ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 3, с. 373-378

УДК 547.841, 547.793

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКСАДИАЗОЛИЛБЕНЗОДИОКСАНА

Р. В. Пароникян, Г. М. Степанян, Р. Е. Мурадян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,

Институт тонкой органической химии им. А.Л. Мнджояна, 0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26

*e-mail: avagal@mail.ru

Поступила в редакцию 12 сентября 2019 г.

После доработки 20 января 2020 г.

Принята к публикации 20 января 2020 г.

Реакцией 5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола с разнообразными амидами хлоруксусной

кислоты синтезирован ряд S-замещенных производных. Исследованы условия присоединения указанного

тиола по двойной связи нитрила, амида и этилового эфира акриловой кислоты. Изучена реакция

Манниха, в результате которой синтезированы соединения, содержащие у атома азота оксадиазольного

кольца пиперидинил- и морфолинилметильные фрагменты. Изучена антибактериальная активность

синтезированных соединений.

Ключевые слова: 1,3,4-оксадиазол, 5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиол, амид хлоруксус-

ной кислоты, реакция Манниха, акриламид, акрилонитрил.

DOI: 10.31857/S0514749220030040

Соединения, содержащие 1,4-бензодиоксановое

На основе синтезированного ранее 5-(1,4-бензо-

ядро, как синтетического, так и природного

диоксан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола

(1)

[9]

происхождения, такие как силибин А, выделенный

были получены S-арилалкилзамещенные производ-

из растения Silybum marianum, обладающий анти-

ные. В настоящей работе представлены разно-

гепатотоксической активностью, доксазосин, испо-

образные превращения тиола

1, в результате

льзуемый для лечения гипертензии, флупароксан

которых получены новые бигетероциклические

(антидепрессант), WB 4104, F 17807, пипероксан и

производные 1,4-бензодиоксана, представляющие

многие другие, представляют большой интерес с

интерес в плане изыскания новых биологически

точки зрения их разнообразной фармакологи-

активных веществ в этом ряду соединений.

ческой активности [1-3]. Среди бигетероцикли-

ческих производных 1,4-бензодиоксана, включаю-

В продолжение этих исследований и с целью

щих в структуру азот-, кислород- и серусодер-

сравнения биологических свойств нами пред-

жащие пятичленные кольца, выявлены адреноли-

принят синтез соединений, содержащих у атома

тики, антиоксиданты, гипогликемические, проти-

серы фармакофорный ариламидоалкильный фраг-

воопухолевые и другие лекарственные средства, а

мент. Целевые N-замещенные амидометилтио-

также вещества с выраженными антигипокси-

производные 2a-d получены с высокими выходами

ческими, противоожоговыми, антидотными и радио-

(65-70%) взаимодействием калиевой соли окса-

защитными свойствами

[4-7]. Оксадиазольное

диазолилтиола 1 с замещенными амидами хлор-

кольцо также является фармакофорным фрагмен-

уксусной кислоты, синтезированными реакцией

том и входит в структуру многих лекарственных

конденсации хлорангидрида хлоруксусной кисло-

препаратов, в частности, несапидила и тиодазосина

ты с различными первичными арил- и арилалкил-

(антигипертензивные средства), фурамизола (анти-

аминами. Следует отметить, что существенным

бактериальное средство), зиботентана (противо-

фактором в процессе этих синтезов является темпе-

опухолевый препарат) и др. [8].

ратура ведения реакции: так, в случае соединений

373

374

АВАКЯН и др.

Схема 1.

ClCH₂C(O)NHR

2a-2d

N X

CH₂O, AmH

3a, b

2, R = H (a), 2-CH₃C₆H₄ (b), 2-CH₃OC₆H₄ (c), CH₂CH₂C₆H₅ (d); 3, X = O (a), X = CH₂ (b).

2a и d реакция проходила при температуре 21-22°С,

Исследованы антибактериальные свойства син-

тогда как соединения 2b и c удалось получить

тезированных соединений методом «диффузии в

лишь при более низких температурах (10-14°С).

