ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 3, с. 430-434

УДК 547.841 + 547.792

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

5-(1,4-БЕНЗОДИОКСАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛ-4Н-

1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ТИОЛА

С. А. Арутюнян, Г. В. Гаспарян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН РА,

0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян, 26

*e-mail: avagal@mail.ru

Поступила в редакцию 30 октября 2019 г.

После доработки 20 января 2020 г.

Принята к публикации 20 января 2020 г.

На основе гидразида 1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты синтезирован N-фенилтиосемикарбазид,

который под действием едкого кали переведен в 5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-

тиол. Реакцией последнего с ариламидоалкилхлоридами получены S-замещенные производные. По

реакции Манниха синтезированы N-аминоалкилзамещенные 1,2,4-триазолотионы. Изучена антигипо-

ксическая активность синтезированных соединений.

Ключевые слова: тиосемикарбазид, бензодиоксанилтриазол, 1,2,4-триазолотион, ариламидоалкилхло-

рид, реакция Манниха.

DOI: 10.31857/S051474922003012X

Многочисленные исследования по выявлению

синтез новых бензодиоксанилтриазолов с фениль-

биологически активных веществ среди производ-

ным радикалом у атома азота в положении 4.

ных 1,4-бензодиоксана привели к большому числу

Взаимодействием гидразида 1,4-бензодиоксан-

лекарственных средств, используемых в медицине

2-карбоновой кислоты (1) с N-фенилизотиоциа-

[1-3]. За последние годы синтезированы бигетероцик-

натом был выделен тиосемикарбазид 2, циклизация

лические соединения, включающие, наряду с 1,4-

которого в присутствии едкого кали привела к

бензодиоксановым ядром, пятичленные гетероцик-

ключевому соединению - 5-(1,4-бензодиоксан-2-

лы - тиазольный, оксадиазольный, тиадиазольный,

ил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолу (3) (схема 1).

тиофеновый [4-6]. Особое место в этом ряду зани-

мают соединения, содержащие 1,2,4-триазольный

Как известно, производные 1,2,4-триазола могут

цикл, поскольку он входит в состав многих ле-

существовать в тиол-тионных таутомерных фор-

карственных веществ [7]. Ранее нами были полу-

мах, а это означает, что реакции могут идти как за

чены две группы соединений, включающих, наряду

счет тиольного фрагмента через соответствующие

с 1,4-бензодиоксановым ядром, 1,2,4-триазольный

калиевые соли, так и за счет NH-группы тионных

цикл. Первая группа - это соединения с 3 незаме-

форм. В первом случае тиолы взаимодействуют с

щенными атомами азота, а вторая - соединения, в

соответствующими хлоридами в присутствии

которых атом азота в положении 4 связан с амино-

спиртового раствора КОН. Для этого в качестве

группой [6, 8]. В обоих случаях синтезированные сое-

хлоридов нами выбраны N-арил- и N-арилалкил-

динения, в которых в положении C³ триазольного

замещенные амиды хлоруксусной кислоты, полу-

цикла присутствует тиольный фрагмент, включаю-

ченные реакцией конденсации хлорангидрида

щий арилалкильные и ариламидоалкильные замес-

хлоруксусной кислоты с соответствующими заме-

тители, проявили антибактериальную активность.

щенными арил- и арилалкиламинами. Взаимодейст-

В продолжение этих исследований и с целью

вием вышеназванных хлоридов с тиолом 3 получен

изучения влияния заместителя нами предпринят

ряд S-ариламидоалкилзамещенных производных бен-

430

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 5-(1,4-БЕНЗОДИОКСАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛ-...

431

Схема 1.

N N

NH₂

PhNCS

KOH

N SH

зодиоксанилтриазола 4а-f, представляющих собой

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

белые кристаллические вещества (схема 2).

