ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 3, с. 451-455

УДК 547.789.1:615.012.1.076

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ

5-ИЛИДЕН-3-МОРФОЛИН-4-ИЛ-2-

ТИОКСОТИАЗОЛИДИН-4-ОНА

^a Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого

79010, Украина, г. Львов, ул. Пекарская 69

*e-mail: chabantaras@ukr.net

^b Львовский национальный университет им. Ивана Франко

79005, Украина, г. Львов, ул. Кирила и Мефодия 6

Поступила в редакцию 11 ноября 2019 г.

После доработки 18 января 2020 г.

Принята к публикации 20 января 2020 г.

Разработан препаративный метод синтеза 3-морфолин-4-илроданина. Исследовано его взаимодействие с

альдегидами. Получен ряд неописанных в литературе производных

5-илиден-3-морфолин-4-ил-2-

тиоксотиазолидин-4-она. Проведено исследование противоопухолевой активности синтезированных

соединений. Установлено, что они проявляют умеренную активность в отношении большинства клеток

злокачественных опухолей. Наиболее чувствительными ко всем соединениям оказались клетки линий

UO31 и ТК10 рака почек.

Ключевые слова: органический синтез,

3-морфолин-4-илроданин,

5-илиден-3-морфолин-4-ил-2-

тиоксотиазолидин-4-оны, противоопухолевая активность.

DOI: 10.31857/S0514749220030155

Одной из основных задач органической и

которые уже представлены на фармацевтическом

медицинской химии является создание эффек-

рынке, а также и те, которые находятся на разных

тивных и низкотоксичных лекарственных средств.

этапах клинических испытаний [3, 4]. Кроме того,

Их поиск осуществляется среди различных классов

высокая реакционная способность и разнообразие

органических соединений и, в частности, произ-

химических превращений производных морфолина

водных роданина (2-тиоксо-4-тиазолидона). Среди

делает их удобными конструкционными блоками в

производных роданина найдено целый ряд высоко-

синтезе структур с высокой биологической

активных агентов с широким спектром биоло-

активностью.

гического действия [1-2]. Были идентифицированы

Вероятно, что появление ценных фармаколо-

соединения-лидеры с антимикробной, противо-

гических свойств следует ожидать от сочетания

туберкулезной, противовирусной, антидиабетичес-

морфолинового и роданинового циклов в одной

кой, противовоспалительной, противоопухолевой,

молекуле. Таким образом, целенаправленный син-

противосудорожной и другими видами активности.

тез новых соединений в указанном ряду и даль-

В связи с этим роданиновый цикл принято считать

нейшая оценка их биологической активности

привилегированной структурой в медицинской

представляет научный и практический интерес.

химии

[1-2]. С другой стороны, соединения,

содержащие морфолиновый цикл, также занимают

Развивая наши работы в области синтеза и

заметное место в медицинской химии. Они

иследования биологической активности производ-

являются ценными объектами для испытаний на

ных азолидонов [5-13], мы разработали простой

различные виды биологической активности. Среди

однореакторный метод синтеза

3-морфолин-4-

этого класса соединений найдено вещества,

илроданина. В частности, взаимодействием N-

451

452

ГОРИШНИЙ и др.

Схема 1.

CS₂

ClCH₂COOH

NaOH

SNa

аминоморфолина 1 с сероуглеродом синтезирована

Строение полученных производных 5-7 дока-

дитиокарбаминовая соль 2, которую без выделения

зано с помощью ПМР спектроскопии. В области

алкилировали монохлоруксусной кислотой с пос-

сильного магнитного поля наблюдаются харак-

ледующей циклизацией в целевой 3-морфолино-

терные сигналы алифатических протонов морфо-

роданин 4 (схема 1). Преимущество разработан-

линового цикла. Сигнал СН₂О групп морфоли-

ного метода над описаным ранее [14] заключается

нового цикла находятся в области 3.59-3.62 м.д. В

в отсутствии необходимости выделять соединения

то же время протоны CH₂N групп неэквивалентны

2 и 3 и отдельно осуществлять циклизацию.

и их сигналы находятся при 3.09-3.15 м.д. и 3.80-

3.83 м.д. соответственно. Это свидетельствует о

Нами исследовано взаимодействие 3-морфолин-

том, что вращение вокруг связи N-N в положении

4-илроданина с ароматическими, гетероаромати-

C³ роданинового цикла утруднено. Сигнал мети-

ческими, а также 2-метилкоричным альдегидами.

лиденового протона находится в области 7.43-

Установлено, что при кипячении вышеупомянутых

8.05 м.д., что свидетельствует о Z-конфигурации

реагентов в уксусной кислоте в присутствии

синтезированных соединений.

ацетата натрия с выходами

62-99% (схема

образуются 5-илиденовые производные 5-7.

Противоопухолевую активность синтезирован-

Полученные соединения

- высокоплавкие

ных соединений изучали методом высокоэффек-

вещества желтого цвета, хорошо растворимые в

тивного биологического скрининга согласно меж-

ДМФА, ДМСО, при нагревании - в уксусной

дународной научной программы Национального

кислоте и спиртах, нерастворимы в неполярных

института здоровья США - DTP (Developmental

растворителях и воде.

Therapeutic Program) Национального института

Схема 2.

Het O

Het

5ad

6ad

Het =

CH₃

5a-d, R = H (a), 4-F (b), 4-Cl (c), 3-MeO-4-EtO (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ

453

Цитотоксичность синтезированных соединений в концентрации 10^-5 М на 60 линиях раковых клеток.

Митотическая активность на 60 линиях, GP %

Наиболее чувствительные линии

Соединение

(линия рака/тип), GP, %

средняя

диапазон

UO-31 (Рак почек) 77.93

101.95

77.93-120.34

NCI-H522 (Немелкоклеточный рак легких) 88.41

CCRF-CEM (Лейкемия) 66.77

101.73

66.77-118.74

UO-31 (Рак почек) 80.98

UACC-62 (Меланома) 85.39

5с

101.82

77.69-119.32

UO-31 (Рак почек) 77.69

101.74

80.47-121.28

UO-31(Рак почек) 80.47

UO-31 (Рак почек) 71.93

97.60

71.93-108.12

CCRF-CEM (Лейкемия) 84.20

NCI-H522 (Немелкоклеточный рак легких) 77.55

96.59

77.55-110.61

UO-31 (Рак почек) 82.15

HOP-92 (Немелкоклеточный рак легких) 84.01

UO-31 (Рак почек) 76.08

SNB-75 (Рак центральной нервной системы) 82.59

96.31

76.08-105.64

RXF 393 (Рак почек) 82.76

NCI-H522 (Немелкоклеточный рак легких) 83.02

CAKI-1 (Рак почек) 85.57

UO-31 (Рак почек) 74.66

94.73

74.66-114.74

NCI-H522 (Немелкоклеточный рак легких) 82.89

UO-31 (Рак почек) 79.41

98.58

79.41-122.97

HOP-92 (Немелкоклеточный рак легких) 82.34

NCI-H522 (Немелкоклеточный рак легких) 82.77

рака (Бетезда, Мэриленд, США) [15-18] in vitro на

системы), RXF

393 (рак почек), CAKI-1 (рак

60 линиях клеток, охватывающих практически весь

почек).

спектр раковых заболеваний человека (в том числе

Таким образом, разработан удобный метод

лейкемии, немелкоклеточного рака легких, эпите-

получения

3-морфолин-4-илроданина. Показаны

лиального рака кишечника, меланомы, рака яич-

возможности его синтетического использования.

ников и молочной железы). Ее исcледовали в

Проведен скрининг противоопухолевой активности

концентрации веществ

10^-5 моль/л. Количест-

5-илиден-3-морфолин-4-ил-2-тиоксотиазолидин-4-

венным критерием активности соединений был

онов. Исследуемые соединения обладают умерен-

рассчитан процент роста клеток линий рака (GP,

ным противоопухолевым действием.

%) по сравнению с контролем [15-18]. Результаты

исследования приведены в таблице.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Как показал эксперимент, полученные соеди-

Спектры ЯМР ¹H растворов веществ в ДМСО-d₆

нения проявляют умеренную противоопухолевую

регистрировали на спектрометре «Varian Mercury

активность. Наиболее чувствительными ко всем

VX-400», (400 МГц), внутренний стандарт - ТМС.

синтезированным соединениям оказались клетки

линий UO31 и ТК10 рака почек. Причем в случае

3-Морфолин-4-илроданин

(4). В плоскодон-

клеток UO31 синтезированные соединения эффек-

ную колбу с обратным холодильником помещают

тивно угнетали их рост, тогда как в случае ТК10 -

0.1 моль N-аминоморфолина, 0.11 моль CS2 и

стимулировали. Также достаточно чувствитель-

охлажденный раствор 0.1 моль КОН в 50 мл воды.

ными линиями клеток к воздействию отдельных

Полученную смесь перемешивают на магнитной

соединений оказались NCI-H522 (немелкокле-

мешалке до образования раствора (5-6 ч), добав-

точный рак легких), CCRF-CEM (лейкемия),

ляют раствор 0.11 моль монохлоруксусной кис-

UACC-62 (меланома), HOP-92 (немелкоклеточный

лоты, предварительно нейтрализованной 0.11 моль

рак легких), SNB-75 (рак центральной нервной

натрия гидрокарбоната в 50 мл воды, переме-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

454

ГОРИШНИЙ и др.

шивают 15-20 мин и оставляют при температуре

2.4 Гц), 7.70 с (1H, CH=). Найдено, %: C 53.88; H

20°С на 4 сут. К образованному раствору добав-

5.34; N 7.32. C₁₇H₂₀N₂O₄S₂. Вычислено, %: C 53.67;

ляют 100 мл 6 н раствора HCl. Осадок отфильт-

H 5.30; N 7.36.

ровывают, промывают водой и кипятят в 30 мл

3-Морфолин-4-ил-5-пиридин-2-илметилен-2-

уксусной кислоты в течение

4 ч до полного

тиоксотиазолидин-4-он

(6a). Выход 91%, т.пл.

растворения. Раствор декантируют, охлаждают,

249-251°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.13 с (2H,

осадок отфильтровывают, промывают уксусной

CH₂N), 3.62 с (4H, CH₂O), 3.80 с (2H, CH₂N), 7.41-

кислотой, водой, высушивают и перекристалли-

7.47 м (1Hаром), 7.76 с (1H, CH=), 7.90-8.00 м

зовывают с бутанола. Выход 67%, т.пл. 139-141°С.

(2H_аром), 8.79 д (1H_аром, J 4.5 Гц). Найдено, %: C

Общая методика синтеза

5-илиден-3-

50.95; H 4.27; N 13.77. C₁₃H₁₃N₃O₂S₂. Вычислено,

морфолин-4-ил-2-тиоксотиазолидин-4-онов. В

%: C 50.80; H 4.26; N 13.67.

круглодонную колбу с обратным холодильником

3-Морфолин-4-ил-5-тиофен-2-илметилен-2-

помещают 0.003 моль 3-морфолин-4-илроданина,

тиоксотиазолидин-4-он

(6b). Выход 91%, т.пл.

0.0036 моль соответствующего альдегида, 0.003 моль

183-184°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.11 д (2H,

ацетата натрия и 5 мл уксусной кислоты. Реак-

CH₂N, J 8.9 Гц), 3.59 д.д (4H, CH₂O, J 21.9, 10.6 Гц),

ционную смесь кипятят 1.5-2 ч и охлаждают.

3.81 д (2H, CH₂N, J 9.5 Гц), 7.32 д.д (1H, тиофен, J

Осадок отфильтровывают, промывают уксусной

4.9, 3.8 Гц), 7.76 д (1H, тиофен, J 3.5 Гц), 8.05 с

кислотой, водой, высушивают и перекристалли-

(1H, CH=), 8.12 д (1H, тиофен, J 4.9 Гц). Найдено,

зовывают с уксусной кислоты или смеси ДМФА-

%: C 46.44; H 3.92; N 8.88. C₁₂H₁₂N₂O₂S₃. Вычис-

уксусная кислота.

лено, %: C 46.13; H 3.87; N 8.97.

5-Бензилиден-3-морфолин-4-ил-2-тиоксотиа-

5-(1-Метил-1H-индол-3-илметилен)-3-морфо-

золидин-4-он (5a). Выход 64%, т.пл. 192-194°С.

лин-4-ил-2-тиоксотиазолидин-4-он

(6с). Выход

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.12 с (2H, CH₂N), 3.62 с

99%, т.пл. 253-254°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.10

(4H, CH₂O), 3.81 с (2H, CH₂N), 7.49-7.59 м (3H_аром),

с (2H, CH₂N), 3.62 с (2H, CH₂O), 3.71 с (2H,CH₂O),

7.62 д (2H_аром, J 7.4 Гц), 7.75 с (1H, CH=). Найдено,

3.82 с (2H, CH₂N), 3.94 с (3H, CH₃), 7.28 т (1H,

%: C 55.07; H 4.56; N 9.23. C₁₄H₁₄N₂O₂S₂. Вычис-

индол, J 7.4 Гц), 7.34 т (1H, индол, J 7.6 Гц), 7.58 д

лено, %: C 54.88; H 4.61; N 9.14.

(1H, индол, J 8.0 Гц), 7.94 с (1H, CH=),7.95-7.98 м

5-(4-Фторбензилиден)-3-морфолин-4-ил-2-

(1H, индол), 7.99 с (1H, CH, индол). Найдено, %: C

тиоксотиазолидин-4-он

(5b). Выход 99%, т.пл.

56.39; H 4.86; N 11.74. C₁₇H₁₇N₃O₂S₂. Вычислено,

223-224°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.10 с (2H,

%: C 56.80; H 4.77; N 11.69.

CH₂N), 3.61 с (4H, CH₂O), 3.82 с (2H, CH₂N), 7.41 т

5-(1H-Бензимидазол-2-илметилен)-3-морфо-

(2H_аром, J 8.8 Гц), 7.69-7.73 м (2H_аром), 7.77 с (1H,

лин-4-ил-2-тиоксотиазолидин-4-он

(6d). Выход

CH=). Найдено,

%: C

51.67; H

3.99; N

8.70.

90%, т.пл. 265°С (разл.). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

C₁₄H₁₃FN₂O₂S₂. Вычислено, %: C 51.84; H 4.04; N

3.15 с (2H, CH₂N), 3.62 с (4H, CH₂O), 3.81 с (2H,

8.64.

CH₂N), 7.31 д.т (2H, бензимидазол, J 15.5, 6.7 Гц),

5-(4-Хлорбензилиден)-3-морфолин-4-ил-2-

7.54 с (1H, CH=), 7.63 д (1H, бензимидазол, J 7.8 Гц),

тиоксотиазолидин-4-он

(5с). Выход 77%, т.пл.

7.78 д (1H, бензимидазол, J 7.8 Гц), 13.10 с (1H,

205-206°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.11 с (2H,

NH). Найдено,

%: C

52.14; H

4.11; N

16.23.

CH₂N) 3.61 с (4H, CH₂O), 3.81 с (2H, CH₂N), 7.58-

C₁₅H₁₄N₄O₂S₂. Вычислено, %: C 52.01; H 4.07; N

7.67 м (4H_аром), 7.75 с (1H, CH=). Найдено, %: C

16.17.

49.46; H 3.86; N 8.30. C₁₄H₁₃ClN₂O₂S₂. Вычислено,

5-(2-Метил-3-фенилалилиден)-3-морфолин-4-

%: C 49.33; H 3.84; N 8.22.

ил-2-тиоксотиазолидин-4-он

(7). Выход

92%,

5-(4-Этокси-3-метоксибензилиден)-3-морфо-

т.пл. 199-200°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.19 с (3H,

лин-4-ил-2-тиоксотиазолидин-4-он

(5d). Выход

CH₃), 3.09 с (2H, CH₂N), 3.61 с (4H, CH₂O), 3.80 с

98%, т.пл. 181-182°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.35

(2H, CH₂N), 7.30 с (1H, CH=), 7.36-7.40 м (1H_аром),

т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 3.11 с (2H, CH₂N), 3.61 с (4H,

7.43-7.48 м (5H, H_аром + CH=, J 7.0, 4.4 Гц). Найде-

CH₂O), 3.83 с (5H, CH₃ + CH₂N), 4.11 к (2H, CH₂, J

но, %: C 59.11; H 5.09; N 8.06. C₁₇H₁₈N₂O₂S₂. Вы-

6.9 Гц), 7.10-7.15 м (1H_аром), 7.20 д.д (2H_аром, J 4.3,

числено, %: C 58.93; H 5.24; N 8.09.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ

455

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

9. Chaban T., Matiychuk V., Ogurtsov V., Chaban I.,

Harkov S., Nektegaev I. Pharmacia. 2018, 65, 51-62.

Авторы зявляют об отсутствии конфликта

10. Походыло Н.Т., Савка Р.Д., Матиичук В.С.,

интересов.

Обушак М.Д. ЖОХ. 2009, 79, 320-325. [Pokhodylo N.T.,

Savka R.D., Matiichuk V.S., Obushak N.D. Russ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

J. Gen. Chem.

2009,

79,

309-314.] doi

10.1134/

S1070363209020248

1. Tomasić T., Masic LP. Curr. Med. Chem. 2009, 16,

11. Klenina O., Chaban T., Zimenkovsky B., Harkov S.,

1596-1629. doi 10.2174/092986709788186200

Ogurtsov V., Chaban I., Myrko I. Pharmacia. 2017, 64,

2. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R. Expert

49-71.

Opin. Drug Discov.

2017,

12,

1233-1252. doi

12. Ostapiuk Y.V., Obushak M.D., Matiychuk V.S.,

10.1080/17460441.2017.1388370

Naskrent M., Gzella A.K. Tetrahedron Lett. 2012, 53,

3. Пальчиков В.А. ЖОрХ.

2013,

49,

807-831.

543-545. doi 10.1016/j.tetlet.2011.11.093

[Pal'chikov V.A. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 787-

13. Chaban T.I., Ogurtsov V.V., Matiychuk V.S., Chaban I.G.,

814.] doi 10.1134/S1070428013060018

Demchuk I.L., Nektegayev I.A. Acta Chim. Slov. 2019,

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

66, 103-111. doi 103.10.17344/acsi.2018.4570

Новая волна, 2010.

14. Hanefeld W., Jalili МА. Arch. Pharm. 1987, 320, 329-

5. Zimenkovskii B.S., Kutsyk R.V., Lesyk R.B., Matyi-

339. doi 10.1002/ardp.19873200410

chuk V.S., Obushak N.D., Klyufinska T.I. Pharm. Chem. J.

15. Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R.,

2006, 40, 303-306. doi 10.1007/s11094-006-0115-6

Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P.,

6. Chaban T.I., Klenina O.V., Drapak I., Ogurtsov V.V.,

Vaigro-Wolff A. J. Nat. Cancer Inst. 1991, 83, 757-

Chaban I.G., Novikov, V.P. Сhem. Chem. Techn. 2014,

766. doi 10.1093/jnci/83.11.757

89, 287-292.

16. Boyd M.R., Paull K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-

7. Tsyalkovsky V.M., Kutsyk R.V., Matiychuk V.S.,

109. doi 10.1002/ddr.430340203

Obushak N.D., Klyufinskaya T.I. Pharm. Chem. J.

2005, 39, 245-247. doi 10.1007/s11094-005-0126-8

17. Boyd M.R., Teicher B.A. Humana Press. 1997, 2, 23-

8. Zelisko N., Atamanyuk D., Ostapiuk Y., Bryhas A.,

43.

Matiychuk V., Gzella A., Lesyk R. Tetrahedron. 2015,

18. Shoemaker R.H. Nature Rev. Cancer. 2006, 6, 813-823.

71, 9501-9508. doi 10.1016/j.tet.2015.10.019

doi 10.1038/nrc1951

Synthesis and Primary Screening of Anti-Tumor Activity

of 5-Yliden-3-morpholin-4-yl-2-thioxothiazolidin-4-one

Derivatives

V. Ya. Horishny^a, T. I. Chaban^a,*, and V. S. Matiychuk^b

^a Danylo Halytsky Lviv National Medical University, 79010, Ukraine, Lviv, ul. Pekarskaya 69

*e-mail: chabantaras@ukr.net

^b Ivan Franko National University of Lviv, 79005, Ukraine, Lviv, ul. Kyryla і Mefodia 6

Received November 11, 2019; revised January 18, 2020; accepted January 20, 2020

A preparative method for the synthesis of 3-morpholin-4-ylrodanine has been developed. Its interaction with

aldehydes was investigated. A number of 5-yliden-3-morpholin-4-yl-2-thioxothiazolidin-4-one derivatives which

are not described in the literature have been obtained. The antitumor activity of the synthesized compounds was

carried out. It was found that they exhibit moderate activity against most malignant tumor cells. The most

sensitive to all compounds were cells of the UO31 and TK10 lines of kidney cancer.

Keywords: organic synthesis, 3-morpholin-4-ylrhodanine, 5-ylidene-3-morpholin-4-yl-2-thioxothiazolidin-4-one,

antitumor activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 3 2020