агаре» [11] при бактериальной нагрузке 20 млн

микробных тел на 1 мл среды. В опытах испо-

Для синтеза соединений, содержащих фрагмен-

льзовали бактерии: грамположительные - стафило-

ты циклических аминов у атома азота оксадиа-

кокки (Staphylococcus aureus

209 p,1) и грам-

зольного цикла, исследованы оптимальные условия

отрицательные - палочки (Shigella flexneri 6858,

проведения реакции Манниха [10]. Показано, что

E. coli 0-55). Растворы соединений и контрольного

наибольший выход соединений 3a и b (66-68%)

препарата готовили в ДМСО в разведении 1:20.

достигается

12-часовым нагреванием спиртово-

водного раствора смеси тиола 1, параформа и

Показано, что все соединения, за исключением

морфо-лина (или пиперидина) (схема 1).

3a и b, проявляют слабую активность в отношении

стафилококков дизентерийной палочки, подавляя

Реакцией исходного оксадиазолилтиола

1 с

рост микробов в зоне диаметром 10-14 мм. Соеди-

нитрилом, этиловым эфиром и амидом акриловой

нения, содержащие аминный фрагмент

3a, b,

кислоты в присутствии триэтиламина синтезиро-

проявили высокую антибактериальную активность

ваны N-замещенные производные бензодиоксанил-

(d 25-45 мм) в отношении всех использованных

оксадиазолилтиона 4a-c, содержащие нитрильную,

штаммов, значительно превосходя препарат срав-

сложноэфирную и карбамидную группы. На основе

нения фурадонин (d 20-26 мм) [12]. Эти вещества

этилового эфира

5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-ти-

изучали также методом

«двукратных серийных

оксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-пропионовой кислоты

разведений» [11].

(4b) щелочным гидролизом получена кислота 5a, а

реакцией с гидразингидратом - соответствующий

Установлено, что по величине минимальной

гидразид 5b. Аминированием эфира 4b метил-

ингибирующей концентрации

(500 мкг/мл) они

амином выделен метиламид 5c. Однако использо-

существенно уступают препарату сравнения

вание в аналогичных условиях этиламина привело

фурадонину (39 мкг/мл).

к соединению 6, в котором, наряду с этилкарба-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

мидным фрагментом, присутствует =NC₂H₅ группа

в положении C² оксадиазольного кольца. Подобное

ИК спектры сняты на спектрометре «Nicolet

замещение атома серы под действием довольно

Avatar 330 FT-IR» в вазелиновом масле, спектры

сильного основания (этиламина) доказано нали-

ЯМР ¹Н и ¹³С - на «Varian Mercury-300» в ДМСО-

чием в ИК спектре, наряду с поглощением амид-

d₆, внутренний стандарт - ТМС. Оба прибора из

ного карбонила (1640 см^-1), поглощения в области

США Температуры плавления определены на мик-

1677 см^-1 (С=N) и соответствующих сигналов в

ронагревательном столике «Boёtius» (Германия).

спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С (схема 2).

ТСХ проведена на пластинках «Silufol UV-254»,

Чистота и строение всех синтезированных

подвижная фаза бензол-ацетон, 4:1, проявитель -

веществ подтверждены физико-химическими

пары йода. Использованные реагенты соответст-

методами и тонкослойной хроматографией.

вуют стандарту «хч».

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

375

Схема 2.

CH₂= CH-R

4a-c

COOH

(a)

CONHNH₂

(b)

CONHCH₃

(c)

CONHC₂H₅

NC₂H₅

4, R = CN (a), COOC₂H₅ (b), CONH₂ (c).

5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-окса-

тиол (1) получен по методике [9].