ИК спектры соединений сняты на спектрометре

Поскольку в литературе [9] имелись сведения о

Nicolet Avatar 330 FT-IR в вазелиновом масле,

высокой антиоксидантной активности триазолил-

спектры ЯМР ¹Н - на приборе Varian Mercury-300 в

тионов с аминоалкильной группой у атома азота во

ДМСО-d₆, рабочая частота 300 МГц, внутренний

втором положении триазольного кольца, нами

стандарт - ТМС. Оба прибора из США. Темпе-

были разработаны условия получения аналогичных

ратуры плавления определены на микронагрева-

веществ в ряду 1,4-бензодиоксан-2-ил-триазолов из

тельном столике Boëtius (Германия). Контроль за

соединения 3 действием формалина и циклических

ходом реакций и индивидуальностью синтезиро-

аминов (пиперидин, морфолин). Показано, что

ванных соединений осуществляли с помощью ТСХ

наиболее высокие выходы этой реакции Манниха

на пластинах Silufol UV-254 (для амидов элюент -

получаются при перемешивании реакционной

бензол, а для аминов - бензол-ацетон, 3:1), прояви-

смеси при комнатной температуре в течение 12 ч.

тель - пары йода. Все использованные реагенты

Аминоалкильные производные 5a, b представляют

соответствуют стандарту «хч».

собой белые кристаллические вещества (схема 2).

Строение и чистота всех синтезированных

Гидразид 1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кис-

веществ подтверждены физико-химическими мето-

лоты (1) получен по методу [8].

дами и хроматографически.

2-(1,4-Бензодиоксан-2-карбонил)-N-фенил-

Изучение антигипоксических свойств синтези-

гидразин-карботиоамид (2). Смесь 6.0 г (0.03 моль)

рованных соединений проводили на белых линей-

гидразида 1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты

ных крысах [10]. Изучалось влияние препаратов на

(1) и 4.2 г (0.03 моль) фенилизотиоцианата в 80 мл

выживаемость животных в условиях недостатка

этанола кипятили в течение 10 ч, по охлаждении с

кислорода во вдыхаемом воздухе. Препараты вво-

образовавшегося маслообразного продукта слива-

дили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг массы тела

ли растворитель, прибавляли 20 мл этанола, обра-

и сравнивали с используемым в медицине идазо-

зовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промы-

ксаном. Измеряли время выживания животных,

вали гексаном, сушили на воздухе, перекристалли-

которым были введены препараты, по сравнению с

зовывали из этанола. Выход 8.6 г (84%), т.пл. 166-

интактными (контрольными). Установлено, что сое-

168°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.33 д.д (1H, CH₂, J

динения 4а и 4f проявили антигипоксическую актив-

11.4, 6.4 Гц), 4.42 д.д (1H, CH₂, J 11.4, 2.8 Гц), 4.88

ность 77.5 и 67.5% соответственно, превышающую

д.д (1H, CH, J 6.4, 2.8 Гц), 6.77-6.87 м (3Н) и 6.94-

активность идазоксана в тех же условиях (55%).

7.00 м (1H, С₆Н₄), 7.08-7.14 м (1Н, п-Ph), 7.25-7.32

Схема 2.

N N

N S

4af

5a, b

R = H (a), CH₂C₆H₅ (b), CH₂CH₂C₆H₅ (c), 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂CH₂ (d), 2-CH₃C₆H₄ (e), 2-CH₃OC₆H₄ (f). X = CH₂ (a), O (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

432

ВАРТАНЯН и др.

м (2Н, м-Ph), 7.50-7.56 м (2Н, о-Ph), 9.49 уш.с (1Н,

С₂₅Н₂₂N₄О₃S. Вычислено, %: С 65.48; Н 4.84; N

NH), 9.55 уш.с (1Н, NH), 10.23 c (1H, NH).

12.22.

5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-1,2,4-

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-

триазол-3-тиол (3). Смесь 8.5 г (0.025 моль) соеди-

1,2,4-триазол-3-илтио]-N-фенэтилацетамид

(4c).

