ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 6, с. 879-884

УДК 547.796.1 + 547.791.9

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА

ТИАЗОЛОПИРИМИДИНА

ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет

им. Н.Г. Чернышевского» (СГУ), Институт химии, 410012, Россия, г. Саратов, ул. Астраханская 83, корп. 1

*e-mail: vasilkovano@mail.ru

Поступила в редакцию 14 января 2020 г.

После доработки 24 марта 2020 г.

Принята к публикации 24 марта 2020 г.

При трехкомпонентной конденсации ароматических альдегидов с этилацетоацетатом и 1,3-тиазол-2-

амином, в зависимости от природы и положения заместителей в бензольном кольце альдегидной компо-

ненты, реакции протекают как азоциклизация с образованием тиазолопиримидинкарбоксилатов, гидрок-

ситиазолопиримидинкарбоксилатов, либо как О-гетероциклизация с образованием хроменкарбоксилата.

Реакции осуществляли при ультразвуковой активации в растворе i-PrOH при 20°С. Строение синтези-

рованных соединений установлено с привлечением методов одномерной и двумерной спектроскопии

ЯМР, ИК спектров. Представлены вероятные схемы образования продуктов реакций.

Ключевые слова: трехкомпонентная конденсация, ультразвуковая активация, тиазолопиримидины,

этилацетоацетат, ароматические альдегиды, 1,3-тиазол-2-амин, ЯМР, ИК спектры.

DOI: 10.31857/S051474922006004X

Тиазолопиримидины являются гетероцикли-

1,3-тиазол-2-амина. В качестве альдегидной ком-

ческими аналогами пуриновых оснований и об-

поненты выбраны бензальдегид и его замещенные

ладают широким спектром фармакологической

(2-метил-, 2-нитро-, 2-гидрокси-, 2-хлор-, 4-хлор-,

активности [1-6], что предопределяет постановку

4-бром-, 3-метокси-4-гидроксибензальдегиды, 2-

исследований по синтезу новых соединений этого

гидроксинафталинкарбальдегид). Реакции осу-

ряда, в том числе и потенциально биологически

ществляли при УЗ-активации в растворе изопро-

активных.

пилового спирта при 20°С и эквимольном соотно-

шении реагентов.

Одним из современных подходов к получению

тиазолопиримидинов являются мультикомпонент-

Положение заместителя в бензальдегиде ока-

ные сонохимические реакции, удовлетворяющие

зывает определяющее влияние на направление

принципам«зеленойхимии»(экологичность, эконо-

реакций, которые привели при использовании

мичность, эффективность). Представлены данные

бензальдегида,

2-хлор-,

3-метокси-4-гидрокси-

по трехкомпонентному синтезу арилзамещенных

бензальдегида,

2-гидроксинафталинкарбальдеги-

тиазолопиримидинкарбоксилатов [7-9], в том числе

да к образованию тиазолопиримидинкарбоксила-

в условиях УЗ-активации. Однако закономерности

тов 1-4 и гидроксизамещенных систем 5-8 (в слу-

этих реакций, обусловленных различными по при-

чае 2-нитро-, 2-метил-, 4-хлор-, 4-бромбензальде-

роде и положению заместителями в бензольном

гидов), либо хроменкарбоксилатов 9 (схема 1).

кольце альдегидной компоненты, не приводятся.

Состав и строение полученных соединений

Нами изучена трехкомпонентная конденсация

(соединения 1, 2, 9 описаны ранее [7-10]) установ-

ароматических альдегидов, этилацетоацетата,

лены на основе элементного анализа и подтверж-

879

880

ВАСИЛЬКОВА и др.

Схема 1.

R²

R¹

O H

CO₂Et

R¹

R²

O O

5-8

O H

NH₂

O H

1-3

OEt

CO₂Et

O Me

R = R¹ = R² = H (1); R= Cl, R¹ = R² = H (2); R = H, R¹ = OCH₃, R² = OH (3); R = NO₂, R¹ = H (5);

R = CH₃, R¹ = H (6); R = H, R¹ = Cl (7); R = H, R¹ = Br (8).

дены методиками одномерной и двумерной спек-

тивных форм и 3 рацематов. Кросс-пики в спектре

троскопии ЯМР, данными ИК спектров.

HSQС ¹Н/¹³С соединения 5 позволили однозначно

отнести атомы водорода к sp³- и sp²-гибридным

В спектре ЯМР ¹Н тиазолопиримидинкарбок-

атомам углерода.

силатов 1-4 присутствуют сигналы протонов Н⁵ с

(6.13-6.15 м.д.), групп СН₂СН₃ м (3.60-4.17 м.д.),

При введении в реакцию салицилового альде-

СН₂СН₃ т (1.11-1.30 м.д.), CH₃ с (1.75-2.28 м.д.).

гида выделен безазотистый продукт этил-2-гид-

ИК спектры характеризуются полосами валент-

рокси-2-метил-2Н-хромен-3-карбоксилат (9) [10].

ных колебаний связей С=С (1650-1723 см^-1), C=N

Вероятный путь формирования продуктов ре-

(1500-1646 см^-1), метильной (2869-2951 см-1),

акций (схема 2) можно представить через перво-

карбонильной (1700-1790 см^-1) групп.

начальную конденсацию альдегида и этилацетоа-

В спектре ЯМР ¹Н гидрокситиазолопирими-

цетата с образованием α,β-непредельного кетона

динкарбоксилатов 5-8 ключевыми являются сиг-

А, его дальнейшее взаимодействие с 1,3-тиазол-2-

налы протонов: Н⁵ д (4.04-6.41 м.д.), Н⁶ д (2.47-

амином с возникновением гемаминола типа В.

4.49 м.д.), и групп: OH с (1.16-2.15 м.д.), СН₂СН₃

Внутримолекулярная азоциклизация последнего

м (3.82-4.18 м.д.), СН₂СН₃ т (0.90-1.13 м.д.).

приводит к гидроксизамещенным системам 5-8,

Особенностью гидрокситиазолопиримидинкар-

чему способствуют наличие электроноакцептор-

боксилатов 5, 8 является удвоение сигналов про-

ных групп в альдегиде и пространственный эф-

тонов Н⁵ (д, 5.41-6.27 м.д.; д, 5.56-6.41 м.д.), Н⁶

фект метильного заместителя. Образование сое-

(д, 3.94-4.35 м.д.; д, 4.04-4.49 м.д.), гидроксиль-

динений 1-4 предполагает конкурирующую де-

ной (с, 1.16-1.67 м.д.; с, 2.15-2.30 м.д.), СН₂СН₃

гидратацию интермедиата В с последующей азо-

(м, 4.02-4.08 м.д.; м, 4.07-4.20 м.д.) групп, что

циклизацией. В случае салицилового альдегида

свидетельствует о их существовании в форме 2

из-за пространственной близости гидроксильной

диастереомеров. В молекулах имеются по 3 асим-

группы в орто-положении бензольного кольца и

метрических центра (С⁵, С⁶, С⁷), что предопреде-

карбонильной группы ацетильного фрагмента в

ляет возможность существования 8 оптически ак-

интермедиате А протекает О-гетероциклизация.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ТИАЗОЛОПИРИМИДИНА

881

Схема 2.

OEt

CO₂Et

NH₂

EtO

5-8

-H₂O

O H

CO₂Et

EtO

O Me

1-4

Ar = C₆H₅ (1), (2-Cl)C₆H₄ (2), (4-OH, 3-OCH₃)C₆H₃ (3), (2-OH)C₁₀H₆ (4),

(2-NO₂)C₆H₄ (5), (2-CH₃)C₆H₄ (6), (4-Cl)C₆H₄ (7), (4-Br)C₆H₄ (8), (4-OH)C₆H₄(2-OH) (9).

Меньшая нуклеофильность гидрокильной группы

вуковой мощностью 230 Вт, мощностью нагрева

2-гидроксинафталинкарбальдегида (в отличие от

130 Вт, частотой ультразвукового сигнала 35 кГц.

салицилового альдегида) вследствие увеличения

Используемые реактивы:

цепи сопряжения способствует азоциклизации.

1,3-Тиазол-2-амин. Товарный продукт квали-

Таким образом, получены новые соединения

фикации «ХЧ».

ряда тиазолопиримидинкарбоксилатов и данные

Этилацетоацетат. Товарный продукт квалифи-

о влиянии строения карбонильной компоненты на

кации «Ч».

направление трехкомпонентной конденсации аро-

матический альдегид - этилацетоацетат - 1,3-тиа-

Бензальдегид. Товарный продукт квалифика-

золо-2-амин.

ции «Ч».

Среди полученных веществ выделены соедине-

2-Метилбензальдегид. Товарный продукт ква-

ния с выраженной цитотоксической активностью

лификации «ХЧ».

в отношении клеточной культуры HeLa, перспек-

2-Нитробензальдегид. Товарный продукт ква-

тивные для дальнейших исследований [11].

лификации «ХЧ».

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2-Гидроксибензальдегид. Товарный продукт

ИК спектры записаны на Фурье-спектрометре

квалификации «ХЧ».

ФСМ 1201 (Россия) в таблетках KВr. Спектры

2-Хлорбензальдегид. Товарный продукт ква-

ЯМР ¹Н, HSQC ¹H/¹³C записаны на спектрометре

лификации «ХЧ».

Varian (США) 400 МГц (400 МГц - ¹Н) в CDCl₃,

4-Хлорбензальдегид. Товарный продукт ква-

ацетоне-d₆, ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС.

лификации «ХЧ».

Элементный анализ выполнен на автоматическом

CHNS-анализаторе VarioMICROcube (Германия).

4-Бромбензальдегид. Товарный продукт ква-

Температуру плавления определяли в открытом

лификации «ХЧ».

капилляре. Контроль за ходом реакции осущест-

3-Метокси-4-гидроксибензальдегид. Товар-

вляли с помощью ТСХ; пластины Silufol UV-254,

ный продукт квалификации «ХЧ».

проявляли в УФ-свете и парах йода; элюент - гек-

сан-этилацетат-хлороформ, 2:2:1. Реакцию про-

2-Гидроксинафталинкарбальдегид. Товар-

водили в УЗ-ванне УЗВ-2.8 (Россия) с ультраз-

ный продукт квалификации «ХЧ».

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

882

ВАСИЛЬКОВА и др.

Изопропанол. Товарный продукт квалифика-

цвета, т.пл. 127-128°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1:

ции «Ч».

3100 (ОН), 2900 (CH₃), 1700 (С=О), 1600 (С=С),

1590-1608 (C₆H₄), 1550-1575 ν_аs(NO₂); 1230-1290

Соединения

1-9 (общая методика). Экви-

ν_s(NO₂). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.03,

мольное количество этилацетоацетата (3 ммоль),

1.13 т (3Н, СН₂СН₃, J 12.0 Гц), 1.16, 2.15 с (1Н,

ароматического альдегида (3 ммоль) и 1,3-тиа-

ОН), 2.44 с (3Н, СН₃), 4.02-4.08, 4.10-4.20 м (2Н,

зол-2-амина (3 ммоль) растворяли в 3 мл изопро-

СН₂СН₃), 4.26, 4.45 д (1Н, Н⁶, J 8.0 Гц), 6.05, 6.33

пилового спирта и выдерживали 120-180 мин в

д (1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 6.45-8.08 м (6Н, Н², Н³, Н_аром).

ультразвуковой ванне при 20°С. Выпавшие кри-

Спектр ЯМР HSQC ¹H/¹³C, м.д./м.д.: 1.03/13.54,

сталлы промывали 3 порциями изопропилового

1.13/13.56 (СН₂СН₃/СН₂СН₃),

2.44/27.94 (СН₃/

спирта по 20 мл, сушили на воздухе.

СН₃), 4.01/61.58, 4.18/62.19 (СН2СН3/СН2СН3

Этил-7-метил-5-фенил-5H-тиазоло[3,2-a]пи-

4.26/62.32,

4.45/60.29

(Н⁶/С⁶),

6.05/55.32,

римидин-6-карбоксилат (1). Выход 0.15 г (34%).

6.33/53.35 (Н⁵/С⁵). Найдено, %: С 52.71; Н 4.92;

Кристаллы бежевого цвета, т.пл.

98-100°С,

N 11.77. C₁₆H₁₇N₃O₅S. Вычислено, %: С 52.89; Н

C₁₆H₁₆N₂O₂S, описано ранее [7-9].

4.68; N 11.57.

Этил-7-метил-5-(2-хлорфенил)-5Н-тиазо-

Этил-5-(2-метилфенил)-7-метил-7-гидрокси-

ло[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат

(2). Выход

5Н-6Н-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбок-

0.42 г (42%). Кристаллы желтого цвета, т.пл. 105-

силат (6). Выход 0.35 г (35%). Кристаллы беже-

107°С, C₁₆H₁₅СlN₂O₂S, описано ранее [8, 9].

вого цвета, т.пл. 131-132°С. ИК спектр (KBr), ν,

Этил-5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-7-ме-

см^-1: 3099 (OH), 2880 (CH₃), 1700 (C=O), 1606

тил-5Н-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбокси-

(C=C), 1600-1615 (C6H4), 1500 (C=N). Спектр

лат (3). Выход 0.49 г (48%). Бесцветные кристал-

ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 0.90 т (3Н, СН₃СН₂,

лы, т.пл. 177-179°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3204

J 20.0 Гц), 1.98 с (1Н, ОН), 2.25 с (3Н, СН₃), 2.47

(ОН), 2899 (СН₃), 2820 (ОСН₃), 1700 (С=О), 1654

д (1Н, Н⁶, J 8.0 Гц), 3.68 с (3Н, СН₃-С₆Н₄), 4.04

(С=С), 1500 (С=N), 1594-1606 (C6H3). Спектр

д (1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 3.82-3.88 м (2Н, СН₂СН₃),

ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 1.14 т (3Н, СН₃СН₂, J

6.57-7.30 м (4Н_аром), 6.59 д (1Н, Н², J 4.0 Гц), 6.96

12.0 Гц), 2.28 с (3Н, СН₃), 2.49 с (3Н, ОСН₃), 3.91-

д (1Н, Н³, J 4.0 Гц). Спектр ЯМР HSQC ¹H/¹³C,

4.03 м (2Н, СН₃СН₂), 6.13 с (1Н, Н⁵), 6.59-6.70 м

м.д./м.д.: 0.90/13.80 (СН₂СН₃/СН₂СН₃), 2.25/29.74

(3Н_аром), 6.69 д (1Н, Н², J 4.0 Гц), 7.18 д (1Н, Н³,

(СН₃/СН₃), 2.47/39.90 (Н⁶/С⁶), 3.68/55.34 (СН3-

J 4.0 Гц), 9.04 с (1Н, ОН). Найдено, %: C 58.90; H

С₆Н₄/СН₃-С₆Н₄),

3.85/61.25 (СН₂СН₃/СН₂СН₃),

5.61; N 8.39. C₁₇H₁₈N₂O₄S. Вычислено, %: C 58.96;

4.04/65.61 (Н⁵/С⁵). Найдено, %: С 61.54; Н 6.10; N

H 5.20; N 8.09.

8.32. C₁₇H₂₀N₂O₃S. Вычислено, %: C 61.44; H 6.02;

N 8.78.

Этил-5-(2-гидроксинафтил)-7-метил-5Н-

тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоксилат

(4).

Этил-5-(4-хлорфенил)-7-гидрокси-7-метил-

Выход 0.52 г (47%), Кристаллы коричневого цве-

5Н-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоксилат

та, т.пл. 123-126°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3210

(7). Выход 0.38 г (41%). Кристаллы желтого цве-

(ОН), 2899 (СН₃), 1704 (С=О), 1650 (С=С), 1501

та, т.пл. 117-119°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2970 (CH₃),

(С=N), 1595-1610 (C₁₀H₆). Спектр ЯМР ¹Н (аце-

1700 (C=O), 1609 (C=C), 1599-1615 (C₆H₄), 1510

тон-d₆), δ, м.д.: 1.30 т (3Н, СН₃СН₂, J 12.0 Гц),

(C=N). Спектр ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д. Фурье-

1.75 с (3Н, СН₃), 3.60-3.79 м (2Н, СН₂СН₃), 6.15

спектрометре ФСМ 1201: 1.12 т (3Н, СН₂СН₃, J

с (1Н, Н⁵), 6.49 д (1Н, Н², J 4.0 Гц), 7.10 д (1Н,

12.0 Гц), 1.64 с (1Н, ОН), 2.39 с (3Н, СН₃), 4.01-

Н³, J 4.0 Гц), 6.58-7.19 м (3Н_аром), 8.00 с (1Н, ОН).

4.13 м (2Н, СН₂СН₃), 4.17 д (1Н, Н⁶, J 4.0 Гц), 5.95

Найдено, %: С 65.75; Н 4.65; N 7.17. C₂₀H₁₈N₂O₃S.

д (1Н, Н⁵, J 4.0 Гц), 6.45 д (1Н, Н², J 4.0 Гц), 7.05

Вычислено, %: C 65.57; H 4.92; N 7.65.

д (1Н, Н³, J 4.0 Гц), 7.19-7.40 м (4Н_аром). Спектр

Этил-5-(2-нитрофенил)-7-гидрокси-7-метил-

ЯМР HSQC ¹H/¹³C, м.д./м.д.: 1.12/13.39 (СН₃СН₂/

5Н-6Н-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбокси-

СН₃СН₂),

2.39/24.41 (СН₃/СН₃),

4.07/61.45

лат (5). Выход 0.28 г (26%). Кристаллы желтого

(СН₂СН₃/СН₂СН₃), 4.17/61.53 (Н⁶/С⁶), 5.95/54.78

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ТИАЗОЛОПИРИМИДИНА

883

(Н⁵/С⁵). Найдено, %: C 54.39; H 4.48; N 8.37.

Duval R., Kolb S., Braud E., Genest C. J. Comb. Chem.

C₁₆H₁₇ClN₂O₃S. Вычислено, %: C 54.47; H 4.82; N

2009, 11, 947-950. doi 10.1021/cc900140f

7.94.

Moty S.G.A., Hussein M.A., Aziz S.A.A., Abou-

Этил-5-(4-бромфенил)-7-гидрокси-7-метил-

Salim M.A. Saudi Pharm. J. 2016, 24, 119-132. doi

5Н-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоксилат

10.1016/j.jsps.2013.12.016

(8). Выход 0.37 г (43%). Кристаллы коричневого

Youssef M.M., Amin M.A. Molecules. 2012, 17, 9652-

цвета, т.пл. 125-127°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2935

9667. doi 10.3390/molecules17089652

(CH₃), 1712 (C=O), 1622 (C=C), 1589-1604 (C₆H₄),

Hassan G.S., El-Messery S.M., Abbas A. Bioorg. Chem.

1499 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 1.13

2017, 74, 41-52. doi 10.1016/j.bioorg.2017.07.008

т (3Н, СН₂СН₃, J 12.0 Гц), 1.67, 2.30 с (1Н, ОН),

Khalilpour A., Asghari S., Pourshab M. Chem.

2.18 с (3Н, СН₃), 3.94, 4.04 д (1Н, Н⁶, J 8.0 Гц),

Biodivers.

2019,

16,

5, e1800563. doi

10.1002/

4.02-4.07, 4.09-4.14 м (2Н, СН₂СН₃), 5.41, 5.56

cbdv.201800563

д (1Н, Н⁵, J 12.0 Гц), 6.48 д (1Н, Н²), 6.79-7.44 м

(4Н_аром), 7.07 д (1Н, Н³, J 4.0 Гц). Найдено, %: С

Batool I., Saeed A., Qureshi I., Kalsoom S., Razzaq A.

48.65; Н 3.95; N 7.38; C₁₆H₁₇BrN₂O₃S. Вычислено,

Res. Chem. Intermed.

2016,

42,

1139-1163. doi

%: C 48.36; H 4.28; N 7.05.

10.1007/s11164-015-2078-2

Этил-2-гидрокси-2-метил-2Н-хромен-3-

Tan S.H., Chuah T.S., Chia P.W. J. Korean Chem. Soc.

карбоксилат (9). Выход 0.08 г (22%). Бесцветные

2016, 60, 245-250. doi 10.5012/jkcs.2016.60.4.245

кристаллы, т.пл. 111-113°С, C₁₃H₁₄O₄, описано ра-

Meshram H.M., Sanjeeva Kumar A., Santosh Kumar G.,

нее [10].

Swetha A., Chennakesava Reddy B., Ramesh P. Der

Pharma Chem. 2012, 4, 956-960.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

10.

Dai L.Z., Shi Y. L., Zhao G.L., Shi M. Chem. Eur. J.

Авторы заявляют об отсутствии конфикта ин-

2007, 13, 3701-3706. doi 10.1002/chem.200601033

тересов.

11.

Васильева Е.С., Бурыгин Г.Л., Кривенько А.П. Ма-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

териалы III Всероссийской молодежной конферен-

1. Hawas U.W., Al-Omar М.A., Amr A.G.E., Ham-

ции «Проблемы и достижения химии кислород- и

mam A.El-F.G. Arab. J. Chem. 2012, 5, 509-551. doi

азотсодержащих биологически активных соедине-

10.1016/j.arabjc.2010.09.019

ний». Уфа. 2018, 25-27.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

884

ВАСИЛЬКОВА и др.

Synthesis and Structure of Compounds

of Thiazolopyrimidine Series

N. O. Vasilkova*, A. V. Nikulin, and A. P. Krivenko

Saratov National Research State University named after N.G. Chernyshevsky, Institute of Chemistry,

410012, Russia, Saratov, ul. Astrakhanskaya 83, korp. 1

*e-mail: vasilkovano@mail.ru

Received January 14, 2020; revised March 24, 2020; accepted March 24, 2020

During the three-component condensation of aromatic aldehydes with ethyl acetoacetate and 1,3-thiazole-2-

amine, depending on the nature and position of the substituents in the benzene ring of the aldehyde component,

the reactions proceed as azocyclization with the formation of thiazolopyrimidine carboxylates, hydroxyisol-

opyrimidine carboxylates, or as c-chromate. Reactions were carried out upon ultrasonic activation in i-PrOH

solution, at 20°C. The structure of the synthesized compounds was established using the methods of one-di-

mensional and two-dimensional NMR spectroscopy, IR spectra. Probable schemes for the formation of reaction

products are presented.

Keywords: three-component condensation, ultrasonic activation, thiazolopyrimidines, ethyl acetoacetate, aro-

matic aldehydes, 1,3-thiazole-2-amine, NMR, IR spectra

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020