диазол-2-илтио]-N-o-толилацетамид (2b). Выход

0.43. ИК спектр, ν,

2.26 г (59%), т.пл. 129-130°С, R_f

N-Замещенные

2-[5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-

см^-1: 3248 (NH-амидн.), 1675 (С=O), 1590, 1495

1,3,4-оксадиазол-2-илтио]ацетамиды 2a-c (общая

(аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.25 с (3Н, СН₃),

методика). К 2.36 г (0.01 моль) тиола 1 в 30 мл

4.29 с (2Н, SCH₂), 4.47 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.7, 6.2 Гц),

этанола прибавляли 0.56 г (0.01 моль) едкого кали

4.57 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.7, 2.7 Гц), 5.61 д.д (1Н,

в 20 мл этанола и через 25-30 мин медленно при-

OСH, J 6.2, 2.7 Гц), 6.81-6.92 м (4Н, С₆Н₄), 7.00-

бавляли 0.01 моль соответствующего N-замещен-

7.16 м (3Н, С₆Н₄Ме), 7.50 д (1Н, С₆Н₄Ме, J 7.8 Гц),

ного амида хлоруксусной кислоты. Выдерживали

9.53 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.6,

4-6 ч при 10-14°С (2b и 2c) и при 21-22°С (2a и

36.4, 63.9, 65.9, 116.8, 116.8, 121.3, 121.5, 124.0,

2d), отгоняли растворитель, остаток хорошо расти-

124.6, 125.4, 129.8, 130.7, 135.6, 141.5, 142.3, 162.3,

рали водой, сливали воду, кристаллизовали в

164.0, 164.7. Найдено, %: С 60.04; Н 4.76; N 11.15.

эфире, перекристаллизовывали из спирта.

С₁₉Н₁₇N₃О₄S. Вычислено, %: С 59.52; Н 4.47; N

10.96.

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-

2-илтио]ацетамид (2a). Выход 1.55 г (53%), т.пл.

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-окса-

163-164°С, R_f 0.38. ИК спектр, ν, см^-1: 3310, 3242

диазол-2-илтио]-N-(2-метоксифенил)ацетамид

(NH-амидн),

1653 (С=O),

1591,

1500 (аром.).

(2c). Выход 2.15 г (54%), т.пл 76-78°С, R_f 0.48. ИК

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.01 с (2Н, SCH₂), 4.46 д.д

спектр, ν, см^-1: 3258 (NH-амидн.), 1673 (С=O),

(1Н, ОСН₂, J 11.8, 6.2 Гц), 4.56 д.д (1Н, ОСН₂, J

1598, 1489 (аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.86 с

11.8, 2.7 Гц), 5.59 д.д (1Н, OСH, J 6.2, 2.7 Гц), 6.81-

(3Н, ОСН₃), 4.29 с (2Н, SCH₂), 4.47 д.д (1Н, ОСН₂, J

6.93 м (4Н, С₆Н₄), 7.10 уш.с (1Н, СОNH₂), 7.57 уш.с

11.7, 6.1 Гц), 4.57 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.7, 2.7 Гц),

(1Н, СОNH₂). Найдено, %: С 49.35; Н 3.89; N 14.59.

5.61 д.д (1Н, OСH, J 6.1, 2.7 Гц), 6.81-6.93 м (6Н),

С₁₂Н₁₁N₃О₄S. Вычислено, %: С 49.14; Н 3.78; N

6.98-7.04 м (1Н_аром), 8.07 д (1Н_аром, J 7.7 Гц), 9.45

14.33.

уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.4, 55.2,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

376

АВАКЯН и др.

63.9, 65.9, 110.2, 116.8, 120.0, 120.7, 121.3, 121.5,

(0.0032 моль) тиола 1 прибавляли 16 мл воды,

123.6, 127.1, 141.4, 142.2, 148.6, 162.4, 164.0, 164.6.

10 мл триэтиламина и 7 мл свежеперегнанного

Найдено, %: С 57.49; Н 4.61; N 10.87. С₁₉Н₁₇N₃О₅S.

акрилонитрила. Кипятили 6 ч, отгоняли раствори-

Вычислено, %: С 57.13; Н 4.29; N 10.52.

тель, к остатку прибавляли воду, растирали, 2-3 раза

сливали воду, кристаллизовали из смеси гексан-

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-

метанол и перекристаллизовывали из метанола.

2-илтио]-N-фенэтилацетамид (2d). Выход 2.3 г

Выход 0.4 г (40%), т.пл. 110-112°С, R_f 0.51. ИК

(57%), т.пл. 91-93°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^-1:

спектр, ν, см^-1: 2248 (СN), 1594, 1637 (аром.).

