ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 3, с. 435-441

УДК 547.732;547.859

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНО-3-КАРБЭТОКСИ-6-ФЕНИЛ-

6-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ

И 3-АМИНО-4-ОКСО-7-ФЕНИЛ-3,4,5,6,7,8-

ГЕКСАГИДРОБЕНЗО[4,5]ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-

7-КАРБОНИТРИЛОВ

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,

0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26

*е-mail: aaghekyan@mail.ru

Поступила в редакцию 30 октября 2019 г.

После доработки 20 января 2020 г.

Принята к публикации 20 января 2020 г.

Взаимодействием

4-оксо-1-фенилциклогексанкарбонитрила с циануксусным эфиром и серой в

присутствии диэтиламина реакциeй Гевальда синтезирован этиловый эфир 2-амино-6-циано-6-фенил-

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты. Кондесацией последнего с хлорангидридами

разнообразных кислот получен ряд амидоэфирных производных, которые послужили основой для

синтеза новых конденсированных тиенопиримидинов. Изучена антиоксидантная активность

синтезированных соединений.

Ключевые слова: 4-оксо-1-фенилциклогексанкарбонитрил, циануксусный эфир, сера, реакция Гевальда,

гидразин гидрат, тиенопиримидины.

DOI: 10.31857/S0514749220030131

Известно, что производные тиофена и тиен-

которая положена нами в основу получения

содержащих аннелированных гетероциклических

ключевой структуры тиофенового интермедиата.

систем обладают широким спектром биологи-

В качестве исходного кетона использован

ческого действия. Например, производными

нитрил фенилциклогексанонкарбоновой кислоты

тиофена являются местный анестетик артикаин,

(1), полученный реакцией циклизации по Дикману

антигипертензивное средство эпросартан, противо-

из диметилового эфира

4-циан-4-фенилгептан-

кашлевое средство типепидин. Среди производных

дикарбоновой кислоты

[8]. Взаимодействием

тиофена и тиенопиримидинов обнаружены соеди-

кетона 1 с циануксусным эфиром и серой в при-

нения, обладающие антидепрессантными, противо-

сутствии диэтиламина в условиях реакции

воспалительными, анальгезирующими, антиокси-

Гевальда получен этиловый эфир 2-амино-6-циано-

дантными, противоопухолевыми, противовирус-

6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-

ными и другими свойствами [1-6]. Поэтому иссле-

карбоновой кислоты (2). Наличие в молекуле пос-

дования в области синтеза тиофена и его конден-

леднего 2 функциональных групп позволило нам

сированных производных продолжают оставаться

провести дальнейшие превращения. В частности,

актуальными [7].

реакцией с хлорангидридами бензойной и моно- и

Одним из наиболее перспективных препара-

дизамещенных бензойных кислот, а также фенил-

тивных методов построения

2-aмино-3-карб-

и феноксиуксусной и фуранкарбоновой кислот в

этокситиофенов является реакция Гевальда,

сухом диоксане в присутствии пиридина с высо-

435

436

АГЕКЯН и др.

Схема 1.

COOC₂H₅

NH₂

COOC₂H₅

(C₂H₅)₂NH

NH₂

COOC₂H₅

RCOCl

NH₂NH₂

3al

4bg

R = C₆H₅ (a), 4-CH₃OC₆H₄ (b), 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (c), 4-ClC₆H₄ (d), 4-C₃H₇OC₆H₄ (e), 3-CH₃O, 4-C₃H₇OC₆H₃ (f),

3-CH₃O, 4-C₄H₉OC₆H₃ (g), C₄H₃O (h), 3,5-(NO₂)₂C₆H₃ (i), CH₂C₆H₅ (k), CH₂OC₆H₅ (l).

кими выходами синтезированы соответствующиe

отношением показателя плотности исследуемых

амиды 3а-l. В ИК спектрах последних, наряду с

веществ к контролю, выраженным в процентах

поглощениями карбонила сложноэфирной группы

[11]. В качестве контроля использована проба с

в области 1660-1672 см^-1 и CN-группы - 2232-

индуцированным перекисным окислением липидов

2240 см^-1, присутствует поглощение карбонила

(ПОЛ), в которую вместо соединений вносили

амидной группы в области 1644-1664 см^-1 и NH-

растворитель.

группы - в области 3160-3260 см^-1, а в спектрах

Наиболее выраженное антиоксидантное дейст-

ЯМР ¹Н всех амидов 3 присутствует сигнал, соот-

вие в концентрации 10^-3 М выявлено у соединения

ветствующий водороду амидной NH-группы

2. Степень воздействия последнего приводит к

(11.07-12.33 м.д.).

ингибированию процесса окисления липидов в

Нами была проведена циклизация амидов

виде снижения МДА на 39.5% по сравнению с

гидразин гидратом в среде этилового спирта по

контролем. Относительно слабое действие (27%)

известной методике [9], однако в этих условиях

наблюдается у соединения 4е. В ряду амидов 3 (для

исходный амидоэфир выделялся в неизменном

соединений 3b, c и f) эта величина составляет 13,

виде. Замещенные гексагидробензотиенопирими-

26 и 15% соответственно. Остальные соединения

дины 4b-g нами получены с высокими выходами

проявляют незначительное или сравнимое с

при использовании в качестве растворителя н-

контролем антиоксидантное действие.

бутилового спирта (схема 1).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В спектрах ЯМР ¹Н тиенопиримидинов при-

сутствует синглетный сигнал, соответствующий

ИК спектры сняты на спектрометре Nicolet

водороду N-NH₂-группы в области 5.60-5.69 м.д.

Avatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом масле,

Все синтезированныe соединения представляют

спектры ЯМР ¹Н и ¹³С - на спектрометре Varian

собой кристаллические вещества, строение и чис-

Mercury-300 (США) в ДМСО-d₆, рабочая частота

тота которых подтверждены физико-химическими

300 МГц, внутренний стандарт ТМС. Температуры

методами и тонкослойной хроматографией.

плавления определены на микронагревательном

Изучение антиоксидантной активности синтези-

столике «Boёtius» (Германия). ТСХ проведена на

рованных соединений проводили в гомогенатах

пластинах Silufol UV-254, подвижная фаза

мозговой ткани крыс в опытах in vitro [10]. Опре-

бензол-ацетон: для амидов

3а-l

10:1, для

деление уровня липидных перекисей оценивали по

тиенопирими-динов 4b-g - 5:1, проявитель - пары

выходу одного из конечных продуктов - мало-

йода. Все использованные реактивы соответствуют

нового диальдегида (MДА), что определялось

стандарту «хч».

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

437

4-Оксо-1-фенилциклогексанкарбонитрил

(1)

δ, м.д.: 1.45 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.28-2.40 м (2H,

получен по методике [8].

CH₂), 2.99-3.15 м (2H, CH₂), 3.24 уш.д (1Н, J 16.5 Гц)

и 3.31 д (1Н, СН₂, J 16.5 Гц), 3.89 c (3H, OCH₃),

Этил-2-амино-6-циано-6-фенил-4,5,6,7-тетра-

4.39 к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц), 7.03-7.08 м (2Н, C₆H₄),

гидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат (2). K 29.9 г

7.31-7.37 м (1Н, п-С₆Н₅), 7.39-7.46 м (2Н, м-С₆Н₅),

(0.15 моль)

4-oксо-1-фенилциклогексанкарбонит-

7.54-7.58 м (2Н, о-С₆Н₅), 7.87-7.92 м (2Н, C₆H₄),

рила (1) прибавляли 4.8 г (0.15 г-ат.) серы и 17.0 г

12.16 c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.9

(0.15 моль) этилового эфира циануксусной кис-

(CH₃), 24.0 (CH2), 32.4 (CH2), 35.4 (CH2),

41.0

лоты, нагревали при перемешивании до 50-53°С и

(CCN), 54.9 (OCH3), 60.1 (OCH2), 110.2,

113.8

прикапывали 5.7 г (0.08 моль) диэтиламина в 10 мл

(2CH), 120.9, 121.9, 123.8, 125.2 (2CH), 127.6 (CH),

этанола. Перемешивали реакционную смесь при

128.4 (2CH), 128.7 (2CH), 129.1, 139.2, 148.8, 161.6,

этой температуре до полного растворения серы

162.5, 165.6. Найдено, %: С 67.62; Н 5.38; N 6.20.

(около 30-40 мин). После охлаждения подкисляли

С₂₆Н₂₄N₂О₄S. Вычислено, %: С 67.81; Н 5.25; N

10%-ным раствором соляной кислоты до рН 3-4,

6.08.

образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, су-

шили и перекристаллизовывали из этанола. Выход

Этил-2-(3,4-диметоксибензамидо)-6-фенил-6-

34.3 г (70%), т.пл. 192-193°С, R_f 0.37. ИК спектр, ν,

циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-

см^-1: 3426, 3326 (NH2), 2239 (CN), 1669 (С=O).