нения 2 и 3.0 г (0.05 моль) едкого кали в 70 мл

Выход 3.5 г (74%), т.пл. 124-125°С, R_f 0.45. ИК

воды нагревали при 60-70°С в течение 2 ч, затем

спектр, ν, см^-1: 3300 (NH), 1644 (С=O). Спектр

прибавляли еще 100 мл горячей воды и отфильт-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.74 т (2Н, NCH₂CH₂, J 7.3Гц), 3.33

ровывали. Фильтрат подкисляли уксусной кисло-

т.д (2Н, NCH₂, J 7.3, 5.6 Гц), 3.89 д (1Н, SСН₂, J

той, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали,

14.9 Гц), 3.91 д (1Н, SСН₂, J 14.9 Гц), 4.50 д.д (1Н,

промывали горячей водой, сушили и перекрис-

ОСН₂, J 11.6, 7.9 Гц), 4.60 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6,

таллизовывали из смеси этанол-вода (2:1). Выход

2.6 Гц), 5.07 д.д (1Н, OСH, J 7.9, 2.6 Гц), 6.63-6.82

7.2 г (93%), т.пл. 226-228°С. ИК спектр, ν, см^-1:

м (4Н, С₆Н₄), 7.11-7.26 м (5Н, С₆Н₅С), 7.50-7.62 м

2280 (SH), 1640 (C=N), 1590 (аром). Спектр ЯМР

(5Н, С₆Н₅N), 8.15 уш.т (1Н, NH, J 5.6 Гц). Найдено,

¹Н, δ, м.д.: 4.38 д.д (1H, CH₂, J 11.7, 7.4 Гц), 4.52 д.д

%: С 66.37; Н 4.89; N 12.16. С₂₆Н₂₄N₄О₃S. Вычис-

(1H, CH₂, J 11.7, 2.6 Гц), 4.98 д.д (1H, CH, J 7.4,

лено, %: С 66.08; Н 5.12; N 11.86.

2.6 Гц), 6.63-6.79 м (4Н_аром), 7.47-7.59 м (5H_аром),

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-

13.96 уш.с (1Н, SH).

1,2,4-триазол-3-илтио]-N-(3,4-диметоксифен-

S-Замещенные триазолобензодиоксаны 4а-f

этил)ацетамид (4d). Выход 4.0 г (75%), т.пл. 138-

(общая методика). К раствору 3.11 г (0.01 моль)

139°С, R_f 0.40. ИК спектр, ν, см^-1: 3270 (NH), 1640

тиола

3 в

30 мл этанола прибавляли

0.56 г

(С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.67 т (2Н, NCH₂CH₂,

(0.01 моль) едкого кали в 20 мл этанола, и через

J 7.2 Гц), 3.32 т.д (2Н, NCH₂, J 7.2, 5.8 Гц), 3.75 с

25-30 мин медленно прибавляли 0.01 моль соот-

(3Н, ОСН₃), 3.78 с (3Н, ОСН₃), 3.86 д (1Н, SСН₂, J

ветствующего N-замещенного амида хлоруксусной

14.6 Гц), 3.90 д (1Н, SСН₂, J 14.6 Гц), 4.50 д.д (1Н,

кислоты. Выдерживали 4-6 ч при 21-22°С, отго-

ОСН₂, J 11.6, 8.0 Гц), 4.61 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6,

няли растворитель, остаток хорошо растирали

2.6 Гц), 5.06 д.д (1Н, OСH, J 8.0, 2.6 Гц), 6.63-6.80

водой, сливали воду, кристаллизовали в эфире,

м (7Н, С₆Н₃, С₆Н₄), 7.50-7.62 м (5Н, С₆Н₅), 8.09

перекристаллизовывали из спирта.

уш.т (1Н, NH, J 5.8 Гц). Найдено, %: С 63.38; Н

5.58; N 10.72. С₂₈Н₂₈N₄О₅S. Вычислено, %: С 63.14;

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-

Н 5.30; N 10.52.

1,2,4-триазол-3-илтио]ацетамид (4а). Выход 2.7 г

(73%), т.пл. 180-181°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^-1:

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-

3255, 3143 (NH₂), 1640 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

1,2,4-триазол-3-илтио]-N-о-толилацетамид

(4e).