3264 (NH-амидн), 1669 (С=O), 1590, 1497 (аром.).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.99 т (2Н, СН₂, J 6.6 Гц),

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.73-2.78 м (2Н, СН₂Ph),

4.32 т (2Н, NСН₂, J 6.6 Гц), 4.46 д.д (1Н, ОСН₂, J

3.32-3.39 м (2Н, NCH₂), 3.99 с (2H, SCH₂), 4.46 д.д

11.8, 5.3 Гц), 4.51 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.8, 2.9 Гц),

(1Н, ОСН₂, J 11.8, 6.1 Гц), 4.56 д.д (1Н, ОСН₂, J

5.58 д.д (1Н, OСH, J 5.3, 2.9 Гц), 6.83-6.96 м (4Н,

11.8, 2.7 Гц), 5.60 д.д (1Н, OСH, J 6.1, 2.7 Гц), 6.81-

С₆Н₄). Найдено, %: С 54.16; Н 4.12; N 14.83.

6.92 м (4Н, С₆Н₄), 7.11-7.27 м (5Н, С₆Н₅), 8.21 т

С₁₃Н₁₁N₃О₃S. Вычислено, %: С 53.97; Н 3.83; N

(1Н, NH, J 5.6 Гц). Найдено, %: С 60.75; Н 5.11; N

14.52.

10.84. С₂₀Н₁₉N₃О₄S. Вычислено, %: С 60.44; Н 4.82;

N 10.57.

3-]5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-2-тиоксо-1,3,4-

оксадиазол-3(2Н)-ил]этилпропаноат (4b). Смесь

5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-3-(морфолино-

0.7 г (0.003 моль) тиола 1, 7.0 мл триэтиламина,

метил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тион (3a). К раст-

7.0 мл этилового эфира акриловой кислоты в 10 мл

вору 0.8 г (0.0032 моль) 5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-

этанола оставляли при комнатной температуре на

1,3,4-оксадиазол-2-тиола

(1) в

20 мл метанола

15-17 ч. Отгоняли досуха в вакууме, остаток раст-

прибавляли 0.3 г (0.0034 моль) морфолина, затем

воряли в 5 мл бензола и выливали в 30 мл гексана,

по каплям прибавляли 1.0 мл 30%-го раствора

сливали с образовавшегося масла эту смесь, добав-

формалина. Перемешивали при комнатной темпе-

ляли 15 мл гексана. Образовавшиеся кристаллы

ратуре 12 ч. Отгоняли растворитель, добавляли

отфильтровывали, сушили и перекристаллизовы-

50 мл воды и экстрагировали бензолом. Сушили

вали из гексана. Выход 0.6 г (62%), т.пл. 77-78°С,

сульфатом натрия, отгоняли бензол, к остатку

Rf 0.48. ИК спектр, ν, см-1: 1720 (С=O),

1600

прибавляли 30 мл эфира, образовавшиеся крис-

(аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.24 т (3Н, СН₃, J

таллы отфильтровывали, промывали спиртом,

7.1 Гц), 2.81 т (2Н, СН2, J 7.1 Гц), 4.09 к (2Н,

сушили, перекристаллизовывали из спирта. Выход

ОСН₂СН₃, J 7.1 Гц), 4.26 т (2Н, NCH₂, J 7.1 Гц),

0.7 г (67%), т.пл. 104-105°С, R_f 0.56. Спектр ЯМР

4.44 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.8, 5.3 Гц), 4.49 д.д (1Н,

¹Н, δ, м.д.: 2.66-2.70 м [4Н, N(CH₂)₂], 3.54-3.58 м

ОСН₂, J 11.8, 2.9 Гц), 5.53 д.д (1Н, OСH, J 5.3, 2.9 Гц),

[4Н, О(CH₂)₂], 4.47 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.8, 5.3 Гц),

6.82-6.94 м (4Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 53.79; Н

4.52 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.8, 2.8 Гц), 4.91 c (2H, NCH₂),

4.96; N 8.57. С₁₅Н₁₆N₂О₅S. Вычислено, %: С 53.56;

5.54 д.д (1Н, OСH, J 5.3, 2.8 Гц), 6.82-6.95 м (4Н,

Н 4.79; N 8.33.