карбоксилат (3c). Выход 1.6 г (72%), т.пл. 184-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.35 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц),

185°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^-1: 3251 (NH), 2237

2.24-2.30 м (2Н, СН₂), 2.86-3.02 м (2Н, СН₂), 3.05 т

(CN), 1663 (OС=O), 1644 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н,

(2Н, СН₂, J 1.8 Гц), 4.22 к (2Н, ОСН₂, J 7.1 Гц), 7.23

δ, м.д.: 1.45 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.33-2.40 м (2H,

уш.с (2Н, NH₂), 7.29-7.35 м (1Н, п-С₆Н₅), 7.37-7.44

CH₂), 3.00-3.16 м (2H, CH₂), 3.25 д.т (1Н, CH₂, J

м (2Н, м-С₆Н₅), 7.50-7.55 м (2Н, о-С₆Н₅). Найдено,

16.3, 2.2 Гц), 3.32 д (1Н, СН₂, J 16.3 Гц), 3.91 c (3Н,

%: С 66.37; Н 5.71; N 8.35. С₁₈Н₁₈N₂О₂S. Вычис-

OCH₃), 3.92 c (3Н, OCH₃), 4.40 к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц),

лено, %: С 66.23; Н 5.56; N 8.58.

7.05 д (1Н, C₆H₃, J 8.1 Гц), 7.32-7.38 м (1Н, п-С₆Н₅),

7.40-7.52 м (4Н_аром), 7.54-7.59 м (2Н, о-С₆Н₅), 12.16

N-Замещенные амиды 3a-l (общая методика).

c (1H, NH). Найдено, %: С 66.32; Н 5.19; N 5.56.

К раствору 1.5 г (0.005 моль) амина 2 и 0.4 г

С₂₇Н₂₆N₂О₅S. Вычислено, %: С 66.10; Н 5.34; N

(0.005 моль) пиридина в

50 мл абсолютного

5.71.

диоксана прибавляли 0.005 моль хлорангидрида

соответствующей кислоты в 10 мл абсолютного

Этил-6-фенил-2-(4-хлорбензамидо)-6-циано-

диоксана и кипятили

6-8 ч. Выливали реак-

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат

ционную смесь в 200 мл холодной воды, образо-

(3d). Выход 1.45 г (68%), т.пл. 212-213°С, R_f 0.54.

вавшиеся кристаллы отфильтровывали, сушили и

ИК спектр, ν, см^-1: 3248 (NH), 2233 (CN), 1665

перекристаллизовывали из этанола.

(OС=O), 1655 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.45

т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.33-2.40 м (2H, CH₂), 3.00-

Этил-2-бензамидо-6-фенил-6-циано-4,5,6,7-

тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат

(3а).

3.17 м (2H, CH₂), 3.27 д.т (1Н, CH₂, J 16.3, 2.0 Гц),

3.33 д (1Н, СН₂, J 16.3 Гц), 4.41 к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц),

Выход 1.4 г (71%), т.пл. 254-256°С, R_f 0.52. ИК

спектр, ν, см^-1: 3169 (NH), 2237 (CN), 1668 (OС=O,

7.26-7.38 м (3Н_аром), 7.40-7.46 м (2Н_аром), 7.54-7.59

эф.), 1645 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.45 т

м (2Н, о-С₆Н₅), 7.98-8.05 м (2Н, С₆Н₄Cl), 12.24 c

(1H, NH). Найдено, %: С 64.35; Н 4.71; N 6.18.

(3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.34-2.40 м (2H, CH₂), 3.00-3.19

м (2H, CH₂), 3.27 уш.д (1Н, J 16.5 Гц) и 3.33 д (1Н,

С₂₅Н₂₁ClN₂О₃S. Вычислено, %: С 64.58; Н 4.55; N

СН₂, J 16.5 Гц), 4.41 к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц), 7.32-

6.02.

7.38 м (1Н), 7.40-7.47 м (2Н), 7.54-7.66 м (5Н) и

Этил-2-(4-пропоксибензамидо)-6-фенил-6-

7.94-7.99 м (2Н_аром), 12.27 c (1H, NH). Найдено, %:

циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

С 69.51; Н 5.28; N 6.65. С₂₅Н₂₂N₂О₃S. Вычислено,

боксилат (3e). Выход 1.5 г (67%), т.пл. 199-200°С,

%: С 69.75; Н 5.15; N 6.51.

R_f 0.53. ИК спектр, ν, см^-1: 3249 (NH), 2232 (CN),

Этил-2-(4-метоксибензамидо)-6-фенил-6-

1664 (OС=O), 1652 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-

м.д.: 1.08 т (3Н, СН₃, J 7.4 Гц), 1.45 т (3Н, СН₃, J

карбоксилат (3b). Выход 1.44 г (68%), т.пл. 201-

7.1 Гц), 1.78-1.90 м (2Н, СН₂), 2.32-2.40 м (2H,

202°С, R_f 0.54. ИК спектр, ν, см^-1: 3249 (NH), 2234

CH₂), 2.98-3.17 м (2H, CH₂), 3.25 уш.д (1Н, CH₂, J

(CN), 1660 (OС=O), 1651 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н,

16.5 Гц), 3.32 д (1Н, СН₂, J 16.5 Гц), 4.03 т (2H,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

438

АГЕКЯН и др.

ОCH₂, J 6.5 Гц), 4.40 к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц), 7.01-

(ССN), 60.6 (ОСН₂), 112.6, 120.8, 121.2, 123.6, 125.2

7.06 м (2Н, С₆Н₄), 7.32-7.38 м (1Н, п-С₆Н₅), 7.40-

(2С), 127.1, 127.6, 128.5 (2С), 129.9, 135.0, 139.1,

7.46 м (2Н, м-С₆Н₅), 7.54-7.59 м (2Н, о-С₆Н₅), 7.86-

146.5, 148.2, 158.7, 165.0. Найдено, %: С 57.47; Н

7.91 м (2Н, С₆Н₄), 12.15 c (1H, NH). Найдено, %: С

3.71; N 10.58. С₂₅Н₂₀N₄О₇S. Вычислено, %: С 57.69;

68.62; Н 5.91; N 5.86. С₂₈Н₂₈N₂О₄S. Вычислено, %:

Н 3.87; N 10.76.

С 68.83; Н 5.78; N 5.73.

Этил-6-фенил-2-(фуран-2-карбоксамидо)-6-

Этил-2-(3-метокси-4-пропоксибензамидо)-6-

циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

фенил-6-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

боксилат (3i). Выход 1.33 г (69%), т.пл. 265-267°C,

фен-3-карбоксилат (3f). Выход 1.6 г (68%), т.пл.

R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^-1: 3260 (NH), 2238 (CN),

168-169°С, R_f 0.55. ИК спектр, ν, см^-1: 3251 (NH),

1668 (OС=O), 1650 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

2237 (CN),

1663 (OС=O),

1644 (NC=O).Спектр

м.д.: 1.43 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.33-2.39 м (2H,

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.09 т (3Н, СН₃, J 7.4 Гц), 1.45 т

CH₂), 2.96-3.18 м (2H, CH₂), 3.26 уш.д (1Н, CH₂, J

(3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 1.87 кт (2Н, СН₂, J 7.4, 6.5 Гц),

16.5 Гц), 3.33 д (1Н, CH₂, J 16.5 Гц), 4.39 к (2H,

2.30-2.40 м (2H, CH₂), 2.99-3.16 м (2H, CH₂), 3.25

ОCH₂, J 7.1 Гц), 6.71 д.д (1Н, Н^фур, J 3.5, 1.8 Гц),

уш.д (1Н, CH₂, J 16.4 Гц), 3.32 д (1Н, СН₂, J 16.4 Гц),

7.31 д.д (1Н, Н^фур, J 3.5, 0.7 Гц), 7.33-7.39 м (1Н, п-

3.92 c (3Н, OCH₃), 4.02 т (2H, ОCH₂, J 6.5 Гц), 4.40

С₆Н₅), 7.41-7.47 м (2Н, м-С₆Н₅), 7.55-7.60 м (2Н, о-

к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц), 7.05 д (1Н, C₆H₃, J 8.9 Гц),

С₆Н₅), 7.92 д.д (1Н, Н^фур, J 1.8, 0.7 Гц), 12.03 c (1H,

7.32-7.37 м (1Н, п-С₆Н₅), 7.40-7.46 м (2Н, м-С₆Н₅),

NH). Найдено,

%: С

65.41; Н

4.92; N

6.81.

7.46-7.49 м (2Н, C₆H₃,) 7.54-7.58 м (2Н, о-С₆Н₅),

С₂₃Н₂₀N₂О₄S. Вычислено, %: С 65.70; Н 4.79; N

12.15 c (1H, NH). Найдено, %: С 67.39; Н 5.67; N

6.66.

5.29. С₂₉Н₃₀N₂О₅S. Вычислено, %: С 67.16; Н 5.83;

Этил-6-фенил-2-(2-фенилацетамидо)-6-циано-

N 5.40.

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат

Этил-2-(4-бутокси-3-метоксибензамидо)-6-

(3k). Выход 1.4 г (68%), т.пл. 149-150°С, R_f 0.54.

фенил-6-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

ИК спектр, ν, см^-1: 3236 (NH), 2233 (CN), 1672

фен-3-карбоксилат (3g). Выход 1.57 г (64%), т.пл.

(OС=O), 1664 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.35

153-154°С, R_f 0.45. ИК спектр, ν, см^-1: 3251 (NH),

т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.24-2.36 м (2H, CH₂), 2.95-

2237 (CN), 1663 (OС=O), 1644 (NC=O). Спектр

3.09 м (2H, CH₂), 3.19 д (1Н) и 3.25 д (1Н, CH₂, J

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.02 т (3Н, СН₃, J 7.4 Гц), 1.45 т

16.1 Гц), 3.83 с (2Н, CH₂Ph), 4.26 к (2H, ОCH₂, J

(3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 1.48-1.61 м (2H, CH₂), 1.78-1.87

7.1 Гц), 7.25-7.36 м (6Н), 7.38-7.44 м (2Н) и 7.51-

м (2H, CH₂), 2.30-2.40 м (2H, CH₂), 3.00-3.16 м (2H,

7.55 м (2Н, Аr), 11.07 c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С,

CH₂), 3.25 д.т (1Н, CH₂, J 16.4, 1.8 Гц), 3.32 д (1Н,

δ, м.д.: 13.8 (СН3), 24.0 (СН2), 32.4 (СН2),

35.4

СН₂, J 16.4 Гц), 3.92 c (3Н, OCH₃), 4.05 т (2H,

(СН₂), 40.9 (ССN), 42.8 (СН₂), 59.8 (ОСН₂), 110.4,

ОCH₂, J 6.4 Гц), 4.40 к (2H, ОCH₂, J 7.1 Гц), 7.01 д

120.9, 121.8, 125.2 (2С), 126.7, 127.5, 128.2 (2С),

(1Н, C₆H₃, J 8.9 Гц), 7.32-7.49 м (5Н_аром), 7.54-7.59

128.4 (2С), 129.0 (2С), 129.1, 133.5, 139.2, 147.5,

м (2Н, о-С₆Н₅), 12.15 c (1H, NH). Найдено, %: С

164.4, 167.1. Найдено, %: С 70.49; Н 5.31; N 6.18.

67.37; Н 6.23; N 5.31. С₃₀Н₃₂N₂О₅S. Вычислено, %:

С₂₆Н₂₄N₂О₃S. Вычислено, %: С 70.25; Н 5.44; N

С 67.65; Н 6.06; N 5.26.

6.30.

Этил-2-(3,5-динитробензамидо)-6-фенил-6-

Этил-6-фенил-2-(2-феноксиацетамидо)-6-

циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

циан-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

боксилат (3h). Выход 1.7 г (71%), т.пл. 214-215°С,

боксилат (3l). Выход 1.55 г (73%), т.пл. 155-156°С,

R_f 0.45. ИК спектр, ν, см^-1: 3160 (NH), 2240 (CN),

R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^-1 3211 (NH), 2234 (CN),

1672 (OС=O), 1661 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

1696 (OС=O), 1671 (NC=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

м.д.: 1.48 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.35-2.42 м (2H,

м.д.: 1.42 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.27-2.39 м (2H,

CH₂), 3.02-3.22 м (2H, CH₂), 3.28 уш.д (1Н, CH₂, J

CH₂), 2.98-3.17 м (2H, CH2), 3.24 уш.д (1Н, J

16.5, Гц), 3.36 д (1Н, СН₂, J 16.5 Гц), 4.46 к (2H,

16.5 Гц) и 3.30 д (1Н, CH₂, J 16.5 Гц), 4.39 к (2H,

ОCH₂, J 7.1 Гц), 7.33-7.39 м (1Н, п-С₆Н₅), 7.41-7.48

ОCH₂, J 7.1 Гц), 4.76 с (2Н, ОСН₂СО), 6.97-7.03 м

м (2Н, м-С₆Н₅), 7.55-7.60 м (2Н, о-С₆Н₅), 9.04 д (2Н,

(1Н_аром), 7.04-7.09 м (2Н_аром), 7.28-7.37 м (3Н_аром),

2,2'Н-С₆Н₃, J 2.0 Гц), 9.11 т (1Н, Н⁴С₆Н₃, J 2.0 Гц),

7.39-7.46 м (2Н_аром), 7.53-7.58 м (2Н_аром), 12.02 c

12.33 c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.8

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.9 (СН₃), 24.0

(СН₃), 24.0 (СН2), 32.4 (СН2), 35.5 (СН2),

41.0

(СН₂), 32.4 (СН2), 35.4 (СН2), 40.9 (ССN),

60.0

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

439

(OСН₂), 66.4 (ОСН2), 111.3,

114.5

(2СH), 120.9,

7.85-7.90 м (2Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.3

121.5 (CH), 122.3, 125.2 (2СH), 127.6 (CH), 128.5

(СН₂), 32.0 (СН₂), 36.2 (СН₂), 41.2 (ССN), 119.2,

(2СH),

129.1

(2СH),

129.3,

139.1,

146.4,

156.7,

120.8,

125.3

(2С),

127.0

(2С), 127.7,

128.5

(2С),

164.5, 164.8. Найдено, %: С 67.52; Н 5.41; N 6.21.

128.7, 129.3, 131.2 (2С), 132.4, 134.8, 139.0, 153.3,

С₂₆Н₂₄N₂О₄S. Вычислено, %: С 67.81; Н 5.25; N

157.1, 161.1. Найдено, %: С 64.05; Н 3.82; N 12.79.

6.08.

С₂₃Н₁₇ClN₄ОS. Вычислено, %: С 63.81; Н 3.96; N

12.94.

Тиенопиримидины

4b-g (общая методика).

Смесь 2 ммоль амидоэфира 3b-g и 2 мл гидразин

3-Амино-4-оксо-2-(4-пропоксифенил)-7-фе-

гидрата в 5 мл н-бутанола кипятили 8 ч. Образо-

нил-3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]-

вавшийся осадок отфильтровывали, промывали

пиримидин-7-карбонитрил

(4e). Выход

0.64 г

водой, сушили и перекристаллизовывали из

(70%), т.пл. 213-214°С, R_f 0.51. ИК спектр, ν, см^-1:

изопропилового спирта.

3294, 3201 (NH₂), 2237 (CN), 1679 (NC=O). Спектр

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.08 т (3Н, СН₃, J 7.4 Гц), 1.84 к

3-Амино-2-(4-метоксифенил)-4-оксо-7-фенил-

(2Н, СН₂СН₃, J 7.4, 6.5 Гц), 2.39-2.47 м (2H, CH₂),

3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пи-

3.15-3.28 м (1Н) и 3.32-3.44 м (1Н, CH₂), 3.39 м

римидин-7-карбонитрил (4b). Выход 0.5 г (65%),

(2Н, CH₂), 4.00 т (2Н, OCH₂, J 6.5 Гц), 5.61 с (2Н,

т.пл. 200-202°С, R_f 0.46. ИК спектр, ν, см^-1: 3288,

NН₂), 6.90-6.95 м (2Н, С₆Н₄), 7.32-7.38 м (1Н, п-

3211 (NH₂), 2237 (CN), 1675 (NC=O). Спектр ЯМР

С₆Н₅), 7.40-7.47 м (2Н, м-С₆Н₅), 7.57-7.61 м (2Н, о-

¹Н, δ, м.д.: 2.40-2.46 м (2H, CH₂), 3.15-3.28 м (1Н)

С₆Н₅), 7.84-7.89 м (2Н, С₆Н₄). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

и 3.32-3.44 м (1Н, CH₂), 3.40 м (2Н, CH₂), 3.87 c

м.д.: 10.1 (СН₃), 21.9 (СН₂), 23.3 (СН₂), 32.0 (СН₂),

(3Н, OCH₃), 5.63 с (2Н, NН₂), 6.90-6.95 м (2Н,

36.2 (СН₂), 41.2 (ССN), 68.7 (OСН₂), 112.8 (2С),

С₆Н₄), 7.31-7.37 м (1Н, п-С₆Н₅), 7.41-7.48 м (2Н, м-

118.5, 120.8, 125.3 (2С), 125.7, 127.6, 127.9, 128.5

С₆Н₅), 7.56-7.61 м (2Н, о-С₆Н₅), 7.85-7.90 м (2Н,

(2С), 129.2, 131.3 (2С), 139.1, 153.7, 157.2, 159.8,

С₆Н₄). Найдено, %: С 67.06; Н 4.84; N 13.21.

161.4. Найдено, %: С 68.21; Н 5.45; N 12.39.

С₂₄Н₂₀N₄О₂S. Вычислено, %: С 67.27; Н 4.70; N

С₂₆Н₂₄N₄О₂S. Вычислено, %: С 68.40; Н 5.30; N

13.07.

12.27.

3-Амино-2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-7-фе-

нил-3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]-

3-Амино-2-(3-метокси-4-пропоксифенил)-4-

пиримидин-7-карбонитрил

(4c). Выход

0.55 г

оксо-7-фенил-3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тие-

(67%), т.пл. 243-245°С, R_f 0.53. ИК спектр, ν, см^-1:

но[2,3-d]пиримидин-7-карбонитрил

(4f). Выход

3289, 3158 (NH₂), 2231 (CN), 1658 (NC=O). Спектр

0.66 г (68%), т.пл. 150-151°С, R_f 0.53. ИК спектр, ν,

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.40-2.50 м (2H, CH₂), 3.13-3.25 м

см^-1: 3292, 3152 (NH₂), 2235 (CN), 1663 (NC=O).

