ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 5, с. 672-678

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ: I.

СИНТЕЗ 1-(АДАМАНТАН-1-ИЛ)-3-(ФТОР,

ХЛОРФЕНИЛ) МОЧЕВИН

Е. В. Рассказова^b, Г. М. Бутовa, b, *

^a ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

404121, Россия, Волгоградская обл., г. Волжский, ул. Энгельса 42а

*e-mail: butov@volpi.ru

^b ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет»,

400006, Россия, г. Волгоград, ул. Дегтярева 2

Поступила в редакцию 10 января 2020 г.

После доработки 12 февраля 2020 г.

Принята к публикации 13 февраля 2020 г.

Синтезирована серия 1,3-дизамещенных мочевин с фенильным фрагментом, содержащим атомы фтора

и(или) хлора в различных положениях ароматического кольца с выходами 33-80%. Впервые синтези-

рован 1-изоцианатоадамантан по реакции (адамантан-1-ил)карбоновой кислоты с дифенилфосфорил

азидом (DPPA) с выходом 85%.

Ключевые слова: адамантан, изоцианат, мочевина, фтор, растворимая эпокисдгидролаза, sEH.

DOI: 10.31857/S051474922005002X

В последние годы растворимая эпоксидгидро-

яния таких изменений на свойства ингибиторов

лаза (sEH) человека стала перспективной мише-

необходимо создание базовой серии 1-(адаман-

нью для лечения воспалительных процессов [1].

тан-1-ил)-3-R-дизамещенных мочевин, где R - га-

Ингибирование sEH высокоселективными инги-

логенсодержащая ароматическая группа.

биторами позволяет сохранять высокую концен-

Мочевины, содержащие

2-фторфенильный

трацию метаболитов арахидоновой кислоты, что

фрагмент ранее уже показали повышенную ак-

может положительно сказаться при лечении забо-

тивность при ингибировании sEH человека по

леваний почек и гипертонической болезни [2, 3].

сравнению с не фторированным аналогом [9].

Адамантилсодержащие 1,3-дизамещенные моче-

1-(Адамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил)

мочевина

вины [4] и их структурные аналоги [5] системати-

исследовалась в качестве антимикробного агента

чески исследуются в качестве ингибиторов sEH.

Однако, известные соединения характеризуются

против ряда грамм-положительных и грамм-от-

низкой растворимостью в воде и быстрым метабо-

рицательных бактерий [10]. Однако, кроме этого,

лизмом.

сведений по синтезу и свойствам 1-(адамантан-1-

Структурная модификация адамантильной ча-

ил)-3-(фтор-, хлорфенил) мочевин не проводилось.

сти молекулы является перспективным направле-

В этой связи представляет интерес оценка влияния

нием для устранения существующих недостатков

положения галогенов в ароматическом кольце на

ингибиторов sEH [6-8]. Однако для изучения вли-

ингибирующую активность мочевин.

672

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

673

замещенных анилинов 3b-j (схема 2). Подбор га-

Схема 1.

логенанилинов проводился таким образом, чтобы

получить зависимость активности мочевин от по-

ложения атомов F и (или) Cl и от количества ато-

мов галогенов.

Реакцию проводили в безводном диэтило-

Синтез данных мочевин проводили по реакции

вом эфире при комнатной температуре в течение

1-изоцианатоадамантана с различными галогена-

12 ч. Образующуюся в качестве побочного про-

нилинами. Ранее нами для получения 1-адаман-

дукта симметричную диадамантил мочевину

тилсодержащих изоцианатов использовался one

(~5%) отделяли перекристаллизацией из этанола.

pot синтез по реакции Курциуса из соответствую-

Свойства синтезированных 1,3-дизамещенных мо-

щих адамантанкарбоновых кислот, тионилхлорида

чевин представлены в таблице.

и азида натрия [11-13]. В данной работе впервые

Структуру полученных соединений подтвер-

получен 1-изоцианатоадамантан (2) из (адаман-

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H, ¹³C и ¹⁹F,

тан-1-ил)карбоновой кислоты (1), дифенилфосфо-

а также масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР ¹H

рил азида (DPPA) и триэтиламина, взятых в экви-

присутствует два характерных сигнала протонов

молярных количествах, с выходом 85% (схема 1).

NH мочевинной группы. Сигнал в области 5.79-

Данный метод также основан на перегруппи-

6.50 соответствуют протону ближней к адаман-

ровке Курциуса. В сравнении данного метода с

тильному фрагменту NH-группы, а сигнал в обла-

описанными нами ранее можно выделить следую-

сти 7.60-8.49 - протону NH-группы, связанной с

щие его достоинства: сокращение числа стадий за

ароматическим кольцом.

счет прямого замещения карбоксильной группы в

соединении 1 на ацилазидную группу и ее после-

Рассчитанный коэффициент липофильности

дующую перегруппировку в изоцианатную груп-

LogP для полученных соединений находится в пре-

пу; уменьшение числа реагентов; снижение чис-

делах 4.49-5.14 и практически не зависит от поло-

ла операций выделения избытка реагентов, что в

жения атомов галогенов в ароматическом кольце

конечном итоге приводит к уменьшению времени

(2-F 4.49, 3-F 4.51, 4-F 4.53). Также коэффициент

синтеза до 1 ч. Однако на стадии экстракции про-

липофильности не изменяется при введении вто-

дукта 2 требуется использование дополнительного

рого атома фтора (2,4-F 4.62, 2,6-F 4.60, 3,4-F 4.62).

безводного растворителя, например диэтилового

В то же время, замена атома фтора на хлор уве-

эфира.

личивает коэффициент липофильности примерно

Для синтеза 1,3-дизамещенных мочевин 4a-j

на 0.5, что, вероятно может привести к снижению

из изоцианата 2 были выбраны 10 фтор и хлор

растворимости хлорсодержащих мочевин в воде

Схема 2.

R²

R¹

R³

H₂N

R⁴

R⁵

R¹

R³

3a-j

R⁴

R⁵

4a-j

R² = F, R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H (4a); R³ = F, R¹ = R² = R⁴ = R⁵ = H (4b); R² = Cl, R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H (4c);

R¹ = R³ = F, R² = R⁴ = R⁵ = H (4d); R¹ = R⁵ = F, R² = R³ = R⁴ = H (4e); R² = R³ = F, R¹ = R⁴ = R⁵ = H (4f);

R¹ = Cl, R³ = F, R² = R⁴ = R⁵ = H (4g); R¹ = F, R³ = Cl, R² = R⁴ = R⁵ = H (4h); R¹ = F, R⁴ = Cl, R² = R³ = R⁵ =H (4i);

R² = Cl, R³ = F, R¹ = R⁴ = R⁵ = H (4j).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

675

Таблица. (продолжение).

№

Структура

LogP^a

t_пл, °C

Выход, %

322

5.14

214-215

^a Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics.

Температура плавления мочевин, содержащих

Строение полученных соединений подтвер-

два атома галогена в ароматическом кольце, на-

ждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроско-

оборот, зависит от расположения заместителей

пии, хромато-масс-спектрометрии и элементного

и не зависит от природы атомов галогенов. Если

анализа. Масс-спектры регистрировали на хро-

в положении C⁴ присутствует заместитель (4-F

мато-масс-спектрометре «Agilent GC 5975/MSD

или 4-Cl), то температура плавления составляет

7820». Капиллярная кварцевая колонка HP-5MS

~230°C, в противном случае температура плавле-

(длина 30 м, диаметр 0.25 мм, толщина слоя

ния снижается до 149-155°C. Пониженная темпе-

0.5 мкм), газ-носитель - гелий. Программируемый

ратура плавления мочевин является положитель-

нагрев колонки от 80 до 280°С, температура ис-

ным свойством ингибиторов. В целом введение

парителя 250°С. Спектры ЯМР ¹H, ¹³C и ¹⁹F для

атомов галогена в ароматическое кольцо способ-

соединений 4b-i зарегистрированы на спектро-

ствует снижению температур плавления ингибито-

метре «Bruker DRX500» (500 МГц) в растворите-

ров на 50-100°C по сравнению с незамещенными

ле DMSO-d₆. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C для соеди-

аналогами [6, 9].

нений 4a и 4j зарегистрированы на спектроме-

тре Jeol JNM-ECX400 (400 МГц) в растворителе

Таким образом, в мягких условиях получена

серия 1-(адамантан-1-ил)-3-R-дизамещенных мо-

DMSO-d₆. Химические сдвиги ¹H приведены от-

носительно SiMe₄. Элементный анализ выполнен

чевин, где R - галогенсодержащая ароматическая

на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400».

группа. Полученные соединения будут исследова-

ны в качестве ингибиторов растворимой эпоксид-

1-Изоцианатоадамантан (2). К смеси 10 г

гидролазы человека. Данная серия мочевин будет

(55.5 ммоль) адамантан-1-карбоновой кислоты

использована как эталон для оценки влияния из-

(1) и 5.65 г (55.5 ммоль) триэтиламина в 100 мл

менений вносимых в адамантильный фрагмент, а

безводного толуола прикапывали в течение 30 мин

также оценки влияния позиционной изомерии ато-

12 мл (15.3 г, 55.5 ммоль) дифенилфосфорил азида

мов галогенов на ингибирующую активность.

при комнатной температуре. Затем реакционную

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

смесь нагревали до кипения и выдерживали еще

30 мин до полного прекращения выделения азота.

Исходные 3-хлоранилин (99%, CAS 108-42-9),

Толуол упаривали, продукт из реакционной массы

3-хлор-4-фторанилин (98%, CAS 367-21-5), триэ-

извлекали безводным диэтиловым эфиром. Выход

тиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS 121-44-8), ДМФА

8.35 г (85%) т.пл. 144-145°С. (лит. 144-145°С [14]).

(Anhydrous 99.8%, CAS 68-12-2) производства

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 177 (10) [М]⁺, 135 (100)

фирмы «Sigma-Aldrich»; 4-фторанилин (99%, CAS

[Ad]⁺.

371-40-4), 2,4-дифторанилин (99%, CAS 367-25-9),

2,6-дифторанилин (98%, CAS 5509-65-9), 3,4-диф-

1-(Адамантан-1-ил)-3-(3-фторфенил) моче-

торанилин (98+%, CAS 3863-11-4), 2-хлор-4-фто-

вина (4a). К 0.2 г (1.13 ммоль) 1-изоцианатоада-

ранилин (97%, CAS 2106-02-7), 4-хлор-2-фторани-

мантана (2) в 5 мл безводного диэтилового эфира

лин (98%, CAS 57946-56-2), 5-хлор-2-фторанилин

прибавляли 0.13 г (1.17 ммоль) 3-фторанилина

(97%, CAS 2106-05-0) производства фирмы «Alfa

(3а) и 0.2 мл триэтиламина. Реакционную смесь

Aesar»; 3-фторанилин (98%, CAS 372-19-0) произ-

выдерживали при комнатной температуре в тече-

водства фирмы «abcr» использовали без очистки.

ние 12 ч. После добавления 5 мл 1н HCl, смесь

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020

676

БУРМИСТРОВ и др.

перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый

Выход 0.129 г (37%), т.пл. 216-217°C. Спектр ЯМР

осадок отфильтровывали и промывали водой.

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.60 т (6H, Ad, J 3.1 Гц),

Продукт очищали перекристаллизацией из этано-

1.85 д (6H, Ad, J 3.1 Гц), 2.04 c (3H, Ad), 6.37 с (1H,

ла. Выход 0.15 г (46%), т.пл. 149-150°C. Спектр

NH-Ad), 6.90-6.97 м (1H, 3-H_аром), 7.19-7.22 м

ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.56-1.99 м (15H,

(1H, 5-H_аром), 8.05-8.07 м (1H, 6-H_аром), 8.08 с (1H,

Ad), 5.89 с (1H, NH-Ad), 6.59-6.63 м (1H_аром),

NH). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -126.43

6.87 д (1H, 6-H_аром, J 7.3 Гц), 7.16 к (1H, 5-H_аром, J

(4-F), -120.20 (2-F). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 306

7.8 Гц), 7.38 д (1H, 2-H_аром, J 12.1 Гц), 8.43 с (1H,

(2.7) [М]⁺, 151 (6.0) [Ad-NH₂]⁺, 135 (29.4) [Ad]⁺,

NH). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 29.62 c

129 (100) [C₆H₃F₂NH₂]⁺. Найдено, %: С 66.66; Н

(3C, Ad), 35.55 c (3C, Ad), 44.99 c (3C, Ad), 56.25

6.55; N 9.12; F 12.44. C₁₇H₂₀F₂N₂О. Вычислено, %:

c (Ad_четв), 107.45 д (2-C_аром, J 21.0 Гц), 113.48 с

С 66.65; Н 6.58; N 9.14; F 12.40. М 306.36.

(6-C_аром), 122.84 с (5-C_аром), 130.55 д (1-C_аром, J

1-(Адамантан-1-ил)-3-(2,6-дифторфенил) мо-

9.5 Гц), 143.12 с (4-C_аром), 154.20 с (C=O), 161.79

чевина (4e). Получена аналогично соединению

с (3-C_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 288 (3.0)

4a из 0.2 г соединения 2 и 0.145 г соединения 3e.

[М]⁺, 151 (15.5) [Ad-NH₂]⁺, 135 (19.0) [Ad]⁺, 111

Выход 0.137 г (40%), т.пл. 147-148°C. Спектр ЯМР

(100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 70.79; Н 7.37; N

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.60 т (6H, Ad, J 3.1 Гц),

9.70; F 6.63. C₁₇H₂₁FN₂О. Вычислено, %: С 70.81;

1.85 д (6H, Ad, J 3.1 Гц), 2.04 c (3H, Ad), 6.02 с

Н 7.34; N 9.71; F 6.59. М 288.37.

(1H, NH-Ad), 7.02-7.05 м (2H, 3,5-H_аром), 7.18-

1-(Адамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил) моче-

7.22 м (1H, 4-H_аром), 7.60 с (1H, NH). Спектр ЯМР

вина (4b). Получена аналогично соединению 4a

¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -119.08 (2F, 2,6-F). Масс-

из 0.2 г соединения 2 и 0.125 г соединения 3b.

спектр, m/z (I_отн, %): 306 (0.5) [М]⁺, 151 (6.0) [Ad-

Выход 0.128 г (40%), т.пл. 199-200°C. Спектр ЯМР

NH₂]⁺, 135 (53.15) [Ad]⁺, 129 (100) [C₆H₃F₂NH₂]⁺.

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.58-2.02 м (15H, Ad), 5.79

Найдено, %: С 66.68; Н 6.54; N 9.10; F 12.43.

с (1H, NH-Ad), 7.01 т (2H, 3,5-H_аром, J 8.8 Гц), 7.33

C₁₇H₂₀F₂N₂О. Вычислено, %: С 66.65; Н 6.58; N

к (2H, 2,6-H_аром, J 5.0 Гц), 8.23 с (1H, NH). Спектр

9.14; F 12.40. М 306.36.

ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -122.94. Масс-спектр,

1-(Адамантан-1-ил)-3-(3,4-дифторфенил) мо-

m/z (I_отн, %): 288 (1.6) [М]⁺, 151 (17.5) [Ad-NH₂]⁺,

чевина (4f). Получена аналогично соединению

135 (17.7) [Ad]⁺, 111 (100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено,

4a из 0.2 г соединения 2 и 0.145 г соединения 3f.

%: С 70.85; Н 7.38; N 9.67; F 6.57. C₁₇H₂₁FN₂О.

Выход 0.276 г (80%), т.пл. 224-225°C. Спектр ЯМР

Вычислено, %: С 70.81; Н 7.34; N 9.71; F 6.59. М

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.63 т (6H, Ad, J 2.8 Гц),

288.37.

1.92 д (6H, Ad, J 2.8 Гц), 2.02 с (3H, Ad), 5.93 с

1-(Адамантан-1-ил)-3-(3-хлорфенил) моче-

(1H, NH-Ad), 6.90-6.94 м (1H, 6-H_аром), 7.24 к (1H,

вина (4c). Получена аналогично соединению 4a

5-H_аром, J 9.2 Гц), 7.61 д.д.д (1H, 2-H_аром, J₁ 2.6, J₂

из 0.5 г соединения 2 и 0.37 г соединения 3c в

7.5, J₃ 13.8 Гц), 8.49 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

8 мл ДМФА и 0.5 мл Et₃N. Выход 0.63 г (73%),

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 28.84 c (3C, Ad), 35.96 c (3C, Ad),

т.пл. 160-161°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

41.52 c (3C, Ad), 49.90 c (Ad_четв), 105.97 д (2-C_аром,

м.д.: 1.61-1.94 м (12H, Ad), 2.02 c (3H, Ad), 5.93 с

J 22.6 Гц), 113.10 к (6-C_аром, J 3.8 Гц), 117.07 д

(1H, NH-Ad), 6.88-6.92 м (1H, 4-H_аром), 7.21 т (1H,

(5-C_аром, J 17.6 Гц), 137.78 д (1-С_аром, J 8.8 Гц),

5-H_аром, J 8.0 Гц), 7.65 т (1H,, 6-H_аром J 2.0 Гц), 7.65

143.65 д (4-C_аром, J 237.6 Гц), 149.03 д (3-C_аром, J

с (1H, 2-H_аром), 8.45 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z

242.7 Гц), 153.68 с (C=O). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-

(I_отн, %): 304 (1.2) [М]⁺, 135 (15.4) [Ad]⁺, 127 (100)

d₆), δ, м.д.: -148.63 (4-F), -137.78 (3-F). Масс-

[C₆H₄ClNH₂]⁺. Найдено, %: С 67.00; Н 6.96; N

спектр, m/z (I_отн, %): 306 (4.3) [М]⁺, 135 (35.8) [Ad]⁺,

9.15. C₁₇H₂₁ClN₂О. Вычислено, %: С 66.99; Н 6.94;

129 (100) [C₆H₃F₂NH₂]⁺. Найдено, %: С 66.69; Н

N 9.19. М=304.82.

6.59; N 9.15; F 12.38. C₁₇H₂₀F₂N₂О. Вычислено, %:

С 66.65; Н 6.58; N 9.14; F 12.40. М 306.36.

1-(Адамантан-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил) мо-

чевина (4d). Получена аналогично соединению

1-(Адамантан-1-ил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)

4a из 0.2 г соединения 2 и 0.145 г соединения 3d.

мочевина (4g). Получена аналогично соедине-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

677

нию 4a из 0.2 г соединения 2 и 0.163 г соединения

(1H, NH-Ad), 7.02-7.06 м (1H, 5-H_аром), 7.18 т (1H,

3g. Выход 0.126 г (35%), т.пл. 219-220°C. Спектр

6-H_аром, J 9.1 Гц), 7.72 д.д (1H, 2-H_аром, J₁ 6.9, J₂

ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.60 т (6H, Ad, J

2.5 Гц), 8.40 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-

3.1 Гц), 1.85 д (6H, Ad, J 3.1 Гц), 2.04 c (3H, Ad),

d₆), δ, м.д.: 29.62 c (3C, Ad), 35.55 c (3C, Ad), 44.99

6.74 с (1H, NH-Ad), 7.07-7.12 м (1H, 5-H_аром), 7.36

c (3C, Ad), 50.49 c (Ad_четв), 117.26 д (5-C_аром, J

д.д (1H, 6-H_аром, J₁ 8.5, J₂ 3.0 Гц), 7.86 с (1H, NH),

21.9 Гц), 117.82 д (3-C_аром, J 6.7 Гц), 118.88 с

8.10 д.д (1H, 3-H_аром, J₁ 9.3, J₂ 6.0 Гц). Спектр ЯМР

(6-C_аром), 119.50 д (2-С_аром, J 17.1 Гц), 122.85 с

¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -120.67. Масс-спектр, m/z

(1-C_аром), 138.46 с (4-C_аром), 154.23 с (C=O). Масс-

(I_отн, %): 322 (1.0) [М]⁺, 151 (25.7) [Ad-NH₂]⁺, 145

спектр, m/z (I_отн, %): 322 (1.8) [М]⁺, 151 (60.5)

(100) [C₆H₃ClFNH₂]⁺, 135 (30.9) [Ad]⁺. Найдено,

[Ad-NH₂]⁺, 145 (100) [C₆H₃ClFNH₂]⁺, 135 (50.6)

%: С 63.29; Н 6.28; N 8.65; F 5.86. C₁₇H₂₀ClFN₂О.

[Ad]⁺. Найдено, %: С 63.20; Н 6.22; N 8.66; F 5.91.

Вычислено, %: С 63.25; Н 6.25; N 8.68; F 5.89. М

C₁₇H₂₀ClFN₂О. Вычислено, %: С 63.25; Н 6.25; N

322.81.

8.68; F 5.89. М 322.81.

1-(Адамантан-1-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

мочевина (4h). Получена аналогично соединению

Работа выполнена при финансовой поддерж-

4a из 0.2 г соединения 2 и 0.163 г соединения 3h.

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

Выход 0.183 г (50%), т.пл. 231-232°C. Спектр ЯМР

10002).

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.58-1.65 м (6H, Ad), 1.85

д (6H, Ad, J 2.6 Гц), 2.03 c (3H, Ad), 6.50 с (1H,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

NH-Ad), 7.12 д (1H, 5-H_аром, J 9.0 Гц), 7.35 д.д (1H,

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

6-H_аром, J₁ 11.3, J₂ 2.4 Гц), 8.16 т (1H, 3-H_аром, J

тересов.

9.0 Гц), 8.23 д (1H, NH, J 2.4 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F

(DMSO-d₆), δ, м.д.: -127.97 (1F). Масс-спектр, m/z

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(I_отн, %): 322 (2.2) [М]⁺, 151 (8.2) [Ad-NH₂]⁺, 145

1. Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.H.,

(100) [C₆H₃ClFNH₂]⁺, 135 (26.7) [Ad]⁺. Найдено,

Eiserich J.P., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad.

%: С 63.24; Н 6.24; N 8.69; F 5.90. C₁₇H₂₀ClFN₂О.

Sci. U.S.A.

2005,

102,

9772-9777. doi

10.1073/

Вычислено, %: С 63.25; Н 6.25; N 8.68; F 5.89. М

pnas.0503279102

322.81.

2. Fleming I., Rueben A., Popp R., Fisslthaler B.,

Schrodt S., Sander A., Haendeler J., Falck J.R.,

1-(Адамантан-1-ил)-3-(5-хлор-2-фторфенил)

Morisseau C., Hammock B.D., Busse R. Arterioscler.

мочевина (4i). Получена аналогично соединению

Thromb Vasc. Biol. 2007, 27, 2612-2618. doi 10.1161/

4a из 0.2 г соединения 2 и 0.163 г соединения 3i.

ATVBAHA.107.152074

Выход 0.126 г (35%), т.пл. 154-155°C. Спектр ЯМР

3. Imig J.D. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4,

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.61 т (6H, Ad, J 3.1 Гц), 1.85

165-174. doi 10.1517/17425255.4.2.165

д (6H, Ad, J 2.9 Гц), 2.04 c (3H, Ad), 6.55 с (1H, NH-

4. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

Ad), 7.17-7.22 м (2H, 3,4-H_аром), 8.22-8.28 м (1H,

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

6-H_аром), 8.32 д (1H, NH, J 2.4 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

(DMSO-d₆), δ, м.д.: -133.11 (1F). Масс-спектр, m/z

j.bmcl.2013.05.011

(I_отн, %): 322 (1.5) [М]⁺, 151 (62.9) [Ad-NH₂]⁺, 145

5. Codony S., Valverde E., Leiva R., Brea J., Loza M.I.,

(100) [C₆H₃ClFNH₂]⁺, 135 (57.2) [Ad]⁺. Найдено,

Morisseau C., Hammock B.D., Vázquez S. Bioorg. Med.

%: С 63.22; Н 6.26; N 8.72; F 5.92. C₁₇H₂₀ClFN₂О.

Chem. 2019, 27, 1-9. doi 10.1016/j.bmc.2019.115078

Вычислено, %: С 63.25; Н 6.25; N 8.68; F 5.89. М

6. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

322.81.

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

1-(Адамантан-1-ил)-3-(3-хлор-4-фторфенил)

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

мочевина (4j). Получена аналогично соединению

7. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В. Изв.

4a из 0.2 г соединения 2 и 0.17 г соединения 3j.

АН Сер. хим. 2017, 66, 1876-1880. [Butov G.M.,

Выход 0.184 г (50%), т.пл. 214-215°C. Спектр ЯМР

Burmistrov V.V., Danilov D.V. Russ. Chem. Bull. 2017,

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.56-1.99 м (15H, Ad), 5.87 с

66, 1876-1880.] doi 10.1007/s11172-017-1961-y

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020

678

БУРМИСТРОВ и др.

8. Burmistrov V., Morisseau C., Pitushkin D., Karlov D.,

11. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Питушкин Д.А.

Fayzullin R.R., Butov G.M., Hammock B.D. Bioorg.

ЖОрХ. 2017, 53, 667-671. [Butov G.M., Burmist-

Med. Chem. Lett. 2018, 28, 2302-2313. doi 10.1016/

rov V.V., Pitushkin D.A. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53,

j.bmcl.2018.05.024

673-678.] doi 10.1134/S1070428017050050

9. Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V.,

12. Бурмистров В.В., Першин В.В., Бутов Г.М. Изв.

Rybakov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J.

ВолгГТУ. 2012, 5, 62-66.

Fluor. Chem.

2019,

220,

48-53. doi

10.1016/

13. Бурмистров В.В., Бутов Г.М. Изв. ВолгГТУ. 2013,

j.jfluchem.2019.02.005

19, 25-29.

10. Patil M., Noonikara-Poyil A., Joshi S.D., Patil S.A.,

Patil S.A., Bugarin A. Antibiotics. 2019, 8, 1-178. doi

14. Stetter H., Wullf C. Chem. Ber. 1962, 95, 2302-2304.

10.3390/antibiotics8040178

doi 10.1002/cber.19620950932

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas

and its Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments: I.

Synthesis of 1-(Adamantan-1-yl)-3-(fluoro, chlorophenyl) ureas

V. V. Burmistrova, b, D. V. Danilov^b, V. S. D’yachenkoa, b, E. V. Rasskazova^b, and G. M. Butova, b, *

^a Volzhsky polytechnic institute (branch) VSTU, 404121, Russia, Volzhsky, ul. Engelsa 42a

*e-mail: butov@volpi.ru

^b Volgograd state technical university, 400006, Russia, Volgograd, ul. Degtyareva 2

Received January 10, 2020; revised February 12, 2020; accepted February 13, 2020

Series of 1,3-disubstituted ureas with phenyl fragment containing fluorine and(or) chlorine atoms in various

positions of aromatic ring were synthesized with 33-80% yield. For the first time 1-isocyanatoadamantane was

prepared through the reaction of diphenylphosporyl azide with (adamantan-1-yl)carboxylic acid with 85% yield.

Keywords: adamantane, isocyanate, urea, fluorine, soluble epoxide hydrolase, sEH

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020