С₆Н₄). Найдено, %: С 54.02; Н 4.94; N 12.81.

С₁₅Н₁₇N₃О₄S. Вычислено, %: С 53.72; Н 5.11; N

3-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-2-тиоксо-1,3,4-

12.53.

оксадиазол-3(2Н)-ил]пропанамид

(4c). К раст-

вору 0.8 г (0.0032 моль) тиола 1 в 25 мл этанола

5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-3-(пиперидин-1-ил-

прибавляли 8.0 г (0.011 моль) акриламида в 10 мл

метил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тион

(3b). Полу-

воды и 16 мл триэтиламина. Оставляли при ком-

чен аналогично из тиола 1, пиперидина и форма-

натной температуре в течение 18-20 ч. Остаток

лина. Выход 0.7 г (68%), т.пл. 106-108°С, R_f 0.51.

тщательно растирали водой, сливали воду, прибав-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.31-1.39 м (2Н) и 1.47-

ляли эфир. Образовавшиеся кристаллы отфильтро-

1.55 м (4Н, 3СН₂), 2.60-2.65 м [4Н, N(CH₂)₂], 4.47

вывали, сушили, перекристаллизовывали из эта-

д.д (1Н, ОСН₂, J 11.8, 5.2 Гц), 4.51 д.д (1Н, ОСН₂, J

нола. Выход 0.45 г (43%), т.пл. 140-141°С, R_f 0.43.

11.8, 2.9 Гц), 4.89 c (2H, NCH₂), 5.53 д.д (1Н, OСH,

ИК спектр, ν, см^-1: 3326, 3442 (NH₂-амидн.), 1659

J 5.2, 2.9 Гц), 6.82-6.95 м (4Н, С₆Н₄). Найдено, %:

(С=O), 1608, 1493 (аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

С 57.88; Н 5.58; N 12.79. С₁₆Н₁₉N₃О₃S. Вычислено,

2.61 т (2Н, СН₂, J 7.5 Гц), 4.21 т (2Н, NСН₂, J 7.5 Гц),

%: С 57.64; Н 5.74; N 12.60.

4.44 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.8, 5.6 Гц), 4.51 д.д (1Н,

3-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-2-тиоксо-1,3,4-

ОСН₂, J 11.8, 2.8 Гц), 5.53 д.д (1Н, OСH, J 5.6, 2.8 Гц),

оксадиазол-3(2Н)-ил]пропионитрил (4a). К 0.8 г

6.64 уш.с (1Н, СОNH₂), 6.82-6.95 м (4Н, С₆Н₄), 7.26

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

377

уш.с (1Н, СОNH₂). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 32.0,

ритель, к остатку прибавляли эфир, образовав-

45.0, 63.4, 65.9, 116.8, 116.9, 121.4, 121.6, 141.3,

шиеся кристаллы отфильтровывали, сушили, пере-

142.2, 156.5, 170.0, 175.6. Найдено, %: С 51.12; Н

кристаллизовывали из этанола. Выход 0.4 г (48%),

4.55; N 13.90. С₁₃Н₁₃N₃О₄S. Вычислено, %: С 50.81;

т.пл. 200-203°С, R_f 0.53. ИК спектр, ν, см^-1: 3260

Н 4.26; N 13.67.

(NH-амидн.),

1675 (С=O),

1589,

1500 (аром.).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.57 т (2Н, СН₂, J 7.7 Гц),

3-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-2-тиоксо-1,3,4-

2.63 д (3Н, СН₃, J 4.6 Гц), 4.32 т (2Н, NCH₂, J 7.7 Гц),

оксадиазол-3(2Н)-ил]пропионовая кислота (5a).

4.44 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.7, 7.7 Гц), 4.60 д.д (1Н,

К 0.6 г (0.002 моль) 3-[5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-

ОСН₂, J 11.7, 2.6 Гц), 5.49 д.д (1Н, OСH, J 7.7, 2.6 Гц),

тиоксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]этилпропаноата

6.79-6.90 м (4Н, С₆Н₄), 7.62 к (1Н, NH, J 4.6 Гц).

(4b) прибавляли 5 мл 10%-го водного раствора

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.2, 33.2, 45.1, 63.5, 65.6,

едкого натра и нагревали 1 ч. Прибавляли бензол,

116.7, 116.8, 121.0, 121.5, 141.5,142.4, 145.6, 166.9,

встряхивали, отделяли водный слой, который под-

168.5. Найдено, %: С 52.46; Н 4.93; N 13.31.

кисляли разбавленным раствором HCl до рН 3.

С₁₄Н₁₅N₃О₄S. Вычислено, %: С 52.33; Н 4.70; N

Выделившиеся кристаллы отфильтровывали, про-

13.08.

мывали водой, сушили, перекристаллизовывали из

этанола. Выход 0.4 г (73%), т.пл. 145-146°С. ИК

3-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-2-(этилимино)-

спектр, ν, см^-1: 2800 - 3000 (ОН), 1706 (С=O), 1595,

1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]-N-этилпропанамид

1496 (аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.68 т (2Н,

(6). Получен аналогично из этилового эфира 4b и

СН₂, J 7.2 Гц), 4.00-4.15 м (2Н, NCH₂), 4.32 д.д (1Н,

этиламина. Смесь двух изомеров, 90:10. Выход 0.6 г

ОСН₂, J 11.7, 5.8 Гц), 4.47 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.7,

(53%), т.пл. 115-117°С, R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^-1:

2.6 Гц), 5.36 д.д (1Н, OСH, J 5.8, 2.6 Гц), 6.81-6.90

3312 (NH-амидн.), 1677 (С=N), 1640 (C=O), 1596

м (4Н, С₆Н₄), 12.20 уш.с (1Н, СООН). Найдено, %:

(аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.07 т (3Н, СН₃, J

С 50.88; Н 4.25; N 8.97. С₁₃Н₁₂N₂О₅S. Вычислено,

7.2 Гц), 1.42 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.57 т (2Н, СН₂, J

%: С 50.64; Н 3.92; N 9.09.

7.7 Гц), 3.11 к.д (2Н, NHСН₂, J 7.2, 5.6 Гц), 4.13-

4.26 м (2Н, СН₂CH₂N), 4.26-4.36 м (2Н, СН₂CH₂N),

Гидразид

3-[5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-

4.44 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 7.6 Гц), 4.63 д.д (1Н, ОСН₂,

тиоксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил]пропионовой

J 11.6, 2.6 Гц), 5.47 д.д (1Н, OСH, J 7.6, 2.6 Гц),

кислоты (5b). К 0.6 г (0.002 моль) 3-(5-(1,4-бен-

6.78-6.90 м (4Н, С₆Н₄), 7.65 т (1Н, NH, J 5.6 Гц).

зодиоксан-2-ил)-2-тиоксо-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.1, 14.4, 33.2, 33.3, 39.8,

ил)этилпропаноата (4b) прибавляли 5 мл 25%-го

45.0, 63.7, 65.4, 116.6, 116.8, 121.0, 121.6, 141.6,

гидразин гидрата и нагревали 1 ч. По охлаждении

142.4, 145.3, 166.2, 167.8. Найдено, %: С 59.13; Н

добавляли холодную воду, образовавшиеся крис-

6.71; N 16.38. С₁₇Н₂₂N₄О₄. Вычислено, %: С 58.95;

таллы отфильтровывали, промывали водой и эфиром,

Н 6.40; N 16.17.

сушили и перекристаллизовывали из смеси этанол-

эфир (1:5). Выход 0.5 г (87%), т.пл. 151-152°С, R_f

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

0.28. ИК спектр, ν, см^-1: 3312, 3199, 3132 (NHNH₂),

1650 (С=O), 1595 (аром.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

2.55 т (2Н, СН₂, J 7.5 Гц), 3.95 уш.с (2Н, NH₂), 4.31

интересов.

