ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 6, с. 979-983

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.743.1

К 80-летию со дня рождения М.А. Пудовика

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

N-(4,4-ДИЭТОКСИБУТИЛ)ФОСФАМИДОВ

С ДИФЕНИЛХЛОРФОСФИНОМ.

СИНТЕЗ 2-(ДИФЕНИЛФОСФОРИЛ)ПИРРОЛИДИНОВ

А. Р. Бурилов^а, М. А. Пудовик^а

^a Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленное структурное подразделение

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр РАН»,

420088, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Арбузова 8

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

^b ФГБОУ ВО «Казанский Национальный Исследовательский Технологический Университет»,

420015, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Карла Маркса 68

^с ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»,

Химический институт им. А.М. Бутлерова 420008, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Кремлевская 29/1

Поступила в редакцию 30 января 2020 г.

После доработки 03 марта 2020 г.

Принята к публикации 10 марта 2020 г.

Реакцией N-(4,4-диэтоксибутил)фосфамидов с дифенилхлорфосфином в хлороформе в присутствии

уксусной кислоты синтезированы новые 2-(дифенилфосфорил)пирролидины. Гидролизом синтезиро-

ванных соединений получен 2-(дифенилфосфорил)пирролидин.

Ключевые слова: ацетали, дифенилхлорфосфин, N-(4,4-диэтоксибутил)фосфамиды, 2-(дифенилфос-

форил)пирролидины.

DOI: 10.31857/S051474922006018X

Пирролидиновый цикл входит в состав многих

сти, представители этого класса соединений явля-

известных биологически активных соединений

ются ингибиторами ангиотензинпревращающего

[1-4]. Особый интерес вызывают производные

фермента [6, 7], сепаразы [8], могут быть исполь-

пролина. Пролин является протеиногенной ами-

зованы для контроля активности постпролиновых

нокислотой, которая используется в биосинтезе

протеаз [9].

белков и выполняет важную роль в различных

Имеющиеся методы синтеза производных фос-

биологических процессах [5]. В последние годы

фопролина могут быть разделены на два основных

большой интерес вызывают фосфорсодержащие

подхода. Первый базируется на фосфорилирова-

аналоги пролина, поскольку они обладают разно-

нии готовых циклических предшественников -

образной биологической активностью. В частно-

производных пирролидина и 1-пирролина [10-12].

979

980

СМОЛОБОЧКИН и др.

Схема 1.

EtO

OEt

R₂P(O)Cl, C₆H₆,

Ph₂PCl, CH₃CO₂H,

NaHCO₃, H₂O,

P Ph

Et₃N, 20°C, 4 ч

CHCl₃, 20°C, 24 ч

20°C, 24 ч

P Ph

NH₂

2a-c

3a-c

R = OPh (a), Ph (b), CH₂Cl (c).

Необходимость предварительного синтеза исход-

Таким образом, кислотно-катализируемая ре-

ного гетероциклического ядра усложняет синтети-

акция N-(4,4-диэтоксибутил)фосфамидов с дифе-

ческую схему и приводит к снижению общего вы-

нилхлорфосфином позволяет в мягких условиях

хода целевых соединений. Второй подход заклю-

получать новые дифосфорилированные произ-

чается в циклизации линейных предшественников

водные пирролидина. Несомненным преимуще-

с образованием гетероцикла [13-15]. Следует от-

ством данного метода являются мягкие условия

метить, что этот метод зачастую требует исполь-

реакции и использование коммерчески доступной

зования дорогостоящих металлосодержащих ката-

уксусной кислоты в качестве катализатора.

лизаторов. К преимуществам этого подхода можно

Общая методика синтеза N-(4,4-диэтокси-

отнести отсутствие необходимости в трудоемком

бутил)фосфамидов 2a-c. Смесь 1.9 г 4,4-диэток-

синтезе исходных циклических соединений.

сибутан-1-амина 1, 2.4 г триэтиламина, хлорангид-

Ранее нами был предложен метод синтеза

рида фосфорной кислоты (11.8 ммоль) и 20 мл аб-

2-(дифенилфосфорил)пирролидинов, основанный

солютного бензола, перемешивали 4 ч, образовав-

на кислотно-катализируемой реакции N-(4,4-ди-

шийся осадок отфильтровывали, фильтрат упари-

этоксибутил)мочевин с дифенилхлорфосфином

вали в вакууме, продукт получен в виде желтого

[16]. Для установления границ применимости

масла.

