ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 4, с. 644-648

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.863.16 + 547.756

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ ОКСИНДОЛА

К ПИРРОЛОХИНОКСАЛИНТРИОНАМ

^a ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»,

614990, Россия, г. Пермь, ул. Букирева 15

^b «Институт технической химии УрО РАН» - филиал ФГБУН «Пермского ФИЦ УрО РАН»,

614013, Россия, г. Пермь, ул. Академика Королёва 3

*e-mail: koh2@psu.ru

Поступила в редакцию 27 ноября 2019 г.

После доработки 17 февраля 2020 г.

Принята к публикации 17 февраля 2020 г.

3-Ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы реагируют с 2-оксиндолом, образуя про-

дукты присоединения группы C³H енольной формы 2-оксиндола к атому углерода в положении C^3а -

3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионы,

представляющие интерес для медицинской химии. Реакция протекает в мягких условиях с хорошим

выходом без использования катализаторов и добавок, процесс выделения не требует использования

колоночной хроматографии.

Ключевые слова: поликарбонильные соединения, 1Н-пиррол-2,3-дионы, пирролохиноксалинтрионы,

гетарено[е]пиррол-2,3-дионы, 2-оксиндол.

DOI: 10.31857/S0514749220040199

Нуклеофильные превращения 1Н-пиррол-2,3-

леофил, образуя продукты присоединения группы

дионов, в том числе гетарено[е]пиррол-2,3-дио-

СН енольной формы к атому углерода в положе-

нов, - удобный метод построения разнообразных

нии C² - 2-(2-оксоциклогексил)пирроло[1,2-a]хи-

конденсированных спиро-, бис- и мостиковых ге-

ноксалин-1,4(2H,5H)-дионы [5]. Реакции пирро-

тероциклических систем [1-3], зачастую облада-

ло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов, а также

ющих биологической активностью или другими

других гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с 2-оксиндо-

полезными свойствами.

лом, который можно рассматривать одновременно

как 1,3-СН,NH- и как 1,3-CH,ОН-бинуклеофил,

Показано, что карбоциклические енамины

не описаны, а их изучение углубляет наши пред-

(1-алкиламино-1-циклогексен-3-оны) реагируют

ставления о реакционной способности этих гете-

замещенными пирроло[1,2-a]хиноксалин-

роциклических систем и представляет интерес для

1,2,4(5H)-трионами как 1,3-СН,NH-бинуклеофи-

медицинской химии.

лы, образуя продукты присоединения групп СН

и NH енаминофрагмента к атомам углерода в по-

3-Ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-

ложениях C^3а и C² соответственно - замещенные

1,2,4(5H)-трионы) 1a-c реагируют с 2-оксиндолом

13-алкил-12-гидрокси-3,10,13-триазапентацикло-

(2) в соотношении 1:1 в безводном ацетонитриле

[10.7.1.0^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетра-

при кипячении в течение 4 ч (контроль методом

ен-2,11,18-трионы

[4]. Циклогексанон реаги-

ТСХ и ВЭЖХ-МС), образуя продукты присоеди-

рует с замещенными пирроло[1,2-a]хинокса-

нения группы C³H енольной формы 2-оксиндола

лин-1,2,4(5H)-трионами как

1,3-CH,ОН-бинук-

к атому углерода в положении C^3а - (R*)-3-ароил-

644

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ ОКСИНДОЛА К ПИРРОЛОХИНОКСАЛИНТРИОНАМ

645

Схема 1.

N O

MeCN, 82°C, 4 h

1a-c

3a-c

1, 3, Ar = Ph (a), Ar = 4-ClC

H₄ (b), Ar = 4-BrC₆H₄ (c).

2-гидрокси-3a-[(R*)-2-оксоиндолин-3-ил]-5-фе-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 3a-с, кроме

нилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионы

сигналов протонов ароматических колец и связан-

3a-c (схема 1), структура которых подтверждена

ных с ними групп, присутствуют синглеты прото-

методом рентгеноструктурного анализа (РСА) на

нов NH и C³H индолинового фрагмента (10.16-

примере соединения 3а (см. рисунок). Стоит отме-

10.18 и 4.92-4.97 м.д. соответственно). Из группы

тить, что соединения 3a-c выделены в виде одного

сигналов ароматических протонов в слабое поле

диастереомера.

(7.85-7.94 м.д.) смещается мультиплет орто-про-

тонов ароильного заместителя, а в сильное поле

Соединения 3a-c - бледно-желтые кристал-

дублет протона C⁶H (6.24-6.26 м.д.).

лические вещества с высокими температурами

плавления, плавящиеся с разложением, труднора-

В спектрах ЯМР ¹³С соединений 3a-с присут-

створимые в обычных органических растворите-

ствуют характерные сигналы атомов углерода C³

лях, растворимые при нагревании в ацетонитриле,

оксиндольного фрагмента и C^3а пиррольного цик-

1,4-диоксане, легкорастворимые в ДМСО, ДМФА,

ла (49.78-49.86 и 67.11-67.15 м.д. соответственно),

ацетоне, нерастворимые в алканах и воде.

а также сигналы атомов углерода C³ лактамных и

1 ароильной карбонильных групп (163.6-163.7,

В ИК спектрах соединений 3a-с присутствуют

163.7-163.8, 173.5-173.6, 191.2-192.4 м.д. соот-

полосы валентных колебаний гидроксильной и

ветственно).

амидной групп (3129-3360 см^-1), 3 лактамных и 1

ароильной карбонильных групп (1647-1710 см^-1).

Соединение

3a кристаллизуется в центро-

симметричной пространственной группе мо-

C¹⁵

ноклинной сингонии в виде нестехиометриче-

C¹⁰

C¹⁴

ского сольвата с ацетонитрилом в соотношении

C¹⁶

C¹³

C¹¹

1:0.44. Оба фенильных заместителя разупорядо-

C⁶

C¹⁷

чены по 2 позициям с близкими заселенностями

C⁹

C¹²

C⁸

C⁷

(на рисунке разупорядочение не изображено).

N²

Разупорядочение фенильных циклов, по-видимо-

O⁵

N¹

O³

му, обусловлено возникающими укороченными

H³

N³

контактами одного из конформеров с молекулой

C¹

O¹

C¹⁹

C²⁸ C²⁹

ацетонитрила. Пиррольные циклы - плоские в

C²⁵

C²

C⁴

пределах 0.04 Е. Пиразиновый цикл находится в

C¹⁸

C²⁶

C³

C³⁰

C²⁰

C²¹

H²

конформации «искаженная ванна»: атомы C¹ и C⁵

O²

C²³

отклонены по одну сторону плоскости N¹C⁷C⁶N²

C²⁷

O⁴

C³¹

C²⁴

C²²

на 0.66 и 0.36 Е соответственно. В кристалле мо-

C³²

лекулы связаны в полимерные цепочки за счет

Общий вид молекулы соединения 3а по данным РСА в

межмолекулярных водородных связей O²-H²∙∙∙O¹

тепловых эллипсоидах 30% вероятности.

[1-x, y, 0.5-z] и N³-H³∙∙∙O⁵ [1-x, -y, 1-z].

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

646

ТОПАНОВ и др.

Схема 2.

NH(CH₂)₂NEt₂

MeMe

Cephalandole A

Tenidap

Indolidan

Sunitinib

Производные индола, связанные линкером или

(84%), т.пл. 238-239°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1:

напрямую с другими гетероциклами, проявляют

3129 (NH, OH), 1710, 1694, 1675, 1666,

1619.

различные виды биологической активности [6-9]

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.95 c (1H, C^3индол), 6.26

(схема 2), например, противомикробную, противо-

д (1H, H⁶, J 7.8 Гц), 6.76 д (1H_аром, J 7.7 Гц), 6.91-

грибковую (цефаландол А), противовоспалитель-

7.01 м (2H_аром), 7.03-7.17 м (3H_аром), 7.22-7.28 м

ную (тенидап), кардиотоническую (индолидан),

(1H_аром), 7.44-7.66 м (7H_аром), 7.88-8.01 м (2H_аром),

противоопухолевую (сунитиниб).

10.18 с (1H, NH_индол), 11.82 уш.с (1H, OH). Спектр

ЯМР ¹³C, δ, м.д.; 49.81 (C³H_индол), 67.13 (C^3а),

(R*)-3-Бензоил-2-гидрокси-3a-[(R*)-2-оксо-

109.37,

115.02,

116.01,

121.02,

121.65,

121.71,

индолин-3-ил]-5-фенилпирроло[1,2-a]хинокса-

122.72, 122.90, 124.66, 126.33, 128.46, 128.53,

лин-1,4(3aH,5H)-дион (3а). К раствору 0.5 ммоль

128.88, 129.57, 131.16, 134.21, 136.32, 137.10,

соединения 1а (0.197 г) в 10 мл сухого ацетони-

138.13, 143.62, 150.81, 163.62, 163.73, 173.48,

трила добавляли раствор 0.5 ммоль 2-оксиндола 2

191.24 (COPh). Найдено, %: C 68.53; H 3.78; Cl

(0.067 г) в 10 мл сухого ацетонитрила, кипятили

6.42; N 7.33. C32H20ClN3O5. Вычислено, %: C

при перемешивании 4 ч, охлаждали, образовав-

68.39; H 3.59; Cl 6.31; N 7.48.

шийся осадок отфильтровывали, промывали аце-

(R*)-3-(4-Бромбензоил)-2-гидрокси-3a-[(R*)-

тонитрилом и перекристаллизовывали из 1,4-диок-

2-оксоиндолин-3-ил]-5-фенилпирроло[1,2-a]хи-

сана. Выход 0.158 г (60%), т.пл. 236-238°С (разл.).

ноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (3c). Выход 0.182 г

ИК спектр, ν, см^-1: 3127 (NH, OH), 1710, 1687,

(66%), т.пл. 239-240°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1:

1682, 1666, 1647. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.93 c

3173 (NH, OH), 1711, 1702, 1680, 1667,

1621.

(1H, C³H_индол), 6.24 д (1H, H⁶, J 9.4 Гц), 4.95 c (1H,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.92 c (1H, C^3индол), 6.24

C^3индол), 6.26 д (1H, H⁶, J 7.8 Гц), 6.76 д (1H_аром, J

д (1H, H⁶, J 9.4 Гц), 6.75 д (1H_аром, J 7.8 Гц), 6.88-

7.7 Гц), 6.91-6.96 м (1H_аром), 6.91-7.01 м (1H_аром),

7.17 м (5H_аром), 7.20-7.27 м (1H_аром), 7.43-7.65 м

7.03-7.17 м (3H_аром), 7.22-7.27 м (1H_аром), 7.42-

(5H_аром), 7.69-7.78 м (2H_аром), 7.79-7.89 м (2H_аром),

7.68 м (8H_аром), 7.85-7.94 м (2H_аром), 10.17 с (1H,

10.16 с (1H, NH_индол), 11.80 уш.с (1H, OH). Спектр

NH_индол), 11.65 уш.с (1H, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

ЯМР ¹³C, δ, м.д.; 49.78 (C³H_индол), 67.11 (C^3а),

м.д.: 49.86 (C³H_индол), 67.15 (C^3а), 109.35, 115.52,

109.36,

114.98,

115.99,

121.00,

121.63,

121.70,

116.00,

121.01,

121.64,

121.70,

122.72,

122.92,

122.70, 122.88, 124.64, 126.32, 127.32, 128.52,

124.70, 126.32, 128.27, 128.53, 128.86, 129.29,

128.87, 129.56, 131.25, 131.41, 134.19, 136.63,

129.57, 133.14, 134.24, 137.09, 137.56, 143.61,

137.08, 143.60, 150.79, 163.59, 163.71, 173.45,

150.32, 163.68, 163.76, 173.51, 192.36 (COPh).

191.43 (COPh). Найдено, %: C 63.57; H 3.18; Br

Найдено, %: C 73.12; H 4.19; N 7.84. C₃₂H₂₁N₃O₅.

13.26; N 7.12. C₃₂H₂₀BrN₃O₅. Вычислено, %: C

Вычислено, %: C 72.86; H 4.01; N 7.97; O 15.16.

63.38; H 3.32; Br 13.18; N 6.93.

Соединения 3b-c синтезированы аналогично.

ИК спектры полученных соединений записа-

(R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-[(R*)-

ны на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum

2-оксоиндолин-3-ил]-5-фенилпирроло[1,2-a]хи-

Two в виде пасты в вазелиновом масле. Спектры

ноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (3b). Выход 0.236 г

ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектрометре Bruker

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ ОКСИНДОЛА К ПИРРОЛОХИНОКСАЛИНТРИОНАМ

647

AVANCE III HD 400 [рабочая частота 400 (¹Н) и

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

100 (¹³С) МГц] в CDCl₃, внутренний стандарт -

Исследование выполнено при поддержке пра-

ГМДС. Элементный анализ выполняли на анали-

вительства Пермского края в рамках научного

заторе vario Micro cube. Индивидуальность син-

проекта № C-26/174.5 и программы развития науч-

тезированных соединений подтверждена методом

ной школы Пермского края «Биологически актив-

ТСХ на пластинках Merck Silica gel 60 F₂₅₄, элю-

ные гетероциклы (кафедра органической химии

енты - толуол-этилацетат, 2:1, проявляли УФ из-

ПГНИУ)».

лучением 254 нм и парами иода. ВЭЖХ-МС про-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ведена на приборе Waters Acquity UPLC I-Class,

колонка Acquity UPLC BEH C18 1.7 мкм, подвиж-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ная фаза - ацетонитрил-вода, скорость потока

тересов.

0.6 мл/мин, детектор Xevo TQD. РСА выполнен на

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

монокристальном дифрактометре Xcalibur Ruby с

ССD-детектором по стандартной методике (MoK_α-

Машевская И.В., Масливец А.Н.

2,3-Диги-

дро-2,3-пирролдионы, конденсированные стороной

излучение, 295(2) K, ω-сканирование с шагом 1°).

[а] с различными гетероциклами и их бензо[b]ана-

Поглощение учтено эмпирически с использовани-

логи изатины: синтез, химические свойства, прак-

ем алгоритма SCALE3 ABSPACK [10]. Сингония

тическое применение. Пермь: ПГСХА, 2003.

кристалла [C32H21N3O5∙0.44(C2H3N), M 545.48]

Масливец А.Н., Машевская И.В.

2,3-Дигидро-

моноклинная, пространственная группа C2/c, a

2,3-пирролдионы. Пермь: Пермский госуниверси-

18.0218(18) Å, b 9.5285(13) Å, c 31.860(4) Å, β

тет, 2005.

91.828(9)°, V 5468.2(11) Å³, Z 8, d_выч 1.325 г/см³;

Масливец А.Н., Машевская И.В., Алиев З.Г., Си-

μ 0.091 мм^-1. Структура расшифрована с помо-

лайчев П.С. Исследование диоксогетероциклов

щью программы SHELXS [11] и уточнена полно-

методом рентгеноструктурного анализа. Пермь:

матричным методом наименьших квадратов по

Пермский государственный национальный иссле-

F²в анизотропном приближении для всех нево-

довательский университет, 2012.

дородных атомов с использованием программы

Stepanova E., Maslivets A., Kasatkina S., Dmitriev M.

SHELXL [12] с графическим интерфейсом OLEX2

Synthesis 2018, 50, 4897-4904. doi 10.1055/s-0037-

[13]. Атомы водорода групп NH и OH уточне-

1610647

ны независимо в изотропном приближении. При

Bozdyreva K.S., Maslivets A.N., Aliev Z.G.

уточнении остальных атомов водорода использо-

Mendeleev Commun. 2005, 15, 163-164. doi 10.1070/

MC2005v015n04ABEH002138

вана модель наездника. Окончательные параметры

уточнения: R₁ 0.0575 [для 5234 отражений с I >

Rudrangi S.R.S., Manda V.R., Bethi S. Asian J. Res.

2σ(I)], wR₂ 0.1525 (для всех 6702 независимых от-

Chem. 2011, 4, 335-338.

ражений), S 1.093. Результаты РСА зарегистриро-

Pal M., Sharma N.K., Jha P.K.K. J. Adv. Sci. Res. 2011,

2, 35-44.

ваны в Кембриджском центре кристаллографиче-

ских данных под номером CCDC 1965046 и могут

Sharma V., Jaiswala P.K., Kumar K., Saran M.,

Mathur M., Swami A.K., Chaudhary S. Fitoterapia.

быть запрошены по адресу: www.ccdc.cam.ac.uk/

2018, 129, 13-19. doi 10.1016/j.fitote.2018.06.003

data_request/cif.

Jaiswal P.K., Sharma V., Prikhodko J., Mashevskaya I.V.,

Исходные пирролдионы 1a-c синтезировали

Chaudhary S. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 2077-2083.

взаимодействием соответствующих енаминов с

doi 10.1016/j.tetlet.2017.03.048

оксалилхлоридом по ранее описанным методи-

10.

CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33

кам [14]. 2-Оксиндол 2 получали по известной

(release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

методике [15]. Все исходные соединения были

11.

Sheldrick G.M. Acta Cryst. A.

2008,

64,

синтезированы из коммерчески доступных

112-122. doi 10.1107/S0108767307043930

реагентов (Acros Organics, Sigma Aldrich,

12.

Sheldrick G.M. Acta Cryst. C. 2015, 71, 3-8. doi

ВЕКТОН).

10.1107/S2053229614024218

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020

648

ТОПАНОВ и др.

13. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J.,

Smirnova I.V., Maslivets A.N. Russ. J. Org. Chem.

Howard J.A.K., Puschmann H. J. Appl. Cryst. 2009,

2005,

41,

1081-1088.] doi

10.1007/s11178-005-

42, 339-341. doi 10.1107/S0021889808042726

0296-6

14. Боздырева К.С., Смирнова И.В., Масливец А.Н.

15. Crestini C., Saladino R. Synth. Commun. 1994, 24,

ЖОрХ.

2005,

41,

1101-1108.

[Bozdyreva K.S.,

2835-2841. doi 10.1080/00397919408010603

Nucleophilic Addition of Oxindol to Pyrroloquinoxalintriones

P. A. Topanov^{a, b}, I. V. Mashevskaya^a, M. V. Dmitriev^a, and A. N. Maslivetsa, *

^a Perm State University, 614990, Russia, Perm, ul. Bukireva 15

^b Institute of Technical Chemistry, 614013, Russia, Perm, ul. Akademika Korolyova 3

*e-mail: koh2@psu.ru

Received November 27, 2019; revised February 17, 2020; accepted February 17, 2020

3-Aroyl-5-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4(5H)-triones react with 2-oxindole forming the products of the

attachment of the CH group of the enol form of 2-oxindole to the carbon atom in position - 3-aroyl-2-hydroxy-

3a-(2-oxoindolin-3-yl)-5-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,4(3aH,5H)-diones. The studied interactions occur

without the use of catalysts and additives under mild conditions that meet the requirements of green chemistry.

The synthesized compounds are of interest for medical chemistry, pharmacology and fine organic synthesis.

Keywords: polycarbonyl compounds, pyrroloquinoxalintriones, hetarenopyrrol-2,3-diones, 2-oxindole

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 4 2020