т (2Н, NCH₂, J 7.5 Гц), 4.41 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.5,

7.3 Гц), 4.52 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.5, 2.6 Гц), 5.47 д.д

(1Н, OСH, J 7.3, 2.6 Гц), 6.80-6.92 м (4Н, С₆Н₄),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8.96 уш.с (1Н, NH). Найдено, %: С 48.70; Н 4.61; N

17.58. С₁₃Н₁₄N₄О₄S. Вычислено, %: С 48.44; Н 4.38;

1. Achari B.М., Mandal S.B., Dutta P.K., Chowdhury Ch.

N 17.38.

Synlett.

2004,

14,

2449-2467. doi

10.1055/s-2004-

834816

3-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-2-тиоксо-1,3,4-

2. Rouf A., Gupta P., Aga M.A., Kumar B., Chaubey A.,

оксадиазол-3(2Н)-ил]-N-метилпропанамид

(5c).

Parshad R., Taneja S.C. Tetrahedron:Asymmetry.

К раствору 0.8 г (0.0032 моль) эфира 4b в 25 мл

2012, 23, 1615-1623. doi 10.1016/j.tetasy.2012.10.018

этанола прибавляли

10 мл насыщенного спир-

3. Straniero V., Casiraghi A., Fumagalli L. Valoti E.

тового раствора метиламина. Оставляли при ком-

Chirality.

2018,

30,

943-950. doi

10.1002/

натной температуре на 20-23 ч. Отгоняли раство-

chir.22968

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

378

АВАКЯН и др.

4. Khalilullah H., Khan S., Ahsan M., Ahmed B. Bull.

8. Verma G., Khan M.F., Akhtar W., Alam M.M.,

Korean Chem. Soc. 2012, 33, 575-582. doi 10.5012/

Shaquiquzzaman M. Int. J. Pharm. Chem. Analysis.

bkcs.2012.33.2.575

2017, 4, 37-42. doi 10.18231/2394-2797.2017.0010

5. Вартанян С.О., Авакян А.С., Саргсян А.Б.,

9. Авакян А.С., Вартанян С.О., Саркисян А.Б.,

Арутюнян С.А., Норавян О.С., Цатинян А.С. ЖОрХ.

Маркарян Э.А. Хим. ж. Арм. 2006, 59, 130-136.

2016, 52, 261-265. [Vartanyan S.O., Avakyan A.S.,

10. Roman G., Agache C., Manciulea I., Comaniţă E.,

Sargsyan A.B., Arutyunyan S.A., Noravyan O.S.,

Dumitrescu L. Rev. Roum. Chim. 2007, 52, 1103-1110.

Tsatinyan A.S. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 244-248.]

doi 10.1002/chin.200901136

doi 10.1134/S107042801602

11. Руководство по проведению доклинических исследо-

6. Al-Omair M. A., Sayed A.R., Youssef M.M. Molecules.

ваний лекарственных средств. Ред. А.Н. Миронов.

2015, 20, 2591-2610. doi 10.3390/molecules20022591

М.: Медицина, 2012, 509.

7. Maddila S., Pagadala R., Jonnalagadda S.B. Lett.

Org. Chem.

2013,

10,

693-714. doi

10.2174/

12. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

157017861010131126115448

Новая волна, 2010, 850.

Synthesis and Antibacterial Properties of the New Derivatives

of Oxadiazolylbenzodioxanes

A. S. Avagyan, S. O. Vardanyan, A. B. Sargsyan, A. A. Aghekyan*, H. A. Panosyan,

R. V. Paronikyan, H. M. Stepanyan, and R. E. Muradyan

Scienctific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA,

0014, Republic of Armenia, Yerevan, ul. Azatutiana 26

*e-mail: avagal@mail.ru

Received September 12, 2019; revised January 20, 2020; accepted January 20, 2020

By interaction of the 5-(1,4-benzodioxane-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiole with different chloracetamides the S-

substituted derivatives have been synthesized. The condition of reaction of the above-mentioned thiole with

derivatives of acrylic acid (ethylate, amide and nitrile) were investigated. The Mannich reaction was also studied,

the compounds with aminomethyl fragments by nitrogen atome of the oxadiazole ring have been obtained. The

antibacterial properties of synthesized compounds have been investigated.

Keywords: 1,3,4-oxadiazole, 5-(1,4-benzodioxan-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, chloracetamide, Mannich, acrylamide,

acrylonitrile

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020