(1Н) и 3.30-3.40 м (1Н, CH₂), 3.41 м (2Н, CH₂), 3.85

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.09 т (3Н, СН₃, J 7.4 Гц),

c (3Н, OCH₃), 3.87 c (3Н, OCH₃), 5.69 с (2Н, NН₂),

1.80-1.92 м (2H, CH₂), 2.35-2.50 м (2H, CH₂), 3.16-

6.98 д (1Н, Н⁵С₆Н₃, J 8.3 Гц), 7.34-7.40 м (1Н, п-

3.45 м (2Н, CH₂), 3.39 с (2Н, CH₂), 3.87 c (3Н,

С₆Н₅), 7.42-7.49 м (4Наром), 7.58-7.63 м (2Н, о-

OCH₃), 4.00 т (2Н, ОСН₂, J 6.5 Гц), 5.66 с (2Н,

С₆Н₅). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.4 (СН₂), 31.9

NН₂), 6.92 уш.д (1Н, Н⁵С₆Н₃, J 9.0 Гц), 7.32-7.50 м

(СН₂), 36.0 (СН₂), 41.2 (ССN), 55.3 (OСН₃), 55.4

(5Н_аром), 7.57-7.62 м (2Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

(ОСН₃), 110.2, 113.7, 118.6, 121.2, 123.0, 125.4 (2С),

м.д.:10.2 (СН₃), 22.0 (СН₂), 23.0 (CH₂), 32.0 (СН₂),

126.1, 127.8, 128.3, 128.6 (2С), 129.2, 139.1, 147.5,

36.2 (СН₂), 41.2 (ССN), 55.4 (OСН₃), 69.5 (OСН₂),

150.3, 154.0, 157.3, 161.2. Найдено, %: С 65.69; Н

111.2, 114.0, 118.6, 120.9, 123.0, 125.3 (2С), 125.9,

4.73; N 12.35. С₂₅Н₂₂N₄О₃S. Вычислено, %: С 65.48;

127.7, 128.0, 128.5 (2С), 129.2, 139.1, 147.8, 149.8,

Н 4.84; N 12.22.

153.7, 157.1, 161.3. Найдено, %: С 66.89; Н 5.27; N

11.38. С₂₇Н₂₆N₄О₃S. Вычислено, %: С 66.65; Н 5.39;

3-Амино-4-оксо-7-фенил-2-(4-хлорфенил)-

N 11.51.

3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пи-

римидин-7-карбонитрил (4d). Выход 0.52 г (65%),

3-Амино-2-(3-метокси-4-бутоксифенил)-4-

т.пл. 204-206°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^-1: 3271,

оксо-7-фенил-3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тие-

3145 (NH₂), 2235 (CN), 1673 (NC=O). Спектр ЯМР

но[2,3-d]пиримидин-7-карбонитрил (4g). Выход

¹Н, δ, м.д.: 2.41-2.47 м (2H, CH₂), 3.16-3.30 м (1H)

0.67 г (67%), т.пл. 154-156°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν,

и 3.33-3.45 м (1Н, CH₂), 3.40 м (2Н, CH₂), 5.60 с

см^-1: 3288, 3150 (NH₂), 2218 (CN), 1659 (NC=O).

(2Н, NН₂), 7.33-7.47 м (5Н_аром), 7.57-7.62 м (2Н_аром),

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.02 т (3Н, СН₃, J 7.3 Гц),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

440

АГЕКЯН и др.

1.48-1.61 м

(2H, CH₂СН₃),

1.76-1.86 м

(2H,

Wang Zh. Eur. J. Med. Chem. 2019, 164, 179-192. doi

CH₂С₂Н₅), 2.40-2.47 м (2H, CH₂), 3.15-3.28 м (1Н) и

10.1016/j.ejmech.2018.12.047

3.32-3.37 м (1Н, CH₂), 3.39 с (2Н, CH₂), 3.87 c (3Н,

4. Jin X., Merrett J., Tong Sh., Flower B., Xie J., Yu R.,

OCH₃), 4.03 т (2Н, ОСН₂, J 6.4 Гц), 5.65 с (2Н,

Tian Sh., Gao L., Zhao J., Wang X., Jiang T., Proud Ch.G.

Eur. J. Med. Chem. 2019, 162, 735-751. doi 10.1016/

NН₂), 6.91 д (1Н, Н⁵С₆Н₃, J 9.0 Гц), 7.32-7.38 м

j.ejmech. 2018.10.070

(1Н, п-С₆Н₅), 7.41-7.49 м (4Н_аром), 7.57-7.62 м (2Н,

5. Saddik A.A., El-Dean A.M.K., El-Said W.A.,

о-С₆Н₅). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:13.4 (СН₃), 18.7

Hassan K.M., Abbady M.S. J. Het. Chem. 2018, 55,

(СН₂), 23.3 (СН₂), 30.7 (СН₂), 32.0 (СН₂), 36.2 (СН₂),

2111-2122. doi 10.1002/jhet.3256

41.2 (ССN), 55.4 (OСН₃), 67.7 (OСН₂), 111.1, 114.0,

6. Saito K., Nakao A., Shinozuka T., Shimada K.,

118.5, 120.8, 122.9, 125.3 (2С), 125.8, 127.6, 128.0,

Matsui S., Oizumi K., Yano K., Ohata K., Nakai D.,

128.5 (2С), 129.2, 139.1, 147.8, 149.8, 153.7 157.1,

Nagai Y., Naito S. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 1628-

161.3. Найдено, %: С 67.42; Н 5.48; N 11.07.

1642. doi 10.1016/j.bmc.2013.01.071

С₂₈Н₂₈N₄О₃S. Вычислено, %: С 67.18; Н 5.64; N

7. Дабаева В.В., Багдасарян М.Р., Пароникян Е.Г,

11.19.

Дашян Ш.Ш. ЖОХ. 2019, 89, 643-648. [Dabaeva V.V.,

Bagdasaryan M.R., Paronikyan E.G., Dashyan Sh.Sh.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Russ. J. Gen. Chem. 2019, 89, 847-851.] doi 10.1134/

S1070363219040340

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

8. Horning E.C., Horning M.G., Fish M.S., Rutenberg M.W.

интересов.

J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 773-775. doi 10.1021/

ja01123a056

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

9. Шведов В.И., Сычева Т.П., Сакович Т.В. ХГС. 1979,

10, 1336-1340. [Shvedoe V.I., Sycheva T.P., Sakovich T.V.

1. Molvi K.I., Vasu K.K., Yerande S.G., Sudarsanam V.,

Chem. Heterocycl. Comp. 1979, 10, 1070-1074.] doi

Haque N. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 1049-1058. doi

10.1007/BF00471900

10.1016/j.ejmech.2007.01.007

10. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окис-

2. Giri R.S., Thaker H.M., Giordano T., Williams J.,

ление в биологических мембранах. М.: Наука, 1972,

Rogers D., Vasu K.K., Sudarsanam V. Bioorg. Med.

38-50.

Chem.

2010,

18,

2796-2808. doi

10.1016/

11. Владимиров Ю.А., Азизoва А.И., Даев А.И.,

j.bmc.2010.01.007

Козлов А.Б. Свободные радикалы в живых

3. Tang J., Huber A.D., Pineda D.L., Boschert K.N.,

системах. М.: Институт науки и техники ВИНИТИ,

Wolf J.J., Kankanala J., Xie J., Sarafianos S.G.,

1991, 29, 126.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

441

Synthesis and Antioxidant Activity of the Substituted Ethyl

2-Amino-6-cyano-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-

3-carboxylates and 3-Amino-4-oxo-7-phenyl-3,4,5,6,7,8-

hexahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-7-carbonitriles

А. А. Aghekyan*, G. G. Mkryan, H. A. Panosyan, G. M. Buniatyan, and R. E. Muradyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA,

0014, Republic of Armenia, Yerevan, ul. Azatutyana 26

*е-mail: aaghekyan@mail.ru

Received October 30, 2019; revised January 20, 2020; accepted January 20, 2020

By interaction of 4-oxo-1-phenylcyclohexanecarbonitrile with ethyl 2-cyanoacetate and sulphur in the presence

of diethylamine on Gevalde reaction the ethyl 2-amino-6-cyano-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-

3-carboxylate have been synthesized. The latter on action of different chlorides of mono- and disubstituted

benzoic acides, also phenyl- and phenoxyacetic and furancarbonic acides was transformed to the corresponding

amidoetherderivatives. By condensation above mentioned compounds with hydrazine hydrate the new

condensed thienopyrimidines have been synthesized. The antioxidant properties of synthesized substances was

investigated.

Keywords: 4-oxo-1-phenylcyclohexanecarbonitrile, ethyl 2-cyanoacetate, sulphur, Gevalde reaction, hydrazine

hydrate, thienopyrimidine

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020