предлагаемого подхода представлялось важным

N-(4,4-Диэтоксибутил)амид-O,O-дифенил-

выявить влияние природы электроноакцепторного

фосфорной кислоты (2a). Выход 90%. Спектр

фрагмента у атома азота в молекуле аминоацеталя

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.17 т (6Н, СН₃, J 7.1 Гц),

на синтетический результат реакции. С этой целью

1.49-1.63 м (4Н, СН₂), 3.02-3.12 м (2Н, СН₂), 3.38-

взаимодействием 4,4-диэтоксибутан-1-амина 1 с

3.37 м (2Н, СН₂), 3.52-3.62 м (2Н, СН₂), 4.41 т (1Н,

хлорангидридами кислот P(IV) в бензоле в при-

СН, J 5.2 Гц), 7.15 т (2Н_аром, J 6.9 Гц), 7.23-7.28

сутствии триэтиламина, были получены N-(4,4-

м (4Н_аром), 7.29-7.36 м (4Н_аром). Спектр ЯМР ³¹Р

диэтоксибутил)фосфамиды 2a-c (схема 1).

(CDCl₃), δ, м.д.: 0.47.

Взаимодействие синтезированных ацеталей

N-(4,4-Диэтоксибутил)амиддифенилфосфи-

2a-c с дифенилхлорфосфином осуществлялось

нистой кислоты (2b). Выход 89%. Спектр ЯМР

при эквимольном соотношении реагентов в без-

¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.11 т (6Н, СН₃, J 7.0 Гц), 1.57-

водном хлороформе в присутствии уксусной кис-

1.65 м (4Н, СН₂), 2.88-2.99 м (2Н, СН₂), 3.32-3.45 м

лоты при комнатной температуре. Продуктами

(2Н, СН₂), 3.48-3.62 м (2Н, СН₂), 4.36-4.42 м (1Н,

реакции оказались соответствующие неизвестные

СН), 7.32-7.46 м (6Н_аром), 7.78-7.89 м (4Н_аром).

ранее дифосфорилированные пирролидины 3a-c

Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃), δ, м.д.: 23.40.

(схема 1). Последующая обработка синтезирован-

ных пирролидинов водным раствором гидрокар-

N-(4,4-Диэтоксибутил)амидбис(хлорметил)-

боната натрия позволила получить 2-(дифенил-

фосфинистой кислоты (2c). Выход 84%. Спектр

фосфорил)пирролидин 4.

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.17 т (6Н, СН₃, J 7.1 Гц),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ N-(4,4-ДИЭТОКСИБУТИЛ)ФОСФАМИДОВ С ДИФЕНИЛХЛОРФОСФИНОМ

981

1.56-1.69 м (4Н, СН₂), 3.02-3.11 м (2Н, СН₂), 3.42-

1.85-2.03 м (4Н, СН₂), 3.14-3.23 м (1Н, СН₂),

3.54 м (4Н, СН₂), 3.57-3.67 м (4Н, СН₂), 3.69-3.76

3.27-3.32 м (1Н, СН₂), 3.62-3.74 м (4Н, СН₂),

м (2Н, СН₂), 4.46 т (1Н, СН, J 5.2 Гц). Спектр ЯМР

4.77-4.86 м (1Н, СН), 7.56-7.72 м (6Н_аром), 7.82-

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 15.30, 24.23 д (J 5.0 Гц), 30.69,

7.90 м (2Н_аром), 7.94-8.03 м (2Н_аром). Спектр ЯМР

34.41 д (J 95.8 Гц), 39.82, 61.47, 102.60. Спектр

³¹Р (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 28.66 д (J 22.1 Гц), 38.64 д

ЯМР ³¹Р (CDCl₃), δ, м.д.: 31.87.

(J 22.2 Гц). Масс-спектр (ESI-TOF), m/z: 416 [M +

Н]⁺. Найдено, %: C 52.16; H 5.20; Cl 16.89; N 3.45;

Общая методика синтеза 2-(дифенилфосфо-

P 14.98. C₁₈H₂₁Cl₂NO₂P₂. Вычислено, %: C 51.94;

рил)пирролидинов 3a-c. Cмесь N-(4,4-ди-этокси-

H 5.09; Cl 17.03; N 3.37; P 14.88.

бутил)фосфамида 2 (1.52 ммоль), 0.39 г дифе-

нилхлорфосфина, 10 мл абсолютного хлороформа,

2-(Дифенилфосфорил)пирролидин

(4). Де-

фосфорилирование соединений 3a-c (0.99 ммоль),

0.1 мл уксусной кислоты перемешивали 24 ч при

20°С, затем упаривали и промывали 5 мл абсо-

осуществляли под действием 0.8 г гидрокарбоната

натрия в 20 мл воды, перемешиванием реакцион-

лютного диэтилового эфира. Образовавшийся бе-

ной массы при комнатной температуре в течении

лый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме

24 ч. Реакционную смесь промывали хлорофор-

(10 мм рт.ст.). Соединения представляют собой бе-

мом (3×10 мл), отделяли органический слой, хло-

лые порошкообразные вещества.

роформ удаляли в вакууме. Спектральные характе-

1-(Дифеноксифосфорил)-2-дифенилфосфо-

ристики пирролидина 4 совпадают с литературны-

рилпирролидин (3a). Выход 82%, т.пл. 103-105°С.

ми данными [17].

ИК спектр, ν, см^-1: 2863, 2758, 1598, 1441, 1348.

Спектры ЯМР ¹H и ¹³С получены на спектро-

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.62-1.76 м

метре Bruker Avance 600 (600 и 150 МГц соот-

(1Н, СН₂), 1.84-1.99 м (3Н, СН₂), 3.13-3.21 м (1Н,

ветственно) относительно сигналов остаточных

СН₂), 3.23-3.37 м (1Н, СН₂), 4.74-4.88 м (1Н, СН),

протонов ДМСО-d₆, CDCl₃. Спектры ЯМР ³¹Р

7.06-7.42 м (2Н_аром), 7.48-7.69 м (10Н_аром), 7.79-

регистрировали на приборе Bruker Avance II-400

7.92 м (4Н_аром), 7.97-8.12 м (4Н_аром). Спектр ЯМР

(161.9 МГц), в качестве внешнего стандарта ис-

³¹Р (ДМСО-d₆), δ, м.д.: -1.37 д (J 17.2 Гц), 30.81 д

пользовали 85-ную H₃PO₄. ИК спектры сняты на

(J 17.1 Гц). Масс-спектр (ESI-TOF), m/z: 504 [M +

спектрометре UR-20 в интервале 400-3600 см^-1.

Н]⁺. Найдено, %: C 66.99; H 5.49; N 2.91; P 12.46.

Кристаллические образцы исследовали в таблет-

C₂₈H₂₇NO₄P₂. Вычислено, %: C 66.80; H 5.41; N

ках KBr. Элементный анализ выполнен на прибо-

2.78; P 12.30.

ре Carlo Erba EA 1108. Масс-спектры ионизации

1,2-Бис(дифенилфосфорил)пирролидин

электрораспылением получены на масс-спектро-

(3b). Выход 75%, т.пл. 135-137°С. ИК спектр, ν,

метре AmazonX (Bruker Daltonik GmbH, Бремен,

см^-1: 2869, 2786, 1597, 1441, 1348. Спектр ЯМР ¹Н

Германия). Измерения проводили в режиме реги-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.48-1.60 м (1Н, СН₂), 1.81-

страции положительных ионов в диапазоне m/z от

1.94 м (1Н, СН₂), 1.97-2.03 м (2Н, СН₂), 3.02-3.12

100 до 2800 Да. Температуры плавления опреде-

м (1Н, СН₂), 3.24-3.31 м (1Н, СН₂), 4.79-4.86 м (1Н,

лены в стеклянных капиллярах на приборе Stuart

СН), 7.23-7.38 м (4Н_аром), 7.44-7.60 м (10Н_аром),

SMP 10.

7.63-7.68 м (2Н_аром), 7.70-7.76 м (4Н_аром). Спектр

БЛАГОДАРНОСТИ

ЯМР ³¹Р (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 31.98 д (J 24.0 Гц),

Авторы выражают благодарность ЦКП-САЦ

32.94 д (J 24.1 Гц). Масс-спектр (ESI-TOF), m/z:

ФИЦ КазНЦ РАН за техническую поддержку про-

472 [M + Н]⁺, 495 [M +Na]⁺. Найдено, %: C 71.04;

веденных исследований.

H 6.01; N 3.12; P 13.00. C₂₈H₂₇NO₂P₂. Вычислено,

%: C 71.33; H 5.77; N 2.97; P 13.14.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1-[Бис(хлорметил)фосфорил]-2-дифенил-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

фосфорилпирролидин

(3c). Выход

48%, т.пл.

ке гранта Президента Российской Федерации для

115-116°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2884, 2746, 1597,

государственной поддержки молодых российских

1430, 1346. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

ученых - докторов наук (№ МД-585.2019.3)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

982

СМОЛОБОЧКИН и др.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

10.

Miguélez-Ramos J., Batchu V.R., Boto A. Eur. J.

Org. Chem.

2013,

846-852. doi

10.1002/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ejoc.201201443

тересов.

11.

Argyropoulos D.S., Li H., Gaspar A.R., Smith K.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Lucia L.A., Rojas O.J. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14,

1. Debnath B., Singh W.S., Das M., Goswami S.,

4017-4028. doi 10.1016/j.bmc.2006.02.009

Singh M.K., Maiti D., Manna K. Mater. Today Chem.

12.

Gosset G., Clément J.-L., Culcasi M., Rockenbauer A.,

2018, 9, 56-72. doi 10.1016/j.mtchem.2018.05.001

Pietri S. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2218-2230. doi

2. Singh P., Manda S.L.K., Samanta K., Panda G.

10.1016/j.bmc.2011.02.040

Tetrahedron.

2017,

73,

1911-2008. doi

10.1016/

j.tet.2017.02.029

13.

Roubaud V., Moigne F. Le, Mercier A., Tordo P.

3. Gouliaev A.H., Senning A. Brain Res. Rev. 1994, 19,

Synth. Commun. 1996, 26, 1507-1516. doi 10.1080/

180-222. doi 10.1016/0165-0173(94)90011-6

00397919608003517

4. Hollstein U. Chem. Rev. 1974, 74, 625-652. doi

14.

Yamashita Y., Nam L.C., Dutton M.J., Yoshimoto S.,

10.1021/cr60292a002

Kobayashi S. Chem. Commun. 2015, 51, 17064-17067.

5. Szabados L., Savouré A. Trends Plant Sci. 2010, 15,

doi 10.1039/C5CC07066J

89-97. doi 10.1016/j.tplants.2009.11.009

15.

Chen Q., Yuan C. Synthesis. 2008, 1085-1093. doi

6. Mores A., Matziari M., Beau F., Cuniasse P., Yiotakis A.,

10.1055/s-2008-1032127

Dive V. J. Med. Chem. 2008, 51, 2216-2226. doi

16.

Смолобочкин А.В., Турманов Р.А., Газизов А.С., Ап-

10.1021/jm701275z

пазов Н.О., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. ЖОХ. 2019,

7. Almquist R.G., Chao W.R., Jennings-White C. J. Med.

89, 1606-1610. [Smolobochkin A. V., Turmanov R.A.,

Chem. 1985, 28, 1067-1071. doi 10.1021/jm00146a015

GazizovA.S.,AppazovN.O.,BurilovA.R.,PudovikM.A.

8. Gilmore B.F., Lynas J.F., Scott C.J., McGoohan C.,

Russ. J. Gen. Chem. 2019, 89, 2143-2146.] doi

Martin L., Walker B. Biochem. Biophys. Res. Commun.

10.1134/S1070363219100244

2006, 346, 436-446. doi 10.1016/j.bbrc.2006.05.175

17.

Liu X.-W., Le T.N., Lu Y., Xiao Y., Ma J., Li X. Org.

9. Sabidó E., Tarragó T., Niessen S., Cravatt B.F., Giralt E.

ChemBioChem. 2009, 10, 2361-2366. doi 10.1002/

Biomol. Chem. 2008, 6, 3997-4003. doi 10.1039/

cbic.200900244

b811581h

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ N-(4,4-ДИЭТОКСИБУТИЛ)ФОСФАМИДОВ С ДИФЕНИЛХЛОРФОСФИНОМ

983

Reaction of N-(4,4-Diethoxybutyl)phosphamides

with Diphenylchlorophosphine. Synthesis

of 2-(Diphenylphosphoryl)pyrrolidines

A. V. Smolobochkin^a,*, R. A. Turmanov^b, A. S. Gazizov^a, E. A. Kuznetsova^с,

A. R. Burilov^a, and M. A. Pudovik^a

^a Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, FRC Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences,

420088, Russia, Republic of Tatarstan, Kazan, ul. Akademika Arbuzova 8

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

^b Kazan National Research Technological University, 420015, Russia, Republic of Tatarstan, Kazan, ul. K. Marksa 68

^с Alexander Butlerov Institute of Chemistry, KSU, 420008, Russia, Kazan, ul. Kremlevskaya, 29/1

Received January 30, 2020; revised March 3, 2020; accepted March 10, 2020

Novel N-substituted 2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines were obtained via the reaction of N-(4,4-diethoxybutyl)-

phosphamides with diphenylchlorophosphine in the presence of acetic acid. Hydrolysis of the obtained com-

pounds allowed to obtain unsubstituted 2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidine.

Keywords: acetal, diphenylchlorophosphine, N-(4,4-diethoxybutyl)phosphamides, 2-phosphorylpyrrolidines

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 6 2020