ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 7, с. 1004-1013

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

III.¹ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1-[2-(АДАМАНТАН-1-ИЛ)-

ЭТИЛ]-3-R-МОЧЕВИН

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» Волг ГТУ,

400005, Россия, г. Волгоград, пр. Ленина 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) Волг ГТУ,

404121, Россия, Волгоградская обл., г. Волжский, ул. Энгельса 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 04 марта 2020 г.

После доработки 18 марта 2020 г.

Принята к публикации 26 марта 2020 г.

Разработаны методы получения адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих этиле-

новый мостик между адамантильным фрагментом и мочевинной группой, на основе 2-(адамантан-1-ил)-

этилизоцианата (или амина) с выходами 29-88%. Впервые для синтеза 2-(адамантан-1-ил)этилизоци-

аната использован N,N'-карбонилдиимидазол. Синтез изоцианата протекал через стадию образования

устойчивого N-[2-(адамантан-1-ил)этил]-1H-имидазол-1-карбоксамида, который в дальнейшем может

быть использован как прекурсор для получения симметричных или несимметричных мочевин.

Ключевые слова: адамантан, изоцианат, N,N'-карбонилдиимидазол, мочевина, галогенсодержащие

анилины, растворимая эпоксидгидролаза.

DOI: 10.31857/S0514749220070022

В продолжение работ по синтезу ингибиторов

на их водорастворимость [5-7]. Дальнейшее уве-

растворимