ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 4, с. 538-546

УДК 547.867

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ПИРАЗОЛО[1,5-c][1,3]БЕНЗОКСАЗИНОВ

С 4-ТИАЗОЛИДИНОНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ

В. С. Матийчук^с, М. Д. Обушак^с,*

^а Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого,

79010, Украина, г. Львов, ул. Пекарская 69

^b Ивано-Франковский национальный медицинский университет,

76018, Украина, г. Ивано-Франковск, ул. Галицкая 2

^с Львовский национальный университет им. Ивана Франко, 79005, Украина, г. Львов, ул. Кирилла и Мефодия 6

*e-mail: mykola.obushak@lnu.edu.ua

Поступила в редакцию 13 сентября 2019 г.

После доработки 17 января 2020 г.

Принята к публикации 17 января 2020 г.

Взаимодействием 4-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензальдегида или 3-замещенных

4-[(4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензальдегидов с 2-(5-арил-3,4-дигидро-2H-пира-

зол-3-ил)фенолами получены 5-[4-(2-арил-1,10b-дигидропиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)бензи-

лиден]-1,3-тиазолидин-4-оны. Изучена противоопухолевая и противовоспалительная активность этих

соединений.

Ключевые слова: пиразоло[1,5-c][1,3]оксазины, бензо[е][1,3]оксазины, тиазолидин-2,4-дионы, роданин,

противоопухолевая активность, противовоспалительная активность.

DOI: 10.31857/S0514749220040059

Конденсированные азагетероциклы, благодаря

являются малоизученной гегероциклической си-

комплексу практически полезных свойств, посто-

стемой. Практически единственным приемлемым

янно привлекают внимание исследователей. Они

препаративным методом синтеза этих гетероци-

обладают различными видами биологической ак-

клов является взаимодействие 2-(3-арил-4,5-диги-

тивности и нашли применение в качестве фарма-

дро-1H-пиразол-5-ил)фенолов с карбонильными

цевтических препаратов [1]. Многие природные

соединениями. В этой реакции изучены арома-

вещества, в частности алкалоиды, также содержат

тические альдегиды и кетоны [10-12] и цикличе-

ские кетоны [12-14]. Биологическая активность

в своем составе конденсированные азагетероци-

клы [2, 3]. Развивая наши исследования [4-9] по

1,10b-дигидропиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазинов

также мало изучена. В частности, имеются све-

синтезу и изучению биологических свойств кон-

дения об антимикробных [14] и моллюскоцидных

денсированных азотсодержащих гетероциклов,

[15] свойствах этих соединений, а также было по-

мы разработали подход к синтезу 1,10b-дигидро-

казано, что они являются антагонистами 5-HT2B

пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазинов, содержащих

серотониновых рецепторов [13].

фармакофорный 4-тиазолидиноновый фрагмент,

и осуществили первичный скрининг получен-

Целью настоящего исследования является по-

ных соединений на противоопухлевую и антиэкс-

лучение 4-тиазолидинон - пиразоло[1,5-c][1,3]-

судативную активность. Следует отметить, что

бензоксазиновых конъюгатов и изучение их проти-

1,10b-дигидропиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазины

воопухолевых и противовоспалительных свойств.

538

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРАЗОЛО[1,5-c][1,3]БЕНЗОКСАЗИНОВ

539

В отличие от пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазиновой

Далее мы исследовали взаимодействие аль-

системы биологическая активность соединений,

дегидов 3a-c с 2-(5-арил-3,4-дигидро-2H-пира-

содержащих 4-тиазолидиноновый цикл, хорошо

зол-3-ил)фенолами 5a-е, которые были получены

изучена. Они обладают широким спектром био-

исходя из салицилового альдегида и замещен-

логической активности, а некоторые из них явля-

ных ацетофенонов [14]. Установлено, что при на-

ются лекарственными средствами, в связи с чем в

гревании реагентов в течение 0.5-1 ч в этаноле

медицинской химии 4-тиазолидиноновий цикл от-

происходит циклизация с образованием 1,3-ок-

носят к привилегированным структурам [16-18].

сазинового цикла. Таким образом были получе-

Следует также подчеркнуть, что среди 5-арили-

ны

5-[4-(2-арил-1,10b-дигидропиразоло[1,5-c]-

ден-4-тиазолидинонов выявлены вещества как с

[1,3]бензоксазин-5-ил)бензилиден]-1,3-тиазоли-

противоопухолевой, так и с противовоспалитель-

дин-4-оны 6-8 (схема 2).

ной активностью [16-18]. Сочетание привилеги-

Полученные соединения являются высокоплав-

рованного 4-тиазолидинонового цикла с пиразо-

кими веществами белого (6) или светло-желтого

ло[1,5-c][1,3]бензоксазиновым может привести

(7, 8) цвета, хорошо растворимыми при нагрева-

к открытию новых фармакологических агентов с

нии в ДМФА, ДМСО, умеренно - в уксусной кис-

ценными свойствами.

лоте.

На первом этапе исследования нами разрабо-

Ввиду наличия двух хиральных центров, со-

тан метод синтеза

4-(4-оксо-1,3-тиазолидин-5-

единения 6-8 могут образовываться в виде диа-

илиден)метилбензальдегидов 3а-c. Для этого те-

стереоизомеров. Исследуя продукты реакции, мы

рефталевый альдегид 1 был изучен в реакциях

1,3-тиазолидин-2,4-дионом

2a,

3-метил-2-ти-

идентифицировали как один из изомеров, так и

оксо-1,3-тиазолидин-4-оном 2b и 3-[2-(4-меток-

их смесь в различных соотношениях. Отсутствие

сифенил)этил]-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оном

закономерностей в cтереохимическом результате

2c. Реакцию проводили в уксусной кислоте при

реакций, вероятно, свидетельствует о взаимопре-

небольшом избытке терефталевого альдегида.

вращениях двух изомеров, чему могут способ-

Установлено, что кроме целевых альдегидов 3а-с

ствовать следовые примеси кислот [10]. Об обра-

образуются также соединения 4а-с (схема

1).

зовании одного из изомеров или их соотношении

Разделению соединений 3 и 4 способствуют зна-

в смеси судили по сигналам протонов 10b-Н (СН)

чительные различия в их растворимости.

и 5-Н (NCHO). Химические сдвиги сигналов этих

Схема 1.

3a-c (60-73%)

AcOH

2a-c

4a-c (7.5-12%)

1-3, R = H, X = O (a); R = CH₃, X = S (b); R = (4-CH₃OC₆H₄)CH₂CH₂, X = S (c).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

540

ГОРИШНИЙ и др.

Схема 2.

CH₃

5a-e

6a-e

7a-e

8a-e

5-8, R = H (a), 4-CH₃ (b), 3-CH₃O (c), 4-CH₃O (d), 4-Cl (e).

протонов для двух изомеров значительно отлича-

Наиболее активными оказались производные

ются. В одном из них наблюдали дублет при 4.76-

роданина 7а и 8а по отношению к линии лейкемии

4.82 (10b-Н) и синглет 5-Н при 6.7-6.9 м.д., а в

CCRF-CEM со значениями GP = 37.38 и 36.63%

другом - сигналы при 5.39-5.46 (дублет, 10b-Н) и

соответственно. Замена фенильного радикала на

6.30- 6.35 (синглет, 5-Н) м.д.

арильный приводит к потере цитостатического эф-

фекта к этой линии. Одной из самых чувствитель-

Для полученных соединений 6-8 изучена про-

ных ко всем синтезированным соединениям (GP =

тивоопухолевая активность методом высокоэффек-

62.51-84.00%) оказалась также линия рака почек

тивного биологического скрининга согласно меж-

(UO-31).

дународной научной программы Национального

института здоровья США - DTP (Developmental

Изучена также противовоспалительная актив-

Therapeutic Program) в Национальном институте

ность соединений 6a-е. Исследовали их влияние

рака (Бетезда, Мэриленд, США) [19-21]. Ее изу-

на протекание экссудативной фазы воспаления на

чали in vitro на 60 линиях клеток, охватывающих

основе карагениновой модели воспалительного

практически весь спектр раковых заболеваний че-

отека лап белых крыс [22]. Эксперимент проводи-

ловека при воздействии вещества в концентрации

ли на нелинейных белых крысах весом 180-250 г.

10^-5 моль/л. Количественным критерием актив-

Общий отек вызывали с помощью инъекций в

ности соединений (табл. 1) служил процент роста

асептических условиях 0.1 мл 2%-го раствора ка-

клеток линий рака (GP, %) по сравнению с контро-

рагенина под апоневроз подошвы задней конеч-

лем [19-21].

ности крысы. Наличие воспалительной реакции

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРАЗОЛО[1,5-c][1,3]БЕНЗОКСАЗИНОВ

541

Таблица 1. Цитотоксичность синтезированных соединений в концентрации 10^-5 М на 60 линиях раковых клеток.

Митотическая активность

Соединение

Диапазон GP, %

Наиболее чувствительные линии (линия рака/тип); GP, %

LOX IMVI (меланома); 67.87

6а

67.87-112.01

UO-31 (рак почек); 74.75

SNB-75 (рак ЦНС); 86.96

LOX IMVI (меланома); 69.02

68.55-114.17

UO-31 (рак почек); 68.55

T-47D (рак молочной железы); 81.49

EKVX (немелкоклеточный рак легкого); 85.43

70.48-118.50

LOX IMVI (меланома); 70.48

UO-31 (рак почек); 73.17

LOX IMVI (меланома); 67.40

67.40-112.15

UO-31 (рак почек); 71.63

EKVX (немелкоклеточный рак легкого); 77.55

LOX IMVI (меланома); 68.61

62.51-121.22

IGROV1 (рак яичников); 76.70

UO-31 (рак почек); 62.51

CCRF-CEM (лейкемия); 37.38

SNB-75 (рак ЦНС); 78.49

7а

37.38-137.62

CAKI-1 (рак почек); 77.24

UO-31 (рак почек); 69.39

SNB-75 (рак ЦНС); 76.22

66.30-13.67

CAKI-1 (рак почек); 73.60

UO-31 (рак почек); 66.30

MOLT-4 (лейкемия); 81.81

77.59-123.58

SNB-75 (рак ЦНС); 81.26

UO-31 (рак почек); 77.59

CAKI-1 (рак почек); 71.88

71.88-18.48

UO-31 (рак почек); 72.23

NCI-H522 (немелкоклеточный рак легкого); 83.96

71.76-119.33

CAKI-1 (рак почек); 83.84

UO-31 (рак почек); 71.76

CCRF-CEM (лейкемия); 36.63

8а

36.63-117.37

UO-31 (рак почек); 80.71

SNB-75 (рак ЦНС); 81.93

78.59-116.61

CAKI-1 (рак почек); 83.76

UO-31 (рак почек); 78.59

82.05-107.32

UO-31 (рак почек); 82.05

EKVX (немелкоклеточный рак легкого); 88.77

84.00-113.65

UO-31 (рак почек); 84.00

EKVX (немелкоклеточный рак легкого); 81.45

68.13-118.06

SNB-75 (рак ЦНС); 77.16

UO-31 (рак почек); 68.13

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

542

ГОРИШНИЙ и др.

устанавливали измерением объема конечности

Использовались реагенты компаний Merck и

онкометрическим методом в начале опыта и че-

Acros, с чистотой не менее 97%.

рез 4 ч после введения флогогенного агента. За

4-[(2,4-Диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)ме-

1 ч перед инъекцией раствора карагенина живот-

тил]бензальдегид (3а). В 100 мл горячей уксус-

ным внутрибрюшинно вводили исследуемые ве-

ной кислоты растворяли при перемешивании

щества. Показатель угнетения воспалительной ре-

9.4 г (80 ммоль) тиазолидин-2,4-диона (2а), 13.4 г

акции рассчитывали по формуле:

(0.1 моль) терефталевого альдегида (1), 6.6 г

(80 ммоль) плавленного ацетата натрия. Постепен-

иг

∆V_гк-∆V

100%,

но охлаждали до 45-50°С и выдерживали 10 сут.

∆V

гк

Реакционную смесь охлаждали, осадок отфиль-

- средние значения разницы объ-

где ΔV_гк и ΔV_иг

тровывали, промывали уксусной кислотой, водой,

емов отекшей и здоровой конечностей в группе

спиртом и сушили. Кипятили в 600 мл уксусной

контроля и исследуемой группе соответственно.

кислоты, осадок соединения 4а отделяли горячим

Для сравнения в аналогичных условиях изучали

фильтрованием, а из фильтрата после охлаждения

антиэкссудативный эффект известных противовос-

и кристаллизации выделяли альдегид 3а, который

палительных лекарственных средств диклофенак,

перекристаллизовывали из изопропанола. Выход

кетанов, индометацин и бутадион. Полученные

13.4 г (71%), т.пл. 249-251°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

результаты приведены в табл. 2. Установлено, что

м.д.: 7.80 д (2H, С₆Н₄, J 8.4 Гц), 7.85 с (1H, СН=),

соединения 6a и 6d обладают антиэкссудативным

8.02 д (2H, С₆Н₄, J 8.4 Гц), 10.04 с (1H, СНО), 12.77

эффектом, сопоставимым с действием препаратов

уш.с (1H, NH). Найдено, %: С 56.38; Н 2.87; N 6.13.

индометацин и кетанов, и несколько слабее, чем у

С₁₁Н₇NО₃S. Вычислено, %: С 56.64; Н 3.03; N 6.01.

диклофенака и бутадиона.

1,4-Бис-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-или-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

денметил)бензол (4а) перекристаллизовывали из

смеси ДМФА-AcOH. Выход 1.0 г (7.5%), т.пл. ˃

Спектры ЯМР ¹Н записаны на спектрометре

Varian Mercury (400 МГц). Растворитель ДМСО-d₆,

270°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.71 с (4H, С₆Н₄),

внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ

7.79 с (2H, СН=), 12.70 уш.с (2H, NH). Найдено, %:

выполнен на приборе Carlo Erba 1106. Температуры

50.70; Н 2.58; N 8.32. С₁₄Н₈N₂О₄S₂. Вычислено, %:

плавления определяли на приборе Boetius.

С 50.59; Н 2.43; N 8.43.

Таблица 2. Антиэкссудативная активность соединений 6a-e и эталонных лекарственных средств.

Прирост объема лапы через

Показатель угнетения воспалительной

Соединение

Доза, мг/кг

4 ч, %

реакции, %

77.5

37.7

120.7

8.4

96.2

27.0

82.7

37.2

90.2

31.6

Контроль

131.7

Диклофенак

74.3

43.6

Кетанов

80.9

38.6

Индометацин

84.4

35.9

Бутадион

72.4

45.0

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРАЗОЛО[1,5-c][1,3]БЕНЗОКСАЗИНОВ

543

4-[(3-Метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-

ла 5a-е. Реакционную смесь кипятили 0.5-1 ч.

5-илиден)метил]бензальдегид

(3b) получали

Образовавшийся осадок отфильтровывали без ох-

аналогично соединению 3а, выдерживая реакци-

лаждения реакционной смеси, промывали этано-

онную смесь в уксусной кислоте при 45-50°С на

лом, сушили и перекристаллизовывали из смеси

протяжении 48 ч. Выход 15.36 г (73%), т.пл. 192-

ДМФА-этанол.

193°С (AcOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.42 с (3H,

5-[4-(2-Фенил-1,10b-дигидропиразоло[1,5-c]-

СН₃), 7.85 д (2H, С₆Н₄, J 8.0 Гц), 7.88 с (1H, СН=),

[1,3]бензоксазин-5-ил)бензилиден]-1,3-тиазоли-

8.04 д (2H, С₆Н₄, J 8.0 Гц), 10.06 с (1H, СНО).

дин-2,4-дион (6а). Выход 0.38 г (84%), т.пл. 220-

Найдено, %: С 54.58; Н 3.31; N 5.47. С₁₂Н₉NО₂S₂.

221°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.31-3.35 м (1H,

Вычислено, %: С 54.73; Н 3.44; N 5.32.

СН₂), 3.50-3.61 м (1H, СН₂), 4.80 д (0.4H, 10b-Н, J

1,4-Бис-(3-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазо-

9.4 Гц), 5.44 д (0.6H, 10b-Н, J 9.1 Гц), 6.33 с (0.4H,

лидин-5-илиденметил)бензол (4b) выделяли ана-

5-Н), 6.83-6.95 м (1.6Hаром, 5-Н), 7.01-7.06 м

логично соединению

4а. Выход

1.7 г

(11%),

(1H_аром), 7.12-7.19 м (1H_аром), 7.25-7.56 м (6H_аром),

т.пл. ˃ 270°С (ДМФА). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.44

7.61 д (0.6H_аром, J 8.5 Гц), 7.65-7.79 м (3H_аром),

с (6H, СН₃), 7.75 с (4H, С₆Н₄), 7.91 с (2H, СН=).

7.86-7.87 м (1.4H_аром, СН=), 12.68 уш.с (1H, NH).

Найдено, %: 49.15; Н 3.18; N 6.95. С₁₆Н₁₂N₂О₂S₄.

Найдено, %: С 68.75; H 4.17; N 9.20. C₂₆H₁₉N₃O₃S.

Вычислено, %: С 48.96; Н 3.08; N 7.14.

Вычислено, %: С 68.86; H 4.22; N 9.27.

4-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-4-оксо-2-ти-

5-{4-[2-(4-Метилфенил)-1,10b-дигидро-

оксо-1,3-тиазолидин-5-илиденметил}бензаль-

пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

дегид (3с) получали аналогично соединению 3b.

ден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (6b). Выход 0.38 г

Выход 18.4 г (60%), т.пл. 165-166°С (изопропа-

(81%), т.пл. 218-219°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

нол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.89 т (2H, СН₂, J

2.26 с (1H, СН₃), 2.31 с (2H, СН₃), 3.26-3.34 м

7.6 Гц), 3.71 с (3H, СН₃О), 4.20 т (2H, СН₂N, J

(1H, СН₂), 3.47-3.58 м (1H, СН₂), 4.78 д (0.67H,

7.6 Гц), 6.85 д (2H, С₆Н₄, J 8.4 Гц), 7.13 д (2H,

10b-Н, J 9.4 Гц), 5.41 д (0.33H, 10b-Н, J 9.4 Гц),

С₆Н₄, J 8.4 Гц), 7.84 д (2H, С₆Н₄, J 8.4 Гц), 7.85

6.31 с (0.33H, 5-Н), 6.85-6.94 м (2.33H_аром, 5-Н),

с (1H, СН=), 8.04 д (2H, С₆Н₄, J 8.4 Гц), 10.06 с

6.99-7.08 м (1H_аром), 7.10-7.29 м (3.33H_аром), 7.40

(1H, СНО). Найдено, %: С 62.53; Н 4.35; N 3.72.

д (0.67H_аром, J 8.1 Гц), 7.56-7.62 м (2.67H_аром),

С₂₀Н₁₇NО₃S₂. Вычислено, %: С 62.64; Н 4.47; N

7.65-7.73 м (2H_аром), 7.76 с (0.67H, СН=), 7.82-7.89

3.65.

м (1H_аром, СН=), 12.67 уш.с (1H, NH). Найдено, %:

C 69.19; H 4.50; N 8.81. C₂₇H₂₁N₃O₃S. Вычислено,

1,4-Бис-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-ок-

со-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-5-илиденметил}-

%: C 69.36; H 4.53; N 8.99

бензол (4с) выделяли аналогично соединению

5-{4-[2-(3-Метоксифенил)-1,10b-дигидро-

4а. Выход 3.0 г (12%), т.пл. 263-264°С (ДМФА).

пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.92 т (4H, СН₂, J 7.2 Гц),

ден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (6c). Выход 0.42 г

3.73 с (6H, СН₃О), 4.25 т (4H, СН₂N, J 7.2 Гц),

(87%), т.пл. 222-223°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

6.86 д (4H, С₆Н₄, J 8.4 Гц), 7.14 д (4H, С₆Н₄, J

3.31-3.35 м (1H, CH₂), 3.52-3.55 м (1H, СН₂),

8.4 Гц), 7.75-7.77 м (6H, С₆Н₄ + СН=). Найдено, %:

3.71 с (1.38H, ОСН₃), 3.78 с (1.62H, ОСН₃), 4.80

С 60.85; Н 4.51; N 4.29. С₃₂Н₂₈N₂О₄S₄. Вычислено,

д (0.54H, 10b-Н, J 9.5 Гц), 5.43 д (0.46H, 10b-Н, J

%: С 60.73; Н 4.46; N 4.43.

9.0 Гц), 6.32 с (0.46H, 5-Н), 6.82-7.36 м (8.54H_аром,

5-Н), 7.61 д (1Н_аром, J 8.4 Гц), 7.68 д (1Н_аром, J

5-[4-(2-Арил-1,10b-дигидропиразоло[1,5-c]-

8.4 Гц), 7.71 д (1Н_аром, J 8.4 Гц), 7.76 с (0.54H, CH=),

[1,3]бензоксазин-5-ил)бензилиден]-1,3-тиазо-

7.85-7.87 м (1.46H_аром, CH=), 12.67 уш.с (1H, NH).

лидин-4-оны 6-8 (общая методика). Растворяли

Найдено, %: C 67.15; H 4.47; N 8.48. C₂₇H₂₁N₃O₄S.

1 ммоль альдегида 3а в 30 мл этанола при кипя-

чении (альдегиды 3b, с - в смеси ДМФА-этанол,

Вычислено, %: C 67.07; H 4.38; N 8.69

1:1) и к горячему раствору при перемешива-

5-{4-[2-(4-Mетоксифенил)-1,10b-дигидро-

ниии прибавляли

1 ммоль соответствующего

пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

2-(5-арил-3,4-дигидро-2H-пиразол-3-ил)фено-

ден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (6d). Выход 0.40 г

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

544

ГОРИШНИЙ и др.

(83%), т.пл. 216-217°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

J 7.8 Гц), 7.10-7.20 м (3H_аром), 7.27 д (1H_аром, J

3.31-3.34 м (1H, CH₂), 3.43-3.57 м (1H, CH₂), 3.72

7.6 Гц), 7.40 д (2H_аром, J 8.1 Гц), 7.76 д (2H_аром, J

с (1.2H, OCH₃), 3.77 с (1.8H, OCH₃), 4.76 д (0.6H,

8.4 Гц), 7.84-7.92 м (3H_аром, CH=). Найдено, %: C

10b-Н, J 9.2 Гц), 5.39 д (0.4H, 10b-Н, J 9.1 Гц), 6.30

67.38; H 4.61; N 8.32. C₂₈H₂₃N₃O₂S₂. Вычислено,

с (0.4H, 5-Н), 6.83-6.98 м (4H_аром, 5-Н), 6.99-7.06

%: C 67.58; H 4.66; N 8.44.

м (1H_аром), 7.11-7.19 м (1H_аром), 7.26 д (0.6H_аром,

5-{4-[2-(3-Метоксифенил)-1,10b-дигидропи-

J 7.4 Гц), 7.45 д (1H_аром, J 8.9 Гц), 7.58-7.73 м

разоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

(4H_аром), 7.76 с (0.6H, СН=), 7.83-7.88 м (1.4H_аром,

ден}-3-метил-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он

CH=), 12.67 уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 66.92; H

(7c). Выход 0.46 г (89%), т.пл. 201-203°С. Спектр

4.24; N 8.67. C₂₇H₂₁N₃O₄S. Вычислено, %: C 67.07;

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.32-3.35 м (1H, СН₂), 3.39 с (1H,

H 4.38; N 8.69

NCH₃), 3.42 с (2H, NCH₃), 3.47-3.60 м (1H, СН₂

5-{4-[2-(4-Хлорфенил)-1,10b-дигидропира-

3.71 с (2H, ОСН₃), 3.78 с (1H, ОСН₃), 4.79 д (0.33H,

золо[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензилиден}-

10b-Н, J 9.2 Гц), 5.43 д (0.67H, 10b-Н, J 9.2 Гц),

1,3-тиазолидин-2,4-дион (6e). Выход 0.44 г (90%),

6.34 с (0.67H, 5-H), 6.84-7.37 м (7.33H_аром, 5-H),

т.пл. 223-224°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.31-3.36

7.65-7.72 м (1H_аром), 7.75-7.81 м (2H_аром), 7.85-

м (1H, СН₂), 3.50-3.61 м (1H, СН₂), 4.82 д (0.6H,

7.91 м (3H_аром, CH=). Найдено, %: C 65.27; H 4.41;

10b-Н, J 9.4 Гц), 5.46 д (0.4H, 10b-Н, J 9.2 Гц),

N 8.09. C₂₈H₂₃N₃O₃S₂. Вычислено, %: C 65.48; H

6.34 с (0.4H, 5-Н), 6.85-6.97 м (2.4H_аром, 5-Н),

4.51; N 8.18.

7.01-7.05 м (1H_аром), 7.12-7.20 м (1H_аром), 7.27 д

(0.4H_аром, J 7.6 Гц), 7.39 д (0.8H_аром, J 8.5 Гц), 7.47

5-{4-[2-(4-Метоксифенил)-1,10b-дигидропи-

д (1.2H_аром, J 8.5 Гц), 7.52 д (0.8H_аром, J 8.6 Гц),

разоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

7.61 д (1.2H_аром, J 8.3 Гц), 7.65-7.74 м (3H_аром),

ден}-3-метил-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он

7.76 с (0.6H, СН=), 7.83-7.88 м (1.2H_аром, CH=),

(7d). Выход 0.48 г (94%), т.пл. 225-227°С. Спектр

12.66 уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 64.13; H 3.59;

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.31-3.36 м (1H, СН₂), 3.40 с (1H,

N 8.46. C₂₆H₁₈ClN₃O₃S. Вычислено, %: C 64.00; H

NCH₃), 3.42 с (2H, NCH₃), 3.46-3.58 м (1H, СН₂),

3.72; N 8.61.

3.73 с (2H, ОСН₃), 3.78 с (1H, ОСН₃), 4.77 д (0.33H,

10b-Н, J 9.3 Гц), 5.40 д (0.67H, 10b-Н, J 9.1 Гц),

3-Метил-5-[4-(2-фенил-1,10b-дигидропира-

6.30 с (0.67H, 5-Н), 6.84-6.98 м (3.67H_аром, 5-Н),

золо[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)бензили-

7.01-7.07 м (1H_аром), 7.12-7.19 м (1H_аром), 7.27 д

ден]-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он (7a). Выход

(0.67H_аром, J 7.8 Гц), 7.43-7.48 м (1.33Н_аром), 7.60-

0.46 г (95%), т.пл. 222-224°С. Спектр ЯМР ¹H, δ,

7.73 м (2H_аром), 7.75 д (1.33H_аром, J 8.4 Гц), 7.79 с

м.д.: 3.34-3.36 м (1H, СН₂), 3.43 с (3H, СН₃), 3.54

(0.33H, CH=), 7.89 м (2H_аром, CH=). Найдено, %: C

д.д (1H, СН₂, J 16.4, 9.5 Гц), 5.44 д (1H, 10b-Н, J

65.57; H 4.40; N 8.12. C₂₈H₂₃N₃O₃S₂. Вычислено,

9.1 Гц), 6.34 с (1H, 5-Н), 6.87 д (1H_аром, J 8.1 Гц),

%: C 65.48; H 4.51; N 8.18.

7.03 т (1H_аром, J 7.4 Гц), 7.17 т (1H_аром, J 7.8 Гц),

7.28 д (1H_аром, J 7.5 Гц), 7.30-7.36 м (3H_аром), 7.50-

5-{4-[2-(4-Хлорфенил)-1,10b-дигидропира-

7.54 м (2H_аром), 7.76 д (2H_аром, J 8.2 Гц), 7.87-7.91

золо[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензилиден}-3-

м (3H_аром, CH=). Найдено, %: C 67.14; H 4.30; N

метил-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он (7e). Выход

8.81. C₂₇H₂₁N₃O₂S₂. Вычислено, %: C 67.06; H

0.50 г (97%), т.пл. 246-248°С. Спектр ЯМР ¹H, δ,

4.38; N 8.69.

м.д.: 3.37 д (1H, СН₂, J 16.4 Гц), 3.43 с (3H, СН₃),

3-Метил-5-{4-[2-(4-метилфенил)-1,10b-

3.54 д.д (1H, СН₂, J 16.4, 9.7 Гц), 5.46 д (1H, 10b-Н,

дигидропиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]-

J 9.7 Гц), 6.35 с (1H, 5-Н), 6.88 д (1H_аром, J 8.1 Гц),

бензилиден}-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он (7b).

7.03 т (1H_аром, J 7.5 Гц), 7.18 т (1H_аром, J 7.9 Гц),

Выход 0.48 г (96%), т.пл. 232-234°С. Спектр ЯМР

7.27 д (1H_аром, J 8.0 Гц), 7.39 д (2H_аром, J 8.6 Гц),

¹H, δ, м.д.: 2.25 с (3H, СН₃), 3.31 д (1H, СН₂, J

7.52 д (2H_аром, J 8.5 Гц), 7.76 д (2H_аром, J 8.3 Гц),

16.7 Гц), 3.42 с (3H, NCH₃), 3.50 д.д (1H, СН₂, J

7.84-7.91 м (3H_аром, CH=). Найдено, %: C 62.41;

16.7, 9.2 Гц), 5.41 д (1H, 10b-Н, J 9.2 Гц), 6.33 с

H 3.77; N 7.98. C₂₇H₂₀ClN₃O₂S₂. Вычислено, %: C

(1H, 5-H), 6.87 д (1H_аром, J 8.2 Гц), 7.02 т (1H_аром,

62.60; H 3.89; N 8.11.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРАЗОЛО[1,5-c][1,3]БЕНЗОКСАЗИНОВ

545

3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-5-[4-(2-фе-

203-205°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.82-2.94 м

нил-1,10b-дигидропиразоло[1,5-c][1,3]бензокса-

(2H, СН₂Ar), 3.28-3.34 м (1H, СН₂), 3.43-3.58 м

зин-5-ил)бензилиден]-2-тиоксо-1,3-тиазоли-

(1H, СН₂), 3.70 с (3H, СН₃O), 3.77 с (3H, СН₃O),

дин-4-он (8a). Выход 0.57 г (94%), т.пл. 204-

4.14-4.26 м (2H, СН₂N), 4.76 д (0.8H, 10b-Н, J

206°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.91 т (2H, СН₂Ar, J

9.2 Гц), 5.40 д (0.2H, 10b-Н, J 9.4 Гц), 6.31 с (0.2H,

7.7 Гц), 3.31-3.35 м (1H, СН₂), 3.54 дд (1H, СН₂, J

5-Н), 6.21-7.76 м (11.2H_аром, 5-H), 7.27 д (0.2H_аром,

16.4, 9.4 Гц), 3.72 с (3H, СН₃O), 4.22 т (2H, СН₂N, J

J 7.5 Гц), 7.45 д (0.4H_аром, J 8.6 Гц), 7.58-7.91 м

7.7 Гц), 4.81 д (0.1H, 10b-Н, J 9.3 Гц), 5.44 д (0.9H,

(6H_аром, CH=). Найдено, %: C 68.13; H 4.79; N 6.58.

10b-Н, J 9.4 Гц), 6.34 с (0.9H, 5-Н), 6.83-6.94 м

C₃₆H₃₁N₃O₄S₂. Вычислено, %: C 68.22; H 4.93; N

(3.1H_аром), 7.03 т (1H_аром, J 7.6 Гц), 7.11-7.19 м

6.63.

(3H_аром), 7.25-7.36 м (3H_аром), 7.47-7.54 м (2H_аром),

5-{4-[2-(4-Хлорофенил)-1,10b-дигидропира-

7.65-7.69 м (1H_аром), 7.76 д (2H_аром, J 8.0 Гц), 7.85

золо[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

с (1H, СН=), 7.89 д (2H_аром, J 8.1 Гц). Найдено, %:

ден}-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-тиоксо-1,3-

C 69.50; H 4.65; N 6.91. C₃₅H₂₉N₃O₃S₂. Вычислено,

тиазолидин-4-он (8e). Выход 0.56 г (88%), т.пл.

%: C 69.63; H 4.84; N 6.96.

208-210°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.91 т (2H,

3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-5-{4-[2-(4-мети-

СН₂Ar, J 7.7 Гц), 3.31-3.34 м (1H, СН₂), 3.54 д.д

лфенил)-1,10b-дигидропиразоло[1,5-c][1,3]бен-

(1H, СН₂Ar, J 17.5, 9.7 Гц), 3.71 с (3H, СН₃O),

зоксазин-5-ил]бензилиден}-2-тиоксо-1,3-тиа-

4.22 т (2H, СН₂N, J 7.7 Гц), 5.46 д (1H, 10b-Н, J

золидин-4-он (8b). Выход 0.51 г (83%), т.пл.

9.3 Гц), 6.35 с (1H, 5-Н), 6.85-6.95 м (3H_аром), 7.03

204-206°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.26 с (3H,

т (1H_аром, J 7.1 Гц), 7.11-7.20 м (3H_аром), 7.27 д

СН₃), 2.85-2.96 м (2H, СН₂Ar), 3.31-3.35 м (1H,

(1H_аром, J 7.8 Гц), 7.38 д (2H_аром, J 8.4 Гц), 7.52 д

СН₂), 3.51 дд (1H, СН₂, J 16.6, 9.2 Гц), 3.72 с (3H,

(2H_аром, J 8.2 Гц), 7.75 д (2H_аром, J 8.2 Гц), 7.81-

СН₃О), 4.18-4.25 м (2H, СН₂N), 5.42 д (1H, 10b-

7.93 м (3H_аром, CH=). Найдено, %: C 66.04; H 4.48;

Н, J 9.3 Гц), 6.31 с (1H, 5-Н), 6.81-6.92 м (3H_аром),

N 6.51. C₃₅H₂₈ClN₃O₃S₂. Вычислено, %: C 65.87; H

7.02 т (1H_аром, J 7.4 Гц), 7.12-7.23 м (5H_аром), 7.27

4.42; N 6.58.

д (1H_аром, J 7.6 Гц), 7.40 д (2H_аром, J 7.8 Гц), 7.75 д

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(2H_аром, J 7.8 Гц), 7.84 с (1H, СН=), 7.89 д (2H_аром,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

J 8.0 Гц). Найдено, %: C 70.12; H 5.14; N 6.67.

тересов.

C₃₆H₃₁N₃O₃S₂. Вычислено, %: C 69.99; H 5.06; N

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

6.80.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

5-{4-[2-(3-Метоксифенил)-1,10b-дигидропи-

Новая волна, 2000, 1, 2.

разоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

2. Племенков В.В. Введение в химию природных

ден}-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-тиоксо-1,3-

соединений. Казань, 2001.

тиазолидин-4-он (8c). Выход 0.52 г (82%), т.пл.

3. Семёнов А.А., Карцев В.Г. Основы химии

207-209°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: δ 2.91 т (2H,

природных соединений. М.: ICSPF, 2009.

СН₂Ar, J 7.2 Гц), 3.33-3.39 м (1H, СН₂), 3.53 дд

4. Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak M.D.

(1H, СН₂, J 16.9, 9.6 Гц), 3.72 с (6H, 2СН₃O),

Tetrahedron.

2009,

65,

2678-2683. doi

10.1016/

4.22 т (2H, СН₂N, J 6.9 Гц,), 5.44 д (1H, 10b-Н, J

j.tet.2009.01.086

9.6 Гц), 6.33 с (1H, 5-Н), 6.80-7.33 м (12H_аром),

5. Zubkov F.I., Ershova J.D., Zaytsev V.P., Obushak M.D.,

7.75 д (2H_аром, J 7.9 Гц), 7.84 с (1H, CH=), 7.89 д

Matiychuk V.S., Sokolova E.A., Khrustalev V.N.,

(2H_аром, J 7.7 Гц). Найдено, %: C 68.08; H 4.84;

Varlamov A.V. Tetrahedron Lett.

2010,

51,

N 6.47. C₃₆H₃₁N₃O₄S₂. Вычислено, %: C 68.22; H

6822-6824. doi 10.1016/j.tetlet.2010.10.046

4.93; N 6.63.

6. Zelisko N., Atamanyuk D., Ostapiuk Y., Bryhas A.,

5-{4-[2-(4-Метоксифенил)-1,10b-дигидропи-

Matiychuk V., Gzella A., Lesyk R. Tetrahedron. 2015,

разоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил]бензили-

71, 9501-9508. doi 10.1016/j.tet.2015.10.019

ден}-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-тиоксо-1,3-

7. Горак Ю.И., Обушак Н.Д., Матийчук В.С.,

тиазолидин-4-он (8d). Выход 0.53 г (84%), т.пл.

Лытвын Р.З. ЖОрХ.

2009,

45,

555-563.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

546

ГОРИШНИЙ и др.

[Gorak Yu.I., Obushak N.D., Matiichuk V.S.,

Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4830-4833. doi 10.1016/

Lytvyn R.Z. Russ. J. Org. Chem.

2009,

45,

j.bmcl.2006.06.068

541-550.] doi 10.1134/S1070428009040125

14. Borad M.A., Bhoi M.N., Rajani D.P., Rajani S.D.,

Матийчук В.С., Потопнык М.А., Обушак Н.Д.

Patel H.D. World J. Pharm. Pharm. Sci.

2014,

ЖОрХ. 2008, 44, 1368-1376. [Matiichuk V.S., Potop-

805-821.

www.wjpps.com/download/article/

nyk M.A., Obushak N.D. Russ. J. Org. Chem. 2008, 44,

1414820787.pdf

1352-1361.] doi 10.1134/S1070428008090182

15. Nawwar G.A.M., Haggag B.M., Swellam R.H.

Походыло Н.Т., Савка Р.Д., Матийчук В.С.,

Arch. Pharm.

1993,

326,

831-836. doi

10.1002/

Обушак Н.Д. ЖОХ.

2009,

79,

320-325.

ardp.19933261012

[Pokhodylo N.T., Savka

R.D., Matiichuk V.S.,

16. Tomasić T., Masic L.P. Curr. Med. Chem. 2009, 16,

Obushak N.D. Russ. J. Gen. Chem.

2009,

79,

1596-1629. doi 10.2174/092986709788186200

309-314.] doi 10.1134/S1070363209020248

17. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R.

10.

Десенко C.М., Гетманский H.B., Черненко В.Н.,

Expert Opin. Drug Discov.

2017,

12,

1233-

Землин И.М., Шишкин О.B., Орлов В.Д. ХГС.

1252. doi 10.1080/17460441.2017.1388370

1999, 805-810. [Desenko S.M., Getmanskii N.V.,

18. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R. Eur.

Chernenko V.N., Zemlin I.M., Shishkin O.V.,

J. Med. Chem. 2017, 140, 542-594. doi 10.1016/

Orlov V.D. Chem. Heterocycl. Compd.

1999,

j.ejmech.2017.09.031

35, 716-721.] doi 10.1007/BF02251632

19. Boyd M.R., Paull K.D. Drug Dev. Res.

1995,

11.

Svetlik J., Pronayova N., Kubista J. J. Heterocycl.

34, 91-109. doi 10.1002/ddr.430340203

Chem.

2005,

42,

1143-1147. doi

10.1002/

jhet.5570420616

20. Boyd M.R. Cancer Drug Discovery and Develop-

ment. Ed. B.A. Teicher. Totowa-NJ: Humana Press,

12.

Орлов В.Д., Гетманский H.B., Оксенич И.А.,

1997, 23-43.

Иксанова С.В. ХГС. 1991, 1131-1136. [Orlov V.D.,

Getmanskii N.V., Oksenich I.A., Iksanova S.V. Chem.

21. Shoemaker R.H. Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 813-

Heterocycl. Compd. 1991, 27, 910-914.] doi 10.1007/

823. doi 10.1038/nrc1951

BF00472299

22. Rahman A., Choudhary M.I., Thomsen W.J.

13.

Bienaymé H., Chêne L., Grisoni S., Grondin A.,

Bioassay Techniques for Drug Development. Boca

Kaloun El.-B., Poigny S., Rahali H., Tam E. Bioorg.

Raton: CRC Press. 2001, 88.

Synthesis and Biological Activity of Pyrazolo-

[1,5-c][1,3]benzoxazines with Thiazolidin-4-one Moiety

V. Y. Horishny^а, L. Z. Mandzyuk^b, R. Z. Lytvyn^с, O. V. Bodnarchuk^b,

V. S. Matiychuk^с, and M. D. Obushak^c,*

^а Danylo Halytsky Lviv National Medical University, 79010, Ukraine, Lviv, ul. Pekarska 69

^b Ivano-Frankivsk National Medical University, 76018, Ukraine, Ivano-Frankivsk, ul. Galytska 2

^c Ivan Franko National University of Lviv, 79005, Ukraine, Lviv, ul. Kyryla i Mefodiya 6

*e-mail: mykola.obushak@lnu.edu.ua

Received September 13, 2019; revised January 17, 2020; accepted January 17, 2020

4-[(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzaldehyde and 3-substituted 4-[(4-oxo-2-thioxo-1,3-

thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzaldehydes react with 2-(5-aryl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-yl)phenols to

form 5-[4-(2-aryl-1,10b-dihydropyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)benzylidene]-1,3-thiazolidin-4-ones. The

antitumor and anti-inflammatory activity of these compounds was studied.

Keywords: pyrazolo[1,5-c][1,3]oxazines, benzo[e][1,3]oxazines, thiazolidine-2,4-dione, rhodanine, antitumor

activity, anti-inflammatory activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020