м.д.: 3.88 д (1Н, SСН₂, J 15.0 Гц), 3.92 д (1Н, SСН₂,

Выход 3.3 г (73%), т.пл. 120-121°С, R_f 0.50. ИК

J 15.0 Гц), 4.49 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 8.0 Гц), 4.60

спектр, ν, см^-1: 3280 (NH), 1645 (С=O). Спектр ЯМР

д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 2.7 Гц), 5.06 д.д (1Н, OСH, J

¹Н, δ, м.д.: 2.26 с (3Н, CH₃), 4.13 д (1Н, SСН₂, J

8.0, 2.7 Гц), 6.63-6.80 м (4Н, С₆Н₄), 7.00 уш.с (1Н) и

14.8 Гц), 4.17 д (1Н, SСН₂, J 14.8 Гц), 4.50 д.д (1Н,

7.52 уш.с (1Н, СОNH₂), 7.49-7.62 м (5Н, С₆Н₅).

ОСН₂, J 11.6, 8.0 Гц), 4.61 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6,

Найдено, %: С 58.89; Н 4.67; N 15.46. С₁₈Н₁₆N₄О₃S.

2.7 Гц), 5.08 д.д (1Н, OСH, J 8.0, 2.7 Гц), 6.62-6.82

Вычислено, %: С 58.68; Н 4.38; N 15.21.

м (4Н, С₆Н₄), 6.97-7.16 м (3Н, СН₃С₆Н₄), 7.50-7.63

м (6Н, С₆Н₅ и СН₃С₆Н₄), 9.59 с (1Н, NH). Найдено,

N-Бензил-2-(5-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-

%: С 65.74; Н 4.91; N 12.50. С₂₅Н₂₂N₄О₃S. Вычис-

фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамид

(4b).

лено, %: С 65.48; Н 4.84; N 12.22.

Выход 3.6 г (69%), т.пл. 150-151°С, R_f 0.50. ИК

спектр, ν, см^-1: 3259 (NH), 1646 (С=O). Спектр

2-[5-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-4Н-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.97 д (1Н, SСН₂, J 14.7 Гц), 4.00 д

1,2,4-триазол-3-илтио]-N-(2-метоксифенил)

(1Н, SСН₂, J 14.7 Гц), 4.31 д (2Н, NCH₂, J 5.9 Гц),

ацетамид (4f). Выход 3.3 г (69%), т.пл. 91-92°С, R_f

4.50 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.7, 8.0 Гц), 4.60 д.д (1Н,

0.53. ИК спектр, ν, см^-1: 3314 (NH), 1643 (С=O).

ОСН₂, J 11.7, 2.7 Гц), 5.06 д.д (1Н, OСH, J 8.0,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.87 с (3Н, ОCH₃), 4.12 с

2.7 Гц), 6.64-6.81 м (4Н, С₆Н₄), 7.16-7.31 м (5Н,

(2Н, SСН₂), 4.53 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 7.7 Гц), 4.62

С₆Н₅С), 7.51-7.62 м (5Н, С₆Н₅N), 8.57 уш.т (1Н,

д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 2.7 Гц), 5.10 д.д (1Н, OСH, J

NH, J 5.9 Гц). Найдено, %: С 65.70; Н 4.99; N 12.46.

7.7, 2.7 Гц), 6.63-7.02 м (7Н_аром), 7.52-7.61 м (5Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 5-(1,4-БЕНЗОДИОКСАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛ-...

433

С₆Н₅), 8.12 д.д (1Н, С₆Н₄, J 8.0, 1.2 Гц), 9.73 уш.с

6.72-6.80 м (3Н, С₆Н₄), 7.48-7.60 м (5Н, С6Н5).

(1Н, NH). Найдено, %: С 63.55; Н 4.93; N 12.12.

Найдено, %: С 61.72; Н 5.74; N 13.89. С₂₁Н₂₂N₄О₃S.

С₂₅Н₂₂N₄О₄S. Вычислено, %: С 63.28; Н 4.67; N 11.81.

Вычислено, %: С 61.44; Н 5.40; N 13.65.

