ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 6, с. 966-970

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.826.2

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

К 4-АРИЛПИРИДИН-2,6-ДИКАРБОНОВЫМ КИСЛОТАМ

А. И. Суворова^a, В. Л. Русиновa, c, О. Н. Чупахинa, c

^a ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»,

620002, Россия, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

^b ООО «Институт прикладной химии и сертификации Фришберг», 620016, Россия, г. Екатеринбург, а/я 140

^c ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (ИОС УрО РАН)»,

620219, Россия, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской 22, ГСП-147

*e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Поступила в редакцию 02 декабря 2019 г.

После доработки 26 февраля 2020 г.

Принята к публикации 27 февраля 2020 г.

Предложен удобный синтетический подход к 4-арилпиридин-2,6-дикарбоновым кислотам на основе про-

изводных бензальдегида с применением метода Кренке и последующего окисления метильной группы.

Ключевые слова: пиридин-2,6-дикарбоновые кислоты, метод Кренке, гетероциклизация, окисление.

DOI: 10.31857/S0514749220060154

Производные пиридин-2,6-дикарбоновых кис-

кросс-сочетания или на основе 4-галогенпроиз-

лот представляют интерес в качестве важных бил-

водного пиридина [4, 12-15], или в результате вве-

динг-блоков для направленного конструирования

дения, например, остатка бороновой кислоты в его

олигопиридиновых лигандов [1-3], лантанидных

состав [16].

комплексов различного назначения [4, 5], а также

Эфиры таких кислот могут быть получены

хелатов для катионов редкоземельных металлов

при использовании гетероциклизации по методу

[6]. Кроме этого, ряд пиридин-2,6-дикарбоновых

Кренке [17] или родственных реакций [18, 19], а

кислот проявляет биологическую активность, в

также иных вариантов [20]. Также для этого актив-

частности, в качестве ингибиторов Нью-Дели

но используются реакции кросс-сочетания [21].

Металло-β-лактамазы-1 [7].

Кроме этого, описан их синтез на основе произ-

Объектом исследования данной работы явля-

водных пирилия трифторбората [10, 22] и 3,4-ди-

ются 4-арилпиридин-2,6-дикарбоновые кислоты.

гидро-2H-пирана [23, 24]; через 1,2,4-триазиновые

Среди предложенных в литературе методов син-

аналоги с дальнейшей заменой карбоксильной

теза таких соединений можно отметить окисление

группы в положении С⁵ [25], а также в результате

двух остатков 2-фурила в соответствующих поло-

построения гетероцикла в положении С⁴ в резуль-

жениях пиридина [1, 8, 9], а также двух метиль-

тате клик-реакций [26, 27].

ных групп [10, 11]. Кроме этого, возможно при-

соединение (гетеро)ароматического заместителя

В рамках данной работы для получения пред-

с использованием различных вариантов реакций

шественника

4-арилпиридин-2,6-дикарбоновых

966

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

967

Схема 1.

N⁺

COONa

KMnO₄

NaOH

NH₄OAc

NaO

4a, b

3a, b

2a, b

1a, b

R = Cl (a), OMe (b).

кислот

(4-арил-6-метилпиридин-2-карбоновых

альдегид 4 (50 ммоль) растворяли в 50 мл этано-

кислот 2) был использован метод Кренке. Проме-

ла, приливали раствор пирувата натрия (6.05 г,

жуточные хальконы 3 были получены на основе

55 ммоль) в воде (50 мл). Полученную смесь пере-

альдегидов 4 и пирувата натрия по модифициро-

мешивали при охлаждении на ледяной бане и мед-

ванной относительно описанной ранее [28] проце-

ленно приливали 10% раствор NaOH (50 мл), не

дуре (схема 1). Собственно гетероциклизация была

допуская повышения температуры выше 5-10°С.

выполнена в водной среде, а сама процедура по

Далее реакционную массу перемешивали еще в

сравнению с ранее описанной [29] также была из-

течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтро-

менена. На конечном этапе, окисление метильной

вывали, промывали небольшим количеством эта-

группы перманганатом калия, также реализуемое

нола.

в воде, позволяет получить целевые соединения 1.

4-(4-Хлорфенил)-2-оксобут-3-еноат натрия

Структура продуктов 1-3 подтверждена на ос-

(3a). Выход 10.79 г (46.5 ммоль, 93%). Спектр

новании данных ЯМР ¹Н, масс-спектрометрии и

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.85 д (1H, СН=СН, J

элементного анализа. Так, в спектрах хальконов

15.9 Гц), 7.39 м (2H, 4-СlC₆H₄), 7.40 д (1H, СН=СН,

3 следует отметить сигналы протонов этиленово-

J 15.9 Гц), 7.65 м (2H, 4-СlC₆H₄). Масс-спектр, m/z

го фрагмента в виде характеристичных дублетов,

(I_отн, %): 209.00 [M - Na]^- (100), C₁₀H₆СlO₃. M_выч

значения констант ССВ показывают транс-кон-

209.00.

фигурацию этого фрагмента. В спектрах ЯМР ¹Н

4-(4-Метоксифенил)-2-оксобут-3-еноат нат-

метилпиридинов 2 наблюдаются сигналы прото-

рия (3b). Выход 10.94 г (48 ммоль, 96%). Спектр

нов метильной группы в области 2.59-2.60 м.д.,

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.80 с (3H, ОМе), 6.68

ароматического заместителя и протонов пириди-

д (1H, СН=СН, J 15.9 Гц), 6.94 м (2H, 4-МеОC₆H₄),

нового кольца в виде двух дублетов. При превра-

7.41

(1H, СН=СН, J

15.9 Гц),

7.57 м

(2H,

щении соединений 2 в целевые продукты 1 имеет

4-МеОC₆H₄). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 205.05

место исчезновение сигнала метильной группы и

[M - Na]^- (100), C₁₁H₉O₄. M_выч 205.05.

превращение двух дублетов пиридинового кольца

в синглет.

Общая методика 4-арил-6-метилпиридин-2-

карбоновых кислот 2. Соответствующий 4-арил-

Таким образом, нами предложен эффективный

2-оксобут-3-еноат натрия 3 (50 ммоль), 1-(2-оксо-

синтетический подход к 4-арилпиридин-2,6-ди-

пропил)пиридиния хлорид 5 (14.46 г, 55 ммоль)

карбоновым кислотам, представляющим непо-

и ацетат аммония (4.62 г, 60 ммоль) растворяли в

средственный практический интерес с точки зре-

100 мл воды. Полученный раствор кипятили 2 ч,

ния использования в различных областях.

затем охлаждали до комнатной температуры.

Общая методика получения (Е)-4-арил-2-

Образовавшийся осадок отфильтровывали, про-

оксобут-3-еноатов натрия 3. Соответствующий

мывали водой.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

968

ШАБУНИНА и др.

6-Метил-4-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбо-

Элементный анализ выполнен на CHN анализато-

новая кислота (2а). Выход 10.62 г (43 ммоль,

ре РЕ 2400 II фирмы Perkin Elmer. Пиридиниевая

86%). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.59 с

соль 5 получена по описанной методике [30].

(3H, Ме), 7.53 м (2H, 4-СlC₆H₄), 7.60 д (1H, Н-5,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

J 1.2 Гц), 7.75 м (2H, 4-СlC₆H₄), 8.03 д (1H, Н-3, J

Работа выполнена при поддержке Российского

1.2 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 246.03 [M - H]^-

Научного Фонда (грант № 18-73-10119)

(100), C₁₃H₉ClNO₂. M_выч 246.03.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

6-Метил-4-(4-метоксифенил)пиридин-2-кар-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

боновая кислота (2b). Выход 11.06 г (45.5 ммоль,

интересов

91%). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.60 с

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(3H, Ме), 3.80 с (3H, ОМе), 7.50 м (2H, 4-МеОC₆H₄),

7.60 д (1H, Н-5, J 1.2 Гц), 7.75 м (2H, 4-МеОC₆H₄),

Kopchuk D.S., Chepchugov N.V., Kim G.A., Zyrya-

8.04 д (1H, Н-3, J 1.2 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн,

nov G.V., Kovalev I.S., Rusinov V.L., Chupakhin O.N.

%): 242.08 [M - H]^- (100), C₁₄H₁₂NO₃. M_выч 242.08.

Tetrahedron Lett. 2016, 57, 296-299. doi 10.1016/

j.tetlet.2015.12.006

Общая методика 4-арилпиридин-2,6-дикар-

Kozhevnikov V.N., Kozhevnikov D.N., Shabunina O.V.,

боновых кислот

1. Соответствующую кисло-

Rusinov V.L., Chupakhin O.N. Tetrahedron Lett. 2005,

ту 2 (30 ммоль) суспендировали в воде (200 мл).

46, 1521-1523. doi 10.1016/j.tetlet.2005.01.020

Полученную смесь перемешивали при 90°С с

Pabst G.R., Schmid K., Sauer J. Tetrahedron Lett. 1998,

добавлением небольшими порциями (по 1.1 г,

39, 6691-6694. doi 10.1016/S0040-4039(98)01438-5

6.97 ммоль) KMnO₄ (всего 11 г, 69.7 ммоль).

Каждую следующую порцию добавляли только

Nakamura T., Mizukami S., Tanaka M., Kikuchi K.

после исчезновения соответствующей окраски.

Chem. Asian J. 2013, 8, 2685-2690. doi 10.1002/

Образовавшийся осадок был отфильтрован, про-

asia.201300759

мыт горячей водой. К объединенным фильтратам

Cui Y., Zou W., Song R., Yu J., Zhang W., Yang Y.,

приливали концентрированную соляную кислоту

Qian G. Chem. Commun. 2014, 50, 719-721. doi

до образования слабо-кислой среды. Выпавший

10.1039/C3CC47225F

осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали

Hale R.L., Solas D.W. Пат. US5032677 (A), 1991.

из уксусной кислоты.

США.

4-(4-Хлорфенил)пиридин-2,6-дикарбоновая

Chen A.Y., Thomas P.W., Stewart A.C., Bergstrom A.,

кислота (1а). Выход 5.57 г (20.1 ммоль, 67%).

Cheng Z., Miller C., Bethel C.R., Marshall S.H.,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.55 м (2H,

Credille C.V., Riley C.L., Page R.C., Bonomo R.A.

4-СlC₆H₄), 7.85 м (2H, 4-СlC₆H₄), 8.45 с (2H, Н-3,5).

Crowder M.W., Tierney D.L., Fast W., Cohen S.M.

Найдено, %: С 56.11; H 3.02; N 5.22. C₁₃H₈ClNO₄.

J. Med. Chem. 2017, 60, 7267-7283. doi 10.1021/

Вычислено, %: С 56.23; H 2.90; N 5.04.

acs.jmedchem.7b00407

Weller D.D., Luellen G.R., Weller D.L. J. Org. Chem.

4-(4-Метоксифенил)пиридин-2,6-дикарбоно-

1982, 47, 4803-4806. doi 10.1021/jo00145a048

вая кислота (1b). Выход 3.93 г (14.4 ммоль,

48%). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.80 с

Hale R.L., Solas D.W. Пат. US4761481 (A), 1988.

(3H, ОМе), 7.05 м (2H, 4-МеОC₆H₄), 7.75 м (2H,

США.

4-МеОC₆H₄), 8.43 с (2H, Н-3,5). Найдено, %: С

10.

Van Staveren C.J., Aarts V.M.L.J., Grootenhuis P.D.J.,

61.67; H 3.89; N 5.01. C₁₄H₁₁NO₅. Вычислено, %: С

Droppers W.J.H., Van Eerden J., Harkema S., Rein-

61.54; H 4.06; N 5.13.

houdt D.N. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8134-8144.

doi 10.1021/ja00232a028

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометре

11.

Kuffner F., Straberger F. Monatsh. Chem. 1957, 88,

Bruker Avance-400 (400 МГц), внутренний стан-

дарт - SiMe₄. Масс-спектры (тип ионизации - элек-

793-803. doi 10.1007/BF00905402

троспрей) записаны на приборе MicrOTOF-Q II

12.

Tse M.K., Bhor S., Klawonn M., Anilkumar G., Jiao H.,

фирмы «Bruker Daltonics» (Бремен, Германия).

Döbler C., Spannenberg A., Mägerlein W., Hugl H.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

969

Beller M. Chem. Eur. J. 2006, 12, 1855-1874. doi

21. Hong F., Hollenback D., Singer J.W., Klein P. Bioorg.

10.1002/chem.200501261

Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4703-4707. doi 10.1016/

13. Park T.-H., Cychosz K.A., Wong-Foy A.G., Dailly A.,

j.bmcl.2005.07.055

Matzger A.J. Chem. Commun. 2011, 47, 1452-1454.

22. Katritzky A.R., Xiang Ou Y., Ellison J., Musumarra G.

doi 10.1039/C0CC03482G

J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1983, 1421-1426. doi

14. Fan K., Li F., Wang L., Daniel Q., Gabrielsson E., Sun L.

10.1039/P29830001421

Phys. Chem. Chem. Phys. 2014, 16, 25234-25240. doi

23. Chouthaiwale P.V., Tanaka F. Пат. WO2016/38890 A1,

10.1039/C4CP04489D

2016.

15. Zhou L., Kawate T., Liu X., Bae Kim Y., Zhao Y.,

24. Chouthaiwale P.V., Tanaka F. Chem. Commun. 2014,

Feng G., Banerji J., Nash H., Whitehurst C., Jindal S.,

50, 14881-14884. doi 10.1039/C4CC06035K

Siddiqui A., Seed B., Wolfe J.L. Bioorg. Med. Chem.

25. Martin J.C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3761-3763. doi

2012, 20, 750-758. doi 10.1016/j.bmc.2011.12.006

10.1021/jo00140a034

16. Xiong R., Mara D., Liu J., Van Deun R., Borbas K.E.

26. Maury O., Andraud C. Пат. US2016/31910 A1, 2016.

J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10975-10979. doi

США.

10.1021/jacs.8b07609

27. Adumeau P., Gaillard C., Boyer D., Canet J.-L.,

17. Hunig S., Groβ J., Schenk W. Liebigs Ann. Chem. 1973,

Gautier A., Mahiou R. Eur. J. Inorg. Chem. 2015, 2015,

324-338. doi 10.1002/jlac.197319730220

1233-1242. doi 10.1002/ejic.201402617

18. Zhu C., Bi B., Ding Y., Zhang T., Chen Q.-Y.

28. Buschmann H.H., Torrens J.A. Пат. EP1743639, 2007.

Tetrahedron.

2015,

71,

9251-9257. doi

10.1016/

Европа.

j.tet.2015.10.040

19. Chouthaiwale P.V., Lapointe S., Tanaka F. Heterocycles.

29. Krӧhnke F. Synthesis. 1976, 1-24. doi 10.1055/s-1976-

2017, 95, 587-594. doi 10.3987/COM-16-S(S)27

23941

20. Yi Y., Zhao M.-N., Ren Z.-H., Wang Y.-Y., Guan Z.-H.

30. Rao P.N.P., Amini M., Li H., Habeeb A.G., Knaus E.E.

Green Chem. 2017, 19, 1023-1027. doi 10.1039/

J. Med. Chem. 2003, 46, 4872-4882. doi 10.1021/

C6GC03137D

jm0302391

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

970

ШАБУНИНА и др.

The Effective Synthetic Approach to the

4-Arylpyridine-2,6-dicarboxylic Acids

О. V. Shabunina^a, D. N. Kozhevnikov^b, D. S. Kopchuka, c, G. V. Zyryanova, c, *,

А. I. Suvorova^a, V. L. Rusinova, c, and О. N. Chupakhina, c

^a Ural Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin,

620002, Russia, Yekaterinburg, ul. Mira 19

^b Frishberg Institute of Applied Chemistry and Sertification, 620016, Yekaterinburg, PO Box 140

^c Postovsky Institute of Organic Synthesis, UB, RAS,

620990, Russia, Yekaterinburg, ul. S. Kovalevskoi/Academicheskaya 22/20

*e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Received December 2, 2019; revised February 26, 2020; accepted February 27, 2020

The effective synthetic approach to the 4-arylpyridin-2,6-dicarboxylic acids based on derivatives of benzalde-

hyde with using Krӧhnke method and subsequent oxidation of methyl group has been proposed.

Keywords: pyridine-2,6-dicarboxylic acids, Krӧhnke method, heterocyclization, oxidation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020