ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 6, с. 870-878

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

II.¹ 1-(4-ОКСОАДАМАНТАН-1-ИЛ)-3-(ФТОР,

ХЛОРФЕНИЛ)МОЧЕВИНЫ

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» Волг ГТУ,

400005, Россия, г. Волгоград, пр. Ленина 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) Волг ГТУ,

404121, Россия, Волгоградская обл., г. Волжский, ул. Энгельса 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 30 декабря 2019 г.

После доработки 18 марта 2020 г.

Принята к публикации 20 марта 2020 г.

Реакцией 1-изоцианатоадамантан-4-она с фтор- и хлорзамещенными анилинами синтезирована серия

1,3-дизамещенных мочевин, содержащих в своей структуре 4-оксоадамантан-1-ильный радикал. Выходы

целевых продуктов составили 27-73%. Синтезированные мочевины являются перспективными ингиби-

торами растворимой эпоксидгидролазы человека.

Ключевые слова: адамантан, изоцианат, мочевина, фтор, растворимая эпоксидгидролаза, sEH.

DOI: 10.31857/S0514749220060038

Растворимая эпоксидгидролаза (sEH) человека

сти молекулы является перспективным направле-

и млекопитающих является перспективной мише-

нием для устранения существующих недостатков

нью для лечения воспалительных процессов и бо-

ингибиторов sEH [7], а создание водорастворимых

левых состояний [2]. Ингибирование sEH высоко-

эффективных ингибиторов одного из ключевых

селективными ингибиторами позволяет сохранять

ферментов, участвующих в медиации болевого

высокую концентрацию эпоксижирных кислот -

синдрома, является актуальным направлением в

метаболитов арахидоновой кислоты, оказывает

современной медицинской химии.

положительное влияние при терапии заболеваний

Основным направлением метаболизма ада-

почек, гипертонической болезни и нейропатиче-

мантилсодержащих ингибиторов in vivo является

ской боли [3, 4]. В качестве ингибиторов sEH си-

гидроксилирование мостиковых и узловых поло-

стематически исследуются адамантилсодержащие

жений в адамантане [8], а скорость метаболизма

1,3-дизамещенные мочевины [5] и их структурные

пропорциональна липофильности [7]. Введение

аналоги [6]. Однако такие соединения характери-

метильных групп в адамантильный радикал [7]

зуются низкой растворимостью в воде и быстрым

или диамантан-3(4)-ильного радикала [6] в струк-

метаболизмом. Модификация адамантильной ча-

туру мочевины приводит к возрастанию скорости

¹ Сообщение I см. [1].

метаболизма, и, например,

1-(1-ацетилпипери-

870

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

871

дин-4-ил)-3-[диамантан-3(4)-ил]мочевины полно-

согруппа реагировала с О-метилгидроксиламином

стью метаболизируют за 60 мин [6].

с образованием трет-бутил-N-[(4-метоксиимино)-

адамантан-1-ил]карбамата, либо с озоном и цик-

С другой стороны, ингибирующая активность

логексаноном, с получением 3,5-дизамещенных

метаболитов по адамантильной группе существен-

1,2,4-триоксаланов. Гидролиз изоцианатной груп-

но убывает (до 50 раз), по сравнению с исходны-

пы в соляной кислоте приводил к образованию

ми соединениями [8], что снижает эффективность

аминогруппы, которая вступала в реакцию с 5-(ди-

ингибитора. В этой связи перспективным направ-

метиламино)нафталин-1-сульфонил хлоридом с

лением модификации липофильной группы кар-

получением целевых пролекарств. В реакциях с

касной природы является введение акцепторных

участием трет-бутанола и циклогексанона при-

групп, например, галогенов или оксогруппы [7].

меняли микроволновое излучение. Однако исполь-

По-видимому, введение 4-оксоадамантан-1-ильно-

зование данного изоцианата для синтеза мочевин в

го фрагмента в молекулы 1,3-дизамещенных мо-

литературе не обнаружено.

чевин позволит устранить недостатки известных

В этой связи нами осуществлен синтез моче-

ингибиторов sEH и увеличить их водораствори-

вин, содержащих 4-оксоадамантан-1-ильный ра-

мость.

дикал из 1-изоцианатоадамантан-4-она (3).

В отличие от обширных сведений по химии

Из 2-адамантанона (1) была получена 4-оксо-

функциональных производных адамантана, сведе-

адамантан-1-карбоновая кислота (2) с выходом

ния о адамантилсодержащих мочевинах с 4-оксо-

42%. Действием на кислоту 2 эквимолярных ко-

группой в каркасе адамантана не обнаружены.

личеств дифенилфосфорилазида (DPPA) и триэти-

Известны мочевины, содержащие в своей структу-

ламина был получен 1-изоцианатоадамантан-4-он

ре 2-оксоадамантан-1-ильный радикал [9, 10]. Так,

(3) с выходом 82% (схема 1).

из 2-оксо-1-адамантилизоцианата получена сим-

Данный метод синтеза изоцианатов в сравне-

метричная 1,3-[ди(2-оксоадаматан-1-ил)]мочевина

нии с описанными нами ранее [7, 13, 14] имеет

и монозамещенная 1-(2-оксоадамантан-1-ил)моче-

как достоинства, так и недостатки. Достоинствами

вина [10], а также 4-({4-[3-(2оксоадамантан-1-ил)-

являются one pot синтез и сокращение числа ста-

уреидо]циклогексил}окси)бензойная кислота [11].

дий за счет прямого замещения карбоксильной

Основным методом получения данных мочевин

группы в соединении 2 на ацилазидную группу с

являются реакции с участием оксоадамантилсо-

последующей перегруппировкой в изоцианатную

держащего изоцианата.

группу; уменьшение числа реагентов; снижение

Известно использование 1-изоцианатоадаман-

числа операций выделения, что в конечном итоге

тан-4-она в качестве полупродукта в one-pot синте-

приводит к уменьшению времени синтеза до 1 ч. К

зе спиро-конденсированнных 1,2,4-триоксаланов

недостаткам можно отнести на стадии выделения

и 1,2,4-триокса-8-азаспиро[4.5]деканов как проле-

продукта 3 использование дополнительного безво-

карств для селективной доставки лекарственных

дного растворителя, например, диэтилового эфи-

соединений [12]. В реакции участвовали как изо-

ра. Синтез изоцианата 3 аналогичным способом и

цианатная, так и оксогруппы. Изоцианатная груп-

его реакции со спиртами были описаны ранее [12],

па вступала в реакцию с трет-бутиловым спир-

однако синтез карбаматов и триоксоланов в дан-

том с образованием трет-бутил-N-(4-оксоадаман-

ной работе проводился без выделения и идентифи-

тан-1-ил)карбамата, у которого в дальнейшем ок-

кации изоцианата [10].

Схема 1.

H₂SO₄·SO₃, HNO

DPPA, Et₃N, O

HCOOH

толуол, 2 ч

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

872

ДАНИЛОВ и др.

Схема 2.

R²

R¹

R³

H₂N

R⁴

R²

R⁵

R¹

R³

4a-l

R⁴

R⁵

5a-l

R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H (5a); R¹ = F, R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H (5b); R³ = F, R¹ = R² = R⁴ = R⁵ = H (5с);

R² = Cl, R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H (5d); R¹ = R³ = F, R² = R⁴ = R⁵ = H (5e); R¹ = R⁵ = F, R² = R³ = R⁴ = H (5f);

R² = R³ = F, R¹ = R⁴ = R⁵ = H (5f); R¹ = Cl, R³ = F, R² = R⁴ = R⁵ = H (5g); R¹ = F, R³ = Cl, R² = R⁴ = R⁵ = H (5i);

R¹ = F, R⁴ = Cl, R² = R³ = R⁵ =H (5j); R² = Cl, R³ = F, R¹ = R⁴ = R⁵ = H (5k); R² = CF₃, R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H (5l).

Для синтеза 1,3-дизамещенных мочевин 5a-l из

мантильному фрагменту NH-группы, а сигнал в

изоцианата 3 были выбраны 11 фтор- и (или) хлор-

области 7.66-8.65 м.д. - протону NH-группы, свя-

замещенных анилинов 4b-l, а также незамещен-

занной с ароматическим кольцом.

ный анилин (4a, схема 2). Мочевины, содержащие

В спектрах ЯМР ¹⁹F атомы фтора в положе-

2-фторфенильный фрагмент, показали высокую

нии C² характеризуются сигналами в области

активность при ингибировании растворимой эпок-

-118.93÷-132.92 м.д., в положении C³ - в обла-

сидгидролазы человека [15].

сти -137.69 м.д. и в положении C⁴ - в области

Свойства синтезированных

1,3-дизамещен-

-120.27÷-148.29 м.д. Сдвиги сигналов атомов

ных мочевин

5a-l представлены в таблице.

фтора зависят от наличия других атомов фтора и

хлора в ароматическом кольце.

Структуру полученных соединений подтвер-

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H, ¹³C и ¹⁹F,

Рассчитанный коэффициент липофильности

а также масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР

LogP для полученных соединений находится в

¹H присутствует 2 характерных сигнала протонов

пределах 2.90-3.77, что в среднем на 1.5 единицы

NH мочевинной группы. Сигнал в области 6.05-

ниже, чем для аналогичных соединений, получен-

6.94 м.д. соответствует протону ближней к ада-

ных на основе незамещенного 1-изоцианатоада-

Коэффициенты липофильности, температуры плавления и выходы синтезированных соединений 5a-l и их аналогов.

Соединение

Структура

LogP^a

t_пл, °C

Выход, %

284

2.90

196-197

302

3.02

182-183

288

4.49

199-200 [15]

85 [15]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

874

ДАНИЛОВ и др.

Таблица. (продолжение).

Соединение

Структура

LogP^a

t_пл, °C

Выход, %

352

3.77

229-230

^a Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics.

мантана (4.49-5.14) [1]. Таким образом, введение

торанилин (98%, CAS 3863-11-4), 2-хлор-4-фтора-

оксогруппы в адамантильный фрагмент будет спо-

нилин (97%, CAS 2106-02-7), 4-хлор-2-фторани-

собствовать повышению водорастворимости ин-

лин (98%, CAS 57946-56-2), 5-хлор-2-фторанилин

гибиторов.

(97%, CAS 2106-05-0) производства фирмы «Alfa

Aesar» использовали без очистки.

Температура плавления мочевин, содержащих

2 атома галогена в ароматическом кольце, в боль-

Строение полученных соединений подтвер-

шинстве случаев находится в пределах 104-119°C

ждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроско-

и практически не зависит от природы галогенов.

пии, хроматомасс-спектрометрии и элементного

Температура плавления полученных соединений

анализа. Масс-спектры регистрировали на хро-

на 16-100°C ниже, чем у аналогичных соединений,

матомасс-спектрометре

«Agilent GC

5975/MSD

полученных на основе незамещенного 1-изоциа-

7820» (Agilent Technologies, США). Капиллярная

натоадамантана. Пониженная температура плавле-

кварцевая колонка HP-5MS (длина 30 м, диаметр

ния мочевин является положительным свойством

0.25 мм, толщина слоя 0.5 мкм), газ-носитель - ге-

ингибиторов.

лий. Программируемый нагрев колонки от 80 до

280°С, температура испарителя 250°С. Спектры

Таким образом, в мягких условиях получена се-

ЯМР

¹H зарегистрированы на спектрометре

рия 1-(4-оксоадамантан-1-ил)-3-R-дизамещенных

«Bruker DRX500» (500 МГц, Bruker, США) в рас-

мочевин 5a-l, где R - галогенсодержащая аромати-

творителе ДМСО-d₆. Химические сдвиги ¹H при-

ческая группа. Коэффициент липофильности син-

ведены относительно SiMe₄. Элементный анализ

тезированных соединений в среднем на 1.5 еди-

выполнен на приборе «PerkinElmer Series II 2400»

ницы меньше, чем у их аналогов с незамещенным

(PerkinElmer, США).

адамантаном. Модификация адамантильной части

молекулы позволяет изменять липофильность

4-Оксоадамантан-1-карбоновая кислота (2).

1,3-дизамещенных мочевин в широких пределах.

В трехгорлый реактор, снабженный термометром,

Полученные соединения будут исследованы в ка-

капельной воронкой и верхнеприводной мешал-

честве ингибиторов растворимой эпоксидгидрола-

кой, загружали 32 мл 65% азотной кислоты, 40 мл

зы человека.

83% серной кислоты и 290 мл 60% олеума. Затем

вносили 29.5 г (0.197 моль) 2-адамантанона. Реак-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ционную массу нагревали до 80°С и в течение

Исходные 3-хлоранилин (99%, CAS 108-42-9),

2 ч прикапывали 123 мл (3.26 моль) 90% муравьи-

3-хлор-4-фторанилин

(98%, CAS

367-21-5),

ной кислоты. Затем смесь перемешивали при

3-(трифторметил)анилин (≥ 99%, CAS 98-16-8),

той же температуре еще 1 ч и выливaли в лед.

триэтиламин (BioUltra, ≥ 99.5%, CAS 121-44-8),

Продукт экстрагировали хлористым метиленом.

ДМФА (Anhydrous, 99.8%, CAS 68-12-2) произ-

Органический слой промывали 10% раствором

водства фирмы «Sigma-Aldrich»; 2-фторанилин

щёлочи. Водный слой отделяли и после доведения

(99%, CAS 348-54-9), 4-фторанилин (99%, CAS

pH до 3 при помощи HCl_конц экстрагировали его

371-40-4), 2,4-дифторанилин (99%, CAS 367-25-9),

хлористым метиленом. Органический слой суши-

2,6-дифторанилин (98%, CAS 5509-65-9), 3,4-диф-

ли над сульфатом натрия. Растворитель упаривали,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

875

а выпавшую кислоту отфильтровывали и сушили.

2,6-C_аром), 121.01 (4-C_аром), 128.69 (2C, 3,5-C_аром),

Выход 16.0 г (42%), т.пл. 167-168°С (169.5-171°C

140.43

(1-C_аром),

154.15

[NH-C(O)-NH], 215.64

[8]). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 194 (100) [М]⁺,

(>C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 284 (11.3) [М]⁺,

149 (22) [М - COOH]⁺, 137 (5) [M - CH-COOH]⁺,

93 (100) [Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 71.78; Н 7.11; N

123 (46.5) [M - CH₂-CH-COOH]⁺. Найдено, %: С

9.82. C₁₇H₂₀N₂О₂. Вычислено, %: С 71.81; Н 7.09;

68.05; Н 7.26. C₁₁H₁₄О₃. Вычислено, %: С 68.02; Н

N 9.85. М 284.36.

7.27. М 194.23.

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(2-фторфенил)-

1-Изоцианатоадамантан-4-он

(3). К смеси

мочевина (5b). Получена аналогично соединению

5 г (25.8 ммоль) 4-оксоадамантан-1-карбоновой

5a из 0.2 г соединения 3 и 0.116 г соединения 4b.

кислоты (2) и 3.6 мл (26.0 ммоль) триэтиламина в

Выход 0.086 г (27%), т.пл. 182-183°C. Спектр ЯМР

100 мл безводного толуола прикапывали в течение

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad, J 12.4 Гц),

30 мин 5.6 мл (25.8 ммоль) дифенилфосфорилази-

1.99 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.14 c (1H, Ad), 2.21 д.д

да при комнатной температуре. Затем реакцион-

(6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с (2H, Ad), 6.63

ную смесь нагревали до кипения и выдерживали

c (1H, NH-Ad), 6.87-6.92 м (1H, 4-H_аром), 7.05 т

еще 30 мин до полного прекращения выделения

(1H, 5-H_аром, J 7.8 Гц), 7.13-7.18 м (1H, 3-H_аром),

азота. Толуол упаривали, продукт из реакционной

8.11 т.д (1H, 6-H_аром, J₁ 1.6, J₂ 8.3 Гц), 8.16 д (1H,

массы извлекали безводным диэтиловым эфиром.

NH-Ph, J 2.6 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ,

Выход 4.04 г (82%) т.пл. 152-153°С (152°С [16]).

м.д.: -131.00. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 302 (5.7)

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.80-2.30 м (10H,

[М]⁺, 111 (100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 67.56;

Ad), 2.61 уш.с (2H, Ad), 2.98 квинтет (1Н, Ad, J

Н 6.29; N 9.24; F 6.31. C₁₇H₁₉FN₂О₂. Вычислено,

%: С 67.53; Н 6.33; N 9.27; F 6.28. М 302.35.

7.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 28.84,

37.70 (2C), 42.68, 44.20, 45.08 (2C), 46.42 (2C),

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил)-

129.27 (N=C=O),

217.14

(>C=O). Масс-спектр,

мочевина (5c). Получена аналогично соединению

m/z (I_отн, %): 191 (100) [М]⁺, 176 (5), 163 (11) [M -

5a из 0.25 г соединения 3 и 0.15 г соединения 4c.

NCO]⁺, 148 (17), 133 (75), 120, 107, 93, 79, 67, 53,

Выход 0.29 г (73%), т.пл. 139-140°C. Спектр ЯМР

41. Найдено, %: С 69.13; Н 6.74; N 7.31. C₁₁H₁₃NО₂.

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad, J 12.4 Гц),

Вычислено, %: С 69.09; Н 6.85; N 7.32. М 191.22.

1.97 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.13 c (1H, Ad), 2.21

д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.44 с (2H, Ad),

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-фенилмочевина

6.18 c (1H, NH-Ad), 7.03 т (2H, 3,5-Hаром, J

(5a). К 0.25 г (1.3 ммоль) 1-изоцианатоадаман-

8.9 Гц), 7.33-7.37 м (2H, 2,6-H_аром), 8.51 c (1H,

тан-4-она (3) в 6 мл безводного диэтилового эфира

NH-Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 28.18

прибавляли 0.121 г (1.3 ммоль) свежеперегнанного

(Ad), 37.70 (2C, Ad), 40.50 (Ad), 41.77 (2C, Ad),

анилина (4а) и 0.2 мл триэтиламина. Реакционную

46.06 (2C, Ad), 49.22 (Ad), 115.10 д (2C, 3,5-C_аром,

смесь выдерживали при комнатной температуре

J 22.6 Гц), 118.98 (2C, 2,6-C_аром, J 7.5 Гц), 136.87

в течение 12 ч. После добавления 6 мл 1 н. HCl

(1-C_аром), 154.27 [NH-C(O)-NH], 157.75 (4-C_аром),

смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший

215.66 (>C=O). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ,

белый осадок отфильтровывали и промывали во-

м.д.: -122.70. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 302 (11.7)

дой. Продукт очищали перекристаллизацией из

[М]⁺, 284 (19.1) [M - F]⁺, 165 (5.9) [O=Ad-NH₂]⁺,

этанола. Выход 0.215 г (67%), т.пл. 196-197°C.

111 (100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 67.55; Н

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.84 д (2H, Ad,

6.30; N 9.23; F 6.30. C₁₇H₁₉FN₂О₂. Вычислено, %:

J 12.2 Гц), 1.98 д (2H, Ad, J 11.1 Гц), 2.14 c (1H,

С 67.53; Н 6.33; N 9.27; F 6.28. М 302.35.

Ad), 2.21 д.д (6H, Ad, J₁ 12.3, J₂ 13.5 Гц), 2.45 с

(2H, Ad), 6.05 c (1H, NH-Ad), 6.87 т.т (1H, 4-H_аром,

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(3-хлорфенил)-

J₁ 1.1, J₂ 7.3 Гц), 7.20 т.т (2H, 3,5-H_аром, J₁ 2.0, J₂

мочевина (5d). Получена аналогично соединению

7.9 Гц), 7.33 д.д (2H, 2,6-H_аром, J₁ 1.1, J₂ 8.6 Гц),

5a из 0.2 г соединения 3 и 0.135 г соединения 4d.

8.26 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆),

Выход 0.137 г (41%), т.пл. 189-190°C. Спектр ЯМР

δ, м.д.: 28.19 (Ad), 37.71 (2C, Ad), 40.49 (Ad), 41.77

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad, J 12.4 Гц),

(2C, Ad), 46.07 (2C, Ad), 49.22 (Ad), 117.50 (2C,

1.98 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.14 c (1H, Ad), 2.21 д.д

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

876

ДАНИЛОВ и др.

(6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с (2H, Ad), 6.15

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad, J

c (1H, NH-Ad), 6.92 д.д (1H, 4-H_аром, J₁ 1.8, J₂

12.4 Гц), 1.95 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.04 c (1H, Ad),

7.8 Гц), 7.09 д.д (1H, 5-H_аром, J₁ 1.8, J₂ 7.8 Гц), 7.22 т

2.15 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с (2H, Ad),

(1H, 6-H_аром, J 8.1 Гц), 7.65 т (1H, 2-H_аром, J 2.0 Гц),

6.17 c (1H, NH-Ad), 6.91-6.97 м (1H, 6-H_аром), 7.25

8.50 c (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆),

т (1H, 5-H_аром, J 9.2 Гц), 7.60 д.д.д (1H, 2-H_аром, J₁

δ, м.д.: 28.17 (Ad), 37.67 (2C, Ad), 40.35 (Ad),

2.6, J₂ 7.5, J₃ 13.7 Гц), 7.66 с (1H, NH-Ph). Спектр

41.64 (2C, Ad), 46.03 (2C, Ad), 49.36 (Ad), 115.88

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 28.06 д (Ad, J 2.5 Гц),

(6-C_аром), 116.84 (2-C_аром), 120.62 (4-C_аром), 130.27

37.59 с (2C, Ad, J 10.0 Гц), 40.24 (Ad), 41.53 (2C,

(5-C_аром), 133.19 (3-C_аром), 141.94 (1-C_аром), 153.89

Ad), 45.91 (2C, Ad), 49.22 (Ad), 106.12 д (2-C_аром,

[NH-C(O)-NH], 215.54 (>C=O). Масс-спектр, m/z

J 21.4 Гц), 113.28 к (6-C_аром, J 2.5 Гц), 117.12 д

(I_отн, %): 318 (7.8) [М]⁺, 127 (100) [C₆H₄ClNH₂]⁺.

(5-C_аром, J 17.6 Гц), 137.48 д.д (1-C_аром, J₁ 2.5, J₂

Найдено, %: С 64.06; Н 5.98; N 8.82. C₁₇H₁₉ClN₂О₂.

10.0 Гц), 143.78 д.д (4-C_аром, J₁ 12.5, J₂ 238.9 Гц),

Вычислено, %: С 64.05; Н 6.01; N 8.79. М 318.80.

149.01 д.д (3-C_аром, J₁ 12.5, J₂ 241.4 Гц), 153.84

с (N=C=O), 215.43 c (C=O, Ad). Спектр ЯМР ¹⁹F

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(2,4-дифторфе-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: -137.69 (3-F), -148.29 (4-F).

нил)мочевина (5e). Получена аналогично соеди-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 320 (4.7) [М]⁺, 155 (32.6)

нению 5a из 0.25 г соединения 3 и 0.17 г соеди-

[C₆H₃F₂NCO]⁺, 129 (100) [C₆H₃F₂NH₂]⁺. Найдено,

нения 4e. Выход 0.272 г (65%), т.пл. 116-117°C.

%: С 63.71; Н 5.71; N 8.71; F 11.83. C₁₇H₁₈F₂N₂О₂.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad,

Вычислено, %: С 63.74; Н 5.66; N 8.75; F 11.86. М

J 12.4 Гц), 1.98 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.15 c (1H,

320.34.

Ad), 2.20 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.44 с

(2H, Ad), 6.58 c (1H, NH-Ad), 6.95 т.к (1H, 3-H_аром,

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(4-фтор-2-хлор-

J₁ 1.6, J₂ 8.8 Гц), 7.21 д.д.д (1H, 5-H_аром, J₁ 2.9,

фенил)мочевина (5h). Получена аналогично со-

J₂ 8.8, J₃ 11.6 Гц), 8.06 т.д (1H, 6-H_аром, J₁ 6.2, J₂

единению 5a из 0.25 г соединения 3 и 0.2 г сое-

9.3 Гц), 8.13 д (1H, NH-Ph, J 2.2 Гц). Спектр ЯМР

динения 4h. Выход 0.22 г (50%), т.пл. 109-110°C.

¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: -126.16 (4-F), -119.76 (2-F).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 320 (5.7) [М]⁺, 129 (100)

J 12.4 Гц), 1.99 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.04 c (1H,

[C₆H₃F₂NH₂]⁺. Найдено, %: С 63.70; Н 5.69; N 8.71;

Ad), 2.19 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с

F 11.90. C₁₇H₁₈F₂N₂О₂. Вычислено, %: С 63.74; Н

(2H, Ad), 6.94 c (1H, NH-Ad), 7.11 т.д (1H, 5-H_аром,

5.66; N 8.75; F 11.86. М 320.34.

3.0, J₂ 8.3 Гц), 7.38 д.д (1H, 6-H_аром, J₁ 3.0, J₂

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(2,6-дифторфе-

8.5 Гц), 7.92 с (1H, NH-Ph), 8.09 д.д (1H, 3-H_аром,

5.9, J2 9.3 Гц). Спектр ЯМР 19F (ДМСО-d6),

нил)мочевина (5f). Получена аналогично соеди-

нению 5a из 0.25 г соединения 3 и 0.17 г соеди-

δ, м.д.: -120.27. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 336

нения 4f. Выход 0.137 г (33%), т.пл. 204-205°C.

(4.2) [М]⁺, 171 (14.6) [C₆H₄ClFNCO]⁺, 145 (100)

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.83 д (2H, Ad,

[C₆H₄ClFNH₂]⁺. Найдено, %: С 60.65; Н 5.42; N

J 12.4 Гц), 1.96 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.12 c (1H,

8.36; F 5.61. C17H18ClFN2О2. Вычислено, %: С

Ad), 2.19 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.43 с

60.63; Н 5.39; N 8.32; F 5.64. М 336.79.

(2H, Ad), 6.27 c (1H, NH-Ad), 7.07 т (2H, 3,5-H_аром,

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(2-фтор-4-хлор-

J 8.0 Гц), 7.19-7.24 м (1H, 4-H_аром), 7.66 с (1H, NH-

фенил)мочевина (5i). Получена аналогично со-

Ph). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: -118.93

единению 5a из 0.25 г соединения 3 и 0.2 г сое-

(2F). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 320 (0.4) [М]⁺, 165

динения 4i. Выход 0.184 г (42%), т.пл. 229-230°C.

(6.8) [O=Ad-NH₂]⁺, 94 (100). Найдено, %: С 63.72;

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad,

Н 5.70; N 8.70; F 11.88. C₁₇H₁₈F₂N₂О₂. Вычислено,

J 12.4 Гц), 1.97 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.14 c (1H,

%: С 63.74; Н 5.66; N 8.75; F 11.86. М 320.34.

Ad), 2.20 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(3,4-дифторфе-

(2H, Ad), 6.65 c (1H, NH-Ad), 7.14 д (1H, 5-H_аром,

нил)мочевина (5g). Получена аналогично сое-

J 8.9 Гц), 7.37 д.д (1H, 6-H_аром, J₁ 2.4, J₂ 11.2 Гц),

динению 5a из 0.25 г соединения 3 и 0.17 г сое-

8.14 т (1H, 3-H_аром, J 8.9 Гц), 8.26 д (1H, NH-Ph,

динения 4g. Выход 0.28 г (67%), т.пл. 118-119°C.

J 2.2 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

877

–127.91. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 336 (3.7) [М]⁺,

[CF₃C₆H₄NH₂]⁺. Найдено, %: С 61.40; Н 5.41; N

145 (100) [C₆H₄ClFNH₂]⁺. Найдено, %: С 60.66; Н

7.94; F 16.22. C18H19F3N2О2. Вычислено, %: С

5.40; N 8.33; F 5.66. C₁₇H₁₈ClFN₂О₂. Вычислено,

61.36; Н 5.44; N 7.95; F 16.18. М 352.36.

%: С 60.63; Н 5.39; N 8.32; F 5.64. М 336.79.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(2-фтор-5-хлор-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

фенил)мочевина (5j). Получена аналогично сое-

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

динению 5a из 0.25 г соединения 3 и 0.2 г соеди-

10002).

нения 4j. Выход 0.145 г (33%), т. пл. 104-105°C.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

J 12.4 Гц), 1.99 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.14 c (1H, Ad),

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

2.21 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с (2H, Ad),

тересов.

6.75 c (1H, NH-Ad), 6.94 д.д.д (1H, 3-H_аром, J₁ 2.8,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

J₂ 4.1, J₃ 8.7 Гц), 7.22 д.д (1H, 4-H_аром, J₁ 8.7, J₂

11.2 Гц), 8.24 д.д (1H, 6-H_аром, J₁ 2.7, J₂ 7.1 Гц),

Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Дьяченко В.С.,

8.38 д (1H, NH-Ph, J 2.7 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F

Рассказова Е.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2020, 56, 672-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: -132.92. Масс-спектр, m/z

678. [Burmistrov V.V., Danilov D.V., D’yachenko V.S.,

(I_отн, %): 336 (4.6) [М]⁺, 145 (100) [C₆H₄ClFNH₂]⁺.

Rasskazova E.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

Найдено, %: С 60.67; Н 5.37; N 8.30; F 5.67.

2020, 56, 735-740.] doi 10.1134/S1070428020050024

C₁₇H₁₈ClFN₂О₂. Вычислено, %: С 60.63; Н 5.39; N

Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.H.,

8.32; F 5.64. М 336.79.

Eiserich J.P., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad.

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-(4-фтор-3-хлор-

Sci. U.S.A.

2005,

102,

9772-9777. doi

10.1073/

фенил)мочевина (5k). Получена аналогично со-

pnas.0503279102

единению 5a из 0.2 г соединения 3 и 0.15 г сое-

Fleming I., Rueben A., Popp R., Fisslthaler B.,

динения 4k. Выход 0.22 г (63%), т.пл. 104-105°C.

Schrodt S., Sander A., Haendeler J., Falck J.R.,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad,

Morisseau C., Hammock B.D., Busse R. Arterioscler.

J 12.4 Гц), 1.98 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.14 c (1H, Ad),

Thromb Vasc. Biol. 2007, 27, 2612-2618. doi 10.1161/

2.20 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с (2H, Ad),

ATVBAHA.107.152074

6.13 c (1H, NH-Ad), 7.12 д.д.д (1H, 5-H_аром, J₁ 2.7,

Imig J.D. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4,

J₂ 4.2, J₃ 9.0 Гц), 7.25 т (1H, 6-H_аром, J 9.0 Гц), 7.74

165-174. doi 10.1517/17425255.4.2.165

д.д (1H, 2-H_аром, J₁ 2.5, J₂ 6.7 Гц), 8.48 д (1H, NH-

Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

Ph, J 2.7 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

-126.26. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 336 (3.4) [М]⁺,

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

145 (100) [C₆H₄ClFNH₂]⁺. Найдено, %: С 60.59; Н

j.bmcl.2013.05.011

5.44; N 8.28; F 5.60. C₁₇H₁₈ClFN₂О₂. Вычислено,

%: С 60.63; Н 5.39; N 8.32; F 5.64. М 336.79.

Codony S., Valverde E., Leiva R., Brea J., Loza M.I.,

Morisseau C., Hammock B.D., Vázquez S. Bioorg.

1-(4-Оксоадамантан-1-ил)-3-[3-(трифторме-

Med. Chem.

2019,

27,

115078. doi

10.1016/

тил)фенил]мочевина (5l). Получена аналогично

j.bmc.2019.115078

соединению 5a из 0.2 г соединения 3 и 0.17 г сое-

Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

динения 4l. Выход 0.133 г (36%), т.пл. 229-230°C.

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.85 д (2H, Ad,

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

J 12.4 Гц), 1.99 д (2H, Ad, J 11.4 Гц), 2.15 c (1H, Ad),

Liu J.Y., Tsai H.J., Morisseau C., Lango J., Hwang S.H.,

2.20 д.д (6H, Ad, J₁ 12.1, J₂ 14.2 Гц), 2.45 с (2H, Ad),

6.18 c (1H, NH-Ad), 7.21 д (1H, 4-H_аром, J 7.6 Гц),

Watanabe T., Kim I.H., Hammock B.D. Biochem.

Pharmacol.

2015,

98,

718-731. doi

10.1016/

7.37 д (1H, 5-H_аром, J 8.6 Гц), 7.43 т (1H, 6-H_аром,

j.bcp.2015.10.013

J 7.9 Гц), 7.96 с (1H, 2-H_аром), 8.65 с (1H, NH-Ph).

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: -61.33 (3F).

Armarego W.L.F., Tucker P.G. Australian J. Chem.

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 352 (4.8) [М]⁺, 161 (100)

1979, 32, 1805-1817. doi 10.1071/CH9791805

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

878

ДАНИЛОВ и др.

10. Sasaki T., Eguchi S., Okano T. Synthesis. 1980, 1980,

14. Бурмистров В.В., Бутов Г.М. Изв. ВолгГТУ. 2013,

472-475. doi 10.1055/s-1980-29059

19, 25-29.

11. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В. Изв.

15. Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba-

АН Сер. хим. 2017, 66, 1876-1880. [Butov G.M.,

kov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor. Chem.

Burmistrov V.V., Danilov D.V. Russ. Chem. Bull. 2017,

2019, 220, 48-53. doi 10.1016/j.jfluchem.2019.02.005

66, 1876-1880.] doi 10.1007/s11172-017-1961-y

16. Бурмистров В.В., Бутов Г.М. ЖОрХ, 2018, 54,

12. Renslo A.R., Lauterwasser E.M.W., Fontaine S.D.,

1296-1301.

[Burmistrov V.V., Butov G.M. Russ.

Spangler B.B, Wells J.A. Междунар. пат.

J. Org. Chem. 2018, 54, 1307-1312.] doi 10.1134/

WO2015123595, 2015.

S1070428018090063

13. Бурмистров В.В., Першин В.В., Бутов Г.М. Изв.

17. Miura T., Shibata K., Sawaya T., Kimura M. Chem.

ВолгГТУ. 2012, 5, 62-66.

Pharm. Bull. 1982, 30, 67-73. doi 10.1248/cpb.30.67

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas

and its Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments:

II. 1-(4-Oxoadamantan-1-yl)-3-(fluoro, chlorophenyl)ureas

D. V. Danilov^a, V. V. Burmistrova, b, E. V. Rasskazova^a, and G. M. Butova, b, *

^a Volgograd State Technical University (VSTU), 400005, Russia, Volgograd, pr. Lenina 28

^b Volzhsky Polytechnic Institute (Branch) VSTU, 404121, Russia, Volgograd obl., Volzhsky, ul. Engelsa 42a

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Received December 30, 2019; revised March 18, 2020; accepted March 20, 2020

Reaction of 1-isocyanatoadamantan-4-one with fluoro- and chlorosubstituted anilines was used to synthesize

series of 1,3-diubstituted ureas, containing 4-oxoadamantan-1-yl fragment in its structure with 27-73% yield.

Synthesized compounds are promising as soluble epoxide hydrolase inhibitors.

Keywords: adamantane, isocyanate, urea, fluorine, soluble epoxide hydrolase, sEH

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020