ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 6, с. 975-978

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.743.1

К 80-летию со дня рождения М.А. Пудовика

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ 3-АРИЛИДЕН-1-ПИРРОЛИНОВ

С АЦЕТОНОМ. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКАЛОИДА НОРГИГРИНА

А. Р. Бурилов^а, М. А. Пудовик^а

^a Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленное структурное подразделение

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр РАН»,

420088, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Арбузова 8

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

^b ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»,

Химический институт им. А.М. Бутлерова 420008, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Кремлевская 29/1

Поступила в редакцию 30 января 2020 г.

После доработки 02 марта 2020 г.

Принята к публикации 09 марта 2020 г.

Разработан эффективный метод синтеза аналогов алкалоида норгигрина на основе реакции 3-арили-

ден-1-пирролинов с ацетоном. Взаимодействием синтезированных соединений с производными гидра-

зина осуществлен синтез соответствующих гидразонов.

Ключевые слова: 3-арилиден-1-пирролины, алкалоиды, норгигрин, ацетон, гидразоны.

DOI: 10.31857/S0514749220060178

Алкалоиды привлекают пристальное внима-

путей синтеза производных норгигрина уделяется

ние исследователей благодаря ярко выраженной

значительное количество усилий.

биологической активности и широким возмож-

Подходы к синтезу производных норгигрина

ностям использования в медицинской практике

могут быть разделены на две основные группы.

[1-3]. Одним из наиболее привлекательных клас-

Первая включает в себя формирование искомого

сов гетероциклических соединений являются про-

алкалоида из ациклических предшественников

изводные пирролидина. Структурный фрагмент

[13-15]. Вторая группа методов основана на функ-

пирролидина входит в состав многих алкалоидов

ционализации производных пирролидина [16-18].

[4]. Представителями этого класса соединений яв-

Следует отметить, что существенным недостатком

ляются норгигрин [5] и его производные - гигрин

этих методов является их многостадийность и не-

[6], русполинон [7, 8], кускогигрин и дигидроку-

обходимость использования металлосодержащих

скогрин [9, 10], обладающие различной биологи-

катализаторов.

ческой активностью. Кроме того, гигрин является

прекурсором в синтезе алкалоидов тропанового

Реакция Манниха является одним из весьма

ряда [11, 12]. Неудивительно, что поиску новых

распространенных способов создания новой свя-

975

976

СМОЛОБОЧКИН и др.

Схема 1.

Гексан,

H₂N

23°C, 1 ч

CF₃CO₂

1a-c

2a-c

R = 4-Cl (a), 4-MeO (b), 3-F (c).

зи С-С. Полученные нами ранее соли 3-арили-

сана. Образующиеся при этом соединения 2а-с,

ден-1-пирролиния 1 являются аналогами интерме-

вследствие нерастворимости выпадают из реак-

диатов реакции Манниха - солей иминия [19]. С

ционной смеси в осадок, что позволило выделить

учетом этого, представляло интерес изучить вза-

их в индивидуальном виде с хорошими выходами

имодействие солей 1-пирролиния 1 с ацетоном. В

(схема 1).

качестве модельного соединения в этой реакции

На следующем этапе исследований нами было

нами была выбрана соль пирролиния 1а. Согласно

изучено взаимодействие (пирролидин-2-ил)-

данным ЯМР-спектроскопии, в реакционной сме-

пропан-2-она 2a с рядом гидразинов (схема 2).

си присутствовал ожидаемый (пирролидин-2-ил)-

Следует отметить, что выход целевых соединений

пропан-2-он 2a. Тем не менее, выход целевого

3a-с также оказался невысоким.

соединения оказался невелик. В ходе этих иссле-

Таким образом, нами было продемонстриро-

дований было обнаружено, что взаимодействие

вано, что 3-арилиден-1-пирролины вступают в

соли 1-пирролиния 1a c ацетоном является обра-

реакцию с ацетоном (реакция Манниха) с обра-

тимым, и соединение 2a в условиях реакции лег-

зованием ранее неизвестных (3-арилиденпирро-

ко распадается по схеме ретро-реакции Манниха.

лидин-2-ил)пропан-2-онов - аналогов алкалоида

Это обстоятельство не только является причиной

норгигрина. Взаимодействием этих карбонилсо-

невысокого выхода целевых продуктов, но и су-

держащих соединений с различными гидразинами

щественно затрудняет их выделение в индивиду-

получены новые гидразоны.

альном виде. Наиболее оптимальным оказалось

проведение реакции в присутствии избытка ацето-

(E)-3-(4-Хлорбензилиден)-2-(2-оксопропил)-

на с использованием в качестве растворителя гек-

пирролидин-1-ий

2,2,2-трифторацетат

(2a).

Схема 2.

CF₃CO₂

CH₂Cl₂, ∆, 6 h

H₂N R

H₂N

N N

3a-c

NO₂

R =

(a),

(b),

(c).

NO₂

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ 3-АРИЛИДЕН-1-ПИРРОЛИНОВ С АЦЕТОНОМ

977

Смесь 0.5 г (1.64 ммоль) трифторацетата 3-арили-

7.14-7.25 м (5H_аром), 7.38 д (2H_аром, J 8.5 Гц), 7.45

ден-1-пирролина 1 и 5 мл ацетона перемешивали

д (2H_аром, J 8.4 Гц). Найдено, %: C 58.39; H 5.34;

при комнатной температуре в течение 1 ч, залива-

Cl 7.93; N 9.39. C₂₂H₂₃ClF₃N₃O₂. Вычислено, %: C

ли 100 мл гексана. Через 24 ч выпавший осадок от-

58.22; H 5.11; Cl 7.81; N 9.26.

фильтровали, высушили в вакууме (4 ч, 0.01 торр).

Трифторацетат

3-[(E)-4-хлорбензилиден]-2-

Выход 0.43 г (73%), т.пл. 98-99°С. ИК спектр, ν,

{2-[2-(2,4-динитрофенил)гидразоно]пропил}-

см^-1: 1717, 1691, 1493, 1202, 1174, 1131. Спектр

пирролидин-1-ия 2 (3b). Выход 40%, т.пл. 192-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.20 с (3H, СН₃), 2.84-

194°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1680, 1618, 1595, 1493,

2.90 м (2Н, СН₂), 3.07-3.15 м (1Н, СН₂), 3.25-3.32

1310, 1202, 1177, 1132. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

м (1Н, СН₂), 3.39-3.47 м (2Н, СН₂), 4.46-4.54 м

δ, м.д.: 2.18 с (3H, СН₃), 2.88-2.01 м (3Н, СН₂),

(1Н, СН), 6.51 с (1H, СН), 7.37 д (2H_аром, J 8.5 Гц),

3.14-3.24 м (1Н, СН₂), 3.39-3.44 м (1Н, СН₂),

7.46 д (2H_аром, J 8.6 Гц). Найдено, %: C 53.01; H

3.45-3.54 м (1Н, СН₂), 4.73-4.83 м (1Н, СН), 6.65 с

4.85; Cl 9.83; N 3.99. C₁₆H₁₇ClF₃NO₃. Вычислено,

(1H, СН), 7.41 д (2H_аром, J 8.5 Гц), 7.47 д (2H_аром, J

%: C 52.83; H 4.71; Cl 9.75; N 3.85.

8.5 Гц), 8.03 д (1H_аром, J 9.6 Гц), 8.35 д.д (1H_аром, J

(E)-3-(4-Метоксибензилиден)-2-(2-оксопро-

5.5, 2.6 Гц), 8.91 д (1H_аром, J 2.6 Гц). Найдено, %:

пил)пирролидин-1-ий 2,2,2-трифторацетат (2b).

C 48.67; H 4.05; Cl 6.50; N 12.99. C₂₂H₂₁ClF₃N₅O₆.

Выход 73%, т.пл. 94-95°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Вычислено, %: C 48.58; H 3.89; Cl 6.52; N 12.88.

1719, 1690, 1493, 1203, 1180, 1134. Спектр ЯМР

Трифторацетат

3-[(E)-4-хлорбензилиден]-2-

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.19 с (3H, СН₃), 2.80-2.87

{2-[2-(пиридин-4-ил)гидразоно]пропил}пирро-

м (2Н, СН₂), 3.03-3.12 м (1Н, СН₂), 3.21-3.33 м

лидин-1-ия (3b). Выход 32%, т.пл. 200-201°С. ИК

(3Н, СН₂), 3.77 с (3H, СН₃), 4.42-4.49 м (1Н, СН),

спектр, ν, см^-1: 1683, 1615, 1600, 1493, 1310, 1203,

6.44 с (1H, СН), 6.96 д (2H_аром, J 8.3 Гц), 7.29 д

1170, 1133. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

(2H_аром, J 8.4 Гц). Найдено, %: C 57.01; H 5.77; N

2.08 с (3H, СН₃), 2.58-2.71 м (1Н, СН₂), 2.84-2.96

4.16. C₁₇H₂₀F₃NO₄. Вычислено, %: C 56.82; H 5.61;

м (3Н, СН₂), 3.07-3.13 м (1Н, СН₂), 3.53-3.59 м

N 3.90.

(1Н, СН₂), 4.62-4.70 м (1Н, СН), 6.67 с (1H, СН),

(E)-3-(3-Фторбензилиден)-2-(2-оксопропил)-

7.39 д (2H_аром, J 8.5 Гц), 7.46 д (2H_аром, J 8.5 Гц),

пирролидин-1-ий

2,2,2-трифторацетат

(2с).

7.74 д (2H_аром, J 6.1 Гц), 8.71 д (2H_аром, J 6.1 Гц).

Выход 79%, т.пл. 90-91°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Найдено, %: C 55.71; H 5.10; Cl 7.97; N 12.18.

1710, 1689, 1493, 1205, 1126. Спектр ЯМР 1Н

C₂₁H₂₂ClF₃N₄O₂. Вычислено, %: C 55.45; H 4.88;

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.20 с (3H, СН₃), 2.88-2.94 м

Cl 7.79; N 12.32.

(2Н, СН₂), 3.07-3.17 м (1Н, СН₂), 3.25-3.37 м (2Н,

ИК спектры зарегистрированы на спектроме-

СН₂), 3.39-3.47 м (1Н, СН₂), 4.48-4.57 м (1Н, СН),

тре UR-20 в интервале 400-3600 см^-1 в таблетках

6.53 с (1H, СН), 7.08-7.12 м (3H_аром), 7.40-7.50

КBr. Спектры ЯМР ¹Н записаны на спектрометре

м (1H_аром). Найдено, %: C 55.40; H 5.18; N 3.90.

Bruker MSL 400 (400 МГц) относительно сигналов

C₁₆H₁₇F₄NO₃. Вычислено, %: C 55.33; H 4.93; N

остаточных протонов дейтерированного раствори-

4.03.

теля (ДМСО-d₆). Элементный анализ выполнен на

Трифторацетат

3-[(E)-4-хлорбензилиден]-2-

приборе Carlo Erba марки EA 1108. Температуры

[2-(2-фенилгидразоно)пропил]пирролидин-

плавления определены в стеклянных капиллярах

1-ия (3а). Смесь 0.3 г (0.85 ммоль) соединения 2а и

на приборе Stuart SMP 10.

0.09 г (0.85 ммоль) фенилгидразина в 15 мл CH₂Cl₂

БЛАГОДАРНОСТИ

кипятили 6 ч, упарили в вакууме, промыли 10 мл

Авторы выражают благодарность ЦКП-САЦ

диэтилового эфира, продукт получен в виде бело-

ФИЦ КазНЦ РАН за техническую поддержку про-

го порошка. Выход 0.09 г (25%), т.пл. 181-183°С.

веденных исследований.

ИК спектр, ν, см^-1: 1685, 1616, 1599, 1493, 1311,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1204, 1175, 1130. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

м.д.: 1.97 с (3H, СН₃), 2.52-2.70 м (1Н, СН₂), 2.72-

Исследование выполнено при финансовой под-

2.81 м (1Н, СН₂), 2.88-2.98 м (2Н, СН₂), 3.43-3.49

держке Российского научного фонда в рамках на-

м (2Н, СН₂), 4.66-4.73 м (1Н, СН), 6.62 с (1H, СН),

учного проекта № 16-13-10023.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

978

СМОЛОБОЧКИН и др.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

10.

Stapper C., Blechert S. J. Org. Chem. 2002, 67, 6456-

6460. doi 10.1021/jo025666l

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

11.

Leete E. Planta Med. 1990, 56, 339-352. doi 10.1055/

тересов.

s-2006-960979

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

12.

Hemscheidt T. Biosynthesis.

2000,

175-206. doi

1. Kittakoop P., Mahidol C., Ruchirawat S. Curr.

10.1007/3-540-48146-X_4

Top. Med. Chem. 2013, 14, 239-252. doi 10.2174/

13.

Ponpandian T., Muthusubramanian S. Tetrahedron

1568026613666131216105049

Lett.

2011,

52,

1520-1522. doi

10.1016/

2. Cushnie T.P.T., Cushnie B., Lamb A.J. Int. J.

j.tetlet.2011.01.132

Antimicrob. Agents. 2014, 44, 377-386. doi 10.1016/

14.

Cragg J.E., Herbert R.B., Kgaphola M.M. Tetrahedron

j.ijantimicag.2014.06.001

Lett.

1990,

31,

6907-6910. doi

10.1016/S0040-

3. Qiu S., Sun H., Zhang A.-H., Xu H.-Y., Yan G.-L.,

4039(00)97204-6

Han Y., Wang X.-J. Chin. J. Nat. Med. 2014, 12, 401-

15.

Veerman J.J.N., Rutjes F.P.J.T., van Maarseveen J.H.,

406. doi 10.1016/S1875-5364(14)60063-7

Hiemstra H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6079-6082.

4. O’Hagan D. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 435-446. doi

doi 10.1016/S0040-4039(99)01263-0

10.1039/A707613D

16.

Arévalo-García E.B., Colmenares J.C.Q. Tetra-

5. Majik M.S., Tilve S.G. Tetrahedron Lett. 2010, 51,

hedron Lett.

2008,

49,

3995-3996. doi

10.1016/

2900-2902. doi 10.1016/j.tetlet.2010.03.098

j.tetlet.2008.04.098

6. Bhat C., Tilve S.G. Tetrahedron. 2013, 69, 6129-6143.

17.

Shih Y.-C., Tsai P.-H., Hsu C.-C., Chang C.-W., Jhong Y.,

doi 10.1016/j.tet.2013.05.055

Chen Y.-C., Chien T.-C. J. Org. Chem. 2015, 80, 6669-

7. Brown D.S., Charreau P., Hansson T., Ley S.V.

6678. doi 10.1021/acs.joc.5b00836

Tetrahedron.

1991,

47,

1311-1328. doi

10.1016/

18.

Coldham I., Leonori D. J. Org. Chem. 2010, 75, 4069-

S0040-4020(01)86388-2

4077. doi 10.1021/jo100415x

8. Jones K., Woo K.-C. Tetrahedron. 1991, 47, 7179-

19.

Smolobochkin A. V., Gazizov A.S., Melyashova A.S.,

7184. doi 10.1016/S0040-4020(01)96170-8

Voronina J.K., StrelnikA.G.,Vatsadze S.Z., BurilovA.R.,

9. Novák M., Salemink C.A., Khan I. J. Ethnopharmacol.

Pudovik M.A., Fedorova O.A., Sinyashin O.G. RSC

1984, 10, 261-274. doi 10.1016/0378-8741(84)90015-1

Adv. 2017, 7, 50955-50960. doi 10.1039/C7RA11216E

Study of the Reaction of 3-Arylidine-1-pyrrolines with Acetone.

Synthesis of Norhygrine Derivatives

A. V. Smolobochkina, *, A. S. Melyashova^a, A. S. Gazizov^a, E. A. Kuznetsova^b,

A. R. Burilov^a, and M. A. Pudovik^a

^a Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, FRC Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences,

420088, Russia, Republic of Tatarstan, Kazan, ul. Akademika Arbuzova 8

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

^b Alexander Butlerov Institute of Chemistry, KSU, 420008, Russia, Republic of Tatarstan, Kazan, ul. Kremlevskaya, 29/1

Received January 30, 2020; revised March 2, 2020; accepted March 9, 2020

The approach to norhygrine alkaloid derivatives via reaction of 3-arylidine-1-pyrrolines with acetone have been

developed. The hydrazones of synthesized compounds were obtained by reaction with substituted hydrazines.

Keywords: 3-arylidene-1-pyrroline, alkaloids, norgigrin, acetone, hydrazones

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020