ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 6, с. 971-974

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.823

СИНТЕЗ 1-АЛКОКСИ-4-АМИНО-3,6-ДИОКСО-

1-ФЕНИЛ-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРРОЛО-

[3,4-c]ПИРИДИН-7-КАРБОНИТРИЛОВ

^a ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»,

428015, Россия, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр. 15

*e-mail: kaukovyakov@mail.ru

^b ФГБОУ ВО «Чувашская государственная сельскохозяйственная академия»,

428003, Россия, Чувашская Республика, г. Чебоксары, ул. Карла Маркса 29

**e-mail: olgakajukova@mail.ru

Поступила в редакцию 08 марта 2020 г.

После доработки 11 марта 2020 г.

Принята к публикации 16 марта 2020 г.

1-Алкокси-4-амино-3,6-диоксо-1-фенил-2,3,5,6-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-7-карбонитрилы

были синтезированы взаимодействием 4-амино-1-гидрокси-3,6-диоксо-1-фенил-2,3,5,6-тетрагидро-

1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-7-карбонитрилов со спиртами при кислотном катализе с высокими выходами.

Ключевые слова: пиридин, спирт, пирроло[3,4-с]пиридин, полуаминаль.

DOI: 10.31857/S0514749220060166

Производные изоиндолин-3-она и 5-азаизоин-

единений. Из литературных источников известны

долин-3-она изучаются в качестве потенциаль-

различные способы дегидроксиалкоксилирования

ных лекарственных веществ, так как проявляют

в таких системах, в частности применяли катализ

различную биологическую активность. Среди

действием I₂ [5], SOCl₂ [3], MsCl [6] в присутствии

них обнаружены ингибиторы SYK (противо-

триэтиламина, а также HCl [7] и сульфокамфор-

опухолевая активность) [1], MDM2 (апоптотичес-

ной кислотой [8]. В качестве объекта исследова-

кая активность) [2] и InhA (противотуберкулез-

ния мы использовали пиридон 2 - продукт взаи-

ная активность) [3]. Ранее нами было показано,

модействия пропенида 1 с NaOН [4a], который

что тетрацианопропениды 1 являются удобными

вводили в реакцию со спиртами в присутствии

предшественниками для построения полифункци-

H₂SO₄ или p-ТСК и в избытке спирта в качестве

ональных производных с пирроло[3,4-c]пириди-

растворителя. Установлено, что при кипячении, и

новым скелетом, содержащих в своей структуре

использовании эквимольного количества кислоты,

полуаминальный фрагмент [4]. С целью дальней-

шей модификации мы исследовали возможность

реакция протекает в течение 0.5-1 ч. 4-Амино-1-

замещения гидроксила полуаминального фраг-

алкокси-3,6-диоксо-1-фенил-2,3,5,6-тетрагидро-

мента на алкоксигруппу. Такая замена может быть

1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-7-карбонитрилы

3a-f

полезной для повышения липофильности этих со-

выделены с выходами 53-77% (схема 1).

971

972

КАЮКОВ и др.

Схема 1.

1. NaOH, H₂O,

50°C, 15 мин

ROH, p-TCК

2. H

2SO4

кипячение, 0.5-1 ч

Na⁺

NH₂

3a-f

3, R = Me (a), Et (b), Pr (c), i-Pr (d), н-Bu (e), i-Bu (f).

Структура синтезированных соединений уста-

91.2, 93.5, 114.9, 126.6 (CH), 128.6 (CH), 129.1,

новлена по данным ИК, ЯМР ¹Н и ЯМР ¹³С спек-

138.8, 151.9, 162.3, 165.8, 167.6. Масс спектр, m/z

троскопии и масс спектрометрии.

(I_отн, %): 310 (10) [М]⁺, 265 (100) [М - OC₂H₅]⁺,

248 (22), 149 (46), 77 (71). Найдено, %: C 61.88; H

4-Амино-1-метокси-3,6-диоксо-1-фенил-2,3,-

4.57; N 18.03. C₁₆H₁₄N₄O₃. Вычислено, %: С 61.93;

5,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-

Н 4.55; N 18.06. M 310.11.

7-карбонитрил (3а). Смесь 0.564 г (0.002 моль)

пиридона 2, 5 мл MeOH и 0.034 г (0.0002 моль)

4-Амино-1-пропокси-3,6-диоксо-1-фенил-

p-ТСК кипятили с обратным холодильником до за-

2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-

вершения реакции по ТСХ (элюент AcOEt-EtOH,

7-карбонитрил (3c). Выход 0.395 г (61%), белый

9:1). Растворитель отгоняли, остаток кристаллизо-

порошок, т.пл. 196-198°С (разл.). ИК спектр, ν,

см^-1: 3513, 3437, 3306, 3244 (NH, NH₂), 2224 (СN),

вали из смеси MeCN H₂O. Выход 0.456 г (77%), бе-

лый порошок, т.пл. 207-209°С(разл.). ИК спектр,

1710, 1661 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98 т

(3H, CH₃, ³J 7.3 Гц), 1.60-1.67 м (2Н, СН₂), 3.13-

ν, см^-1: 3401, 3301, 3182, 3164 (NH, NH₂), 2222

3.19 м (1Н, ОСН₂), 3.45-3.51 м (1Н, ОСН₂), 7.20-

(СN), 1692, 1638 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

7.70 м (7H, 5Н_аром + NH₂), 8.85 с (1H, NH_пиррол),

3.22 с (3H, CH₃), 7.30-7.70 м (7H, 5Н_аром + NH₂),

11.48 уш.с (1H, NH_{пиридон}). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

8.83 с (1H, NH_пиррол), 11.49 уш.с (1H, NH_{пиридон}).

м.д.: 11.3 (CH), 23.0 (CH), 64.5 (CH), 80.7, 91.0, 93.4,

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 50.6 (CH), 80.7, 91.6, 93.6,

114.9, 126.6 (CH), 128.6 (CH), 129.1, 138.8, 151.7,

114.9, 126.6 (CH), 128.6 (CH), 129.1, 138.5, 151.8,

162.3, 165.6, 167.5. Масс спектр, m/z (I_отн, %): 324

162.2, 165.1, 167.6. Масс спектр, m/z (I_отн, %): 296

(5) [М]⁺, 265 (27) [М - OC₃H₇]⁺, 149 (14), 57 (100).

(12) [М]⁺, 265 (48) [М - OCH₃]⁺, 248 (17),187 (17),

Найдено, %: C 62.91; H 4.99; N 17.25. C₁₇H₁₆N₄O₃.

57 (100). Найдено, %: C 60.87; H 4.06; N 18.86.

Вычислено, %: С 62.95; Н 4.97; N 17.27. M 324.12.

C₁₅H₁₂N₄O₃. Вычислено, %: С 60.81; Н 4.08; N

18.91. M 296.09.

4-Амино-1-изопропокси-3,6-диоксо-1-фенил-

2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-

Соединения 3b-f получали аналогично, ис-

7-карбонитрил (3d). Выход 0.343 г (53%), белый

пользуя соответствующий спирт.

порошок, т.пл. 198-200°С (разл.). ИК спектр, ν,

4-Амино-1-этокси-3,6-диоксо-1-фенил-2,3,-

см^-1: 3513, 3406, 3279 (NH, NH₂), 2219 (СN), 1687

5,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-

(C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 д (3H, CH₃,

7-карбонитрил (3b). Выход 0.347 г (56%), белый

³J 6.1 Гц), 1.22 д (3H, CH₃, ³J 5.8 Гц), 3.67-3.75 м

порошок, т.пл. 199-201°С (разл.). ИК спектр, ν,

(1Н, ОСН₂), 7.32-7.65 м (7H, 5Н_аром + NH₂), 8.93 с

см^-1: 3439, 3381, 3207, 3198 (NH, NH₂), 2220 (СN),

(1H, NH_пиррол), 11.50 уш.с (1H, NH_{пиридон}). Спектр

1704, 1614 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.24 т

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.9 (CH), 25.1 (CH), 62.5 (CH),

(3H, CH₃, ³J 7.1 Гц), 3.23-3.31 м (1Н, ОСН₂), 3.51-

62.4 (CH), 67.0 (CH), 80.9, 91.0, 93.6, 115.2, 126.6

3.59 (1Н, ОСН₂), 7.30-7.65 м (7H, 5Н_аром + NH₂),

(CH), 128.5 (CH), 129.0, 139.3, 151.5, 162.3, 166.3,

8.85 с (1H, NH_пиррол), 11.47 уш.с (1H, NH_{пиридон}).

167.3. Масс спектр, m/z (I_отн, %): 324 (8.4) [М]⁺,

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.6 (CH), 58.8 (CH), 80.6,

265 (100) [М - OC₃H₇]⁺, 248 (19.7), 205 (16.4), 105

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

СИНТЕЗ 1-АЛКОКСИ-4-АМИНО-3,6-ДИОКСО-1-ФЕНИЛ-2,3,5,6-ТЕТР

АГИДРО-...

973

(24.2), 77 (48.8). Найдено, %: C 62.93; H 4.98; N

при рабочих частотах 400 МГц и 101 МГц соот-

17.24. C₁₇H₁₆N₄O₃. Вычислено, %: С 62.95; Н 4.97;

ветственно, растворитель - ДМСО-d₆, внутренний

N 17.27. M 324.12.

стандарт - ТМС. Масс-спектры снимали на прибо-

ре Shimadzu GCMS-QP 2010 SE(электронный удар,

4-Амино-1-н-бутокси-3,6-диоксо-1-фенил-

70 эВ). Элементный анализ выполнен на анализа-

2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пири-

торе vario MICROcube CHN-analyzer. Температуры

дин-7-карбонитрил (3e). Выход 0.453 г (67%),

плавления были определены с использованием

белый порошок, т.пл.

197-199°С (разл.). ИК

Electrothermal IA 9000 series II. 4-Амино-1-гид-

спектр, ν, см^-1: 3407, 3279, 3244 (NH, NH₂), 2219

рокси-3,6-диоксо-1-фенил-2,3,5,6-тетрагидро-1Н-

(СN), 1709, 1675 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

пирроло[3,4-c]пиридин-7-карбонитрил 2 получен

0.91 т (3H, CH₃, ³J 7.3 Гц), 1.45 нонет (2Н, CH₂,

по литературным методикам [4а].

³J 7.3 Гц), 1.56-1.65 м (2Н, СН₂), 3.16-3.24 м (1Н,

ОСН₂), 3.48-3.55 м (1Н, ОСН₂), 7.30-7.60 м (7H,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

5Н_аром + NH₂), 8.84 с (1H, NH_пиррол), 11.48 уш.с

Исследование выполнено при финансовой под-

(1H, NH_{пиридон}). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.2

держке Российского фонда фундаментальных ис-

(CH), 19.4 (CH), 31.8 (CH), 62.4 (CH), 80.7, 91.0,

следований (проект № 18-33-01204 мол_а).

93.4, 114.8, 126.6 (CH), 128.6 (CH), 129.1, 138.8,

151.7, 162.2, 165.7, 167.5. Масс спектр, m/z (I_отн,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

%): 338 (7) [М]⁺, 265 (91) [М - OC₄H₉]⁺, 248 (26),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

105 (23), 57 (100). Найдено, %: C 63.93; H 5.37; N

тересов

16.51. C₁₈H₁₈N₄O₃. Вычислено, %: С 63.89; Н 5.36;

N 16.56. M 338.14.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

4-Амино-1-изобутокси-3,6-диоксо-1-фенил-

1. Lam B., Arikawa Y., Cramlett J., Dong Q., de Jong R.,

2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пири-

Feher V., Grimshaw C.E., Farrell P.J., Hoffman I.D.,

дин-7-карбонитрил (3f). Выход 0.480 г (71%),

Jennings A., Jones B., Matuszkiewicz J., Miura J.,

белый порошок, т.пл.

179-181°С (разл.). ИК

Miyake H., Natala S.R., Shi L., Takahashi M., Taylor E.,

спектр, ν, см^-1: 3423, 3266, 3248 (NH, NH₂), 2218

Wyrick C., Yano J., Zalevsky J., Nie Z. Bioorg. Med.

(СN), 1710, 1675 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

Chem. Lett.

2016,

26,

5847-5950. doi

10.1016/

0.95 д (3H, CH₃, ³J 6.7 Гц), 0.98 д (3H, CH₃, ³J

j.bmcl.2016.10.087

6.7 Гц), 1.91 септет (1Н, CH, ³J 6.6 Гц), 2.93-2.99

2. Grigoreva T.A., Novikova D.S., Petukhov A.V.,

м (1Н, СН₂), 3.30-3.33 м [1Н (частично в воде),

GureevM.A., GarabadzhiuA.V.,Melino G., Barlev N.A.,

ОСН₂], 7.30-7.60 м (7H, 5Н_аром + NH₂), 8.83 с (1H,

Tribulovich V.G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27,

NH_пиррол), 11.50 уш.с (1H, NH_{пиридон}). Спектр ЯМР

5197-5202. doi 10.1016/j.bmcl.2017.10.049

¹³С, δ, м.д.: 19.8 (CH), 20.0 (CH), 28.6 (CH), 69.1

3. Deraeve C., Dorobantu I.M., Rebbah F., Le Quémé-

(СН), 80.7 (CH), 90.9, 93.4, 114.9, 126.6 (CH), 128.6

ner F., Constant P., Quémard A., Bernardes-

(CH), 129.1, 138.9, 151.8, 162.3, 165.5, 167.5. Масс

Génisson V., Bernadou J., Pratviel G. Bioorg.

спектр, m/z (I_отн, %): 338 (7) [М]⁺, 265 (48) [М -

Med. Chem.

2011,

19,

6225-6232. doi

10.1016/

OC₄H₉]⁺, 248 (12), 105 (16), 57 (100). Найдено, %:

j.bmc.2011.09.017

C 63.90; H 5.37; N 16.52. C₁₈H₁₈N₄O₃. Вычислено,

4. (а) Каюков Я.С., Бардасов И.Н., Карпов С.В., Ер-

%: С 63.89; Н 5.36; N 16.56. M 338.14.

шов О.В., Насакин О.Е., Каюкова О.В., Тафеен-

Индивидуальность синтезированных соеди-

ко В.А. ЖОрХ. 2012, 48, 1463-1471. [Kayukov Ya.S.,

нений подтверждена методом ТСХ на пластинах

Bardasov I.N., Karpov S.V., Ershov O.V., Nasa-

Sorbfil PTSH-AF-A-UF, проявление УФ-свет (254

kin O.E., Kayukova O.V., Tafeenko V.A. Russ.

и 365 нм), термическое разложение. ИК спектры

J. Org. Chem. 2012, 48, 1447-1455.] doi 10.1134/

снимали на приборе ИК Фурье-спектрометре

S1070428012110073; (б) Grigor’ev A.A., Karpov S.V.,

ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелино-

Kayukov Ya.S., Gracheva I.A., Tafeenko V.A. Synlett.

вом масле). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C регистриро-

2017, 28, 1592-1595. doi 10.1055/s-0036-1588823;

вали на спектрометре Bruker Avance III HD 400

(в) Каюков Я.С., Карпов С.В., Григорьев А.А.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

974

КАЮКОВ и др.

Никифорова А.Л., Насакин О.Е., Щегравина Е.С.,

6. Kadoh Y., Oisaki K., Kanai M. Chem. Pharm. Bull.

Каюкова О.В., Тафеенко В.А. ХГС. 2017, 53, 568-

2016, 64, 737-753. doi 10.1248/cpb.c16-00083

574. [Kayukov Ya.S., Karpov S.V., Grigor’ev A.A.,

7. Мочалов C.C., Федотов А.Н., Трофимова Е.В., Зефи-

Nikiforova A.L., Nasakin O.E., Shchegravina E.S.,

ров Н.С. ЖОрХ. 2018, 54, 399-408. [Mochalov S.S.,

Kayukova O.V., Tafeenko V.A. Chem. Heterocycl.

Fedotov A.N., Trofimova E.V., Zefirov N.S. Russ.

Compd. 2017, 53, 568-574.] doi 10.1007/s10593-017-

J. Org. Chem. 2018, 54, 403-413.] doi 10.1134/

2093-x

S1070428018030065

5. Achari K.M.M., Karthick M., Ramanathan C.R.

8. Komori K., Taniguchi T., Mizutani S., Monde K.,

J. Chem. Sci. 2017, 129, 679-690. doi 10.1007/s12039-

Kuramochi K., Tsubaki K. Org. Lett. 2014, 16, 1386-

017-1301-7

1389. doi 10.1021/ol500148g

Synthesis of 1-Alkoxy-4-amino-3,6-dioxo-1-phenyl-2,3,5,6-

tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-7-carbonitriles

Ya. S. Kayukova, *, A. A. Grigor’ev^a, S. V. Karpov^a, and O. V. Kayukovab, **

^a Chuvash State University named after I. N. Ulianov,

428015, Russia, Chuvash Republic, Cheboksary, Moskovskiy pr. 15

*e-mail: kaukovyakov@mail.ru

^b Chuvash State Agricultural Academy, 428003, Russia, Chuvash Republic, Cheboksary, ul. Karla Marksa 29

**e-mail: olgakajukova@mail.ru

Received March 8, 2020; revised March 11, 2020; accepted March 16, 2020

1-Alkoxy-4-amino-3,6-dioxo-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-carbonitriles were

synthesized by the reaction of 4-amino-1-hydroxy-3,6-dioxo-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]-

pyridin-7-carbonitriles with alcohols under acid catalysis in high yields.

Keywords: pyridine, alcohol, pyrrolo[3,4-c]pyridine, semiaminal

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020