3-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-4-фенил-1-(пипери-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

дин-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тион

(5а). К раствору 1.0 г (0.0032 моль) соединения 3 в

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

20 мл метанола прибавляли 0.3 г (0.0034 моль)

интересов.

пиперидина, затем по каплям прибавляли 1.0 мл

30%-го раствора формалина. Перемешивали при

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

комнатной температуре 12 ч. Отгоняли раство-

ритель, добавляли 50 мл воды и экстрагировали

1. The Use of Stems in the Selection of International

бензолом. Бензольный раствор сушили сульфатом

Nonprietary Names (INN) for Pharmaceutical

натрия, отгоняли растворитель, к остатку прибав-

Substances. 2011, WHO.

ляли

30 мл эфира, образовавшиеся кристаллы

2. Straniero V., Casiraghi A., Fumagalli L., Valoti E.

отфильтровывали, промывали спиртом, сушили,

Chirality. 2018, 30, 943-950. doi 10.1002/chir.22968

перекристаллизовывали из спирта. Выход 0.8 г

3. Yin X., Huang Y., Chen Z., Hu Y., Tao L., Zhao Q.,

(63%), т.пл. 162-163°С, R_f 0.38. ИК спектр, ν, см^-1:

Dong X.-Q., and Zhang X. Org.Lett. 2018, 20, 4173-

1253 (C=S). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.33-1.43 м

4177. doi 10.1021/acs.orglett.8b01469

(2Н, CH₂), 1.49-1.61 м (4Н, 2CH₂), 2.63-2.76 м [4Н,

4. Rezki N., Al-Yahyawi A.M., Bardaweel S.K.,

N(CH₂)₂], 4.39 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 7.2 Гц), 4.53

Al-Blewi F.F., Aouad M.R. Molecules.

2015,

20,

д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 2.2 Гц), 4.98-5.12 м (3Н,

16048-16067. doi 10.3390/molecules200916048

OСH, NCH₂N), 6.65-6.82 м (4Н, С₆Н₄), 7.47-7.61 м

5. Nawrocka W.P., Nowicka A. Wiadomości chemiczne,

(5Н, С₆Н₅). Найдено, %: С 64.87; Н 5.75; N 13.93.

2014, 68, 981-1008.

С₂₂Н₂₄N₄О₂S. Вычислено, %: С 64.68; Н 5.92; N

6. Авакян А.С., Вартанян С.О., Саргсян А.Б.

Некоторые успехи органической и фармацевти-

13.71.

ческой химии. Сборник трудов. Ереван, 2017, 49-58.

3-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-1-(морфолинометил)-

7. Godhani D.R., Jogel A.A., Sanghani A.M., Mehta J.P.

4-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тион (5b). Получен

Indian J. Chem. 2015, 54B, 556-564.

аналогично 5а. Выход 0.85 г (65%), т.пл. 145-146°С,

8. Авакян А.С., Вартанян С.О., Саркисян А.Б.,

R_f 0.46. ИК спектр, ν, см^-1: 1255 (C=S). Спектр ЯМР

Маркарян Э.А. Хим. ж. Арм. 2006, 59, 130-136.

¹Н, δ, м.д.: 2.72-2.77 м [4Н, N(CH₂)₂], 3.56-3.62 м

9. Ma L., Xiao Y., Li C., Xie Z.L., Li D.D., Wang Y.T.,

[4Н, О(CH₂)₂], 4.38 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 7.3 Гц),

Ma H.T., Zhu H.L. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,

4.55 д.д (1Н, ОСН₂, J 11.6, 2.6 Гц), 5.05 д.д (1Н,

6763-6770. doi 10.1016/j.bmc.2013.08.002

OСH, J 7.3, 2.6 Гц), 5.06 д (1Н, NCH₂N, J 13.2 Гц),

10. Ширинян Э.А., Мартиросян О.М., Арутюнян С.А.,

5.10 д (1Н, NCH₂N, J 13.2 Гц), 6.64-6.68 м (1Н) и

Атаян Т.К. Физиол. ж. СССР. 1990, 76, 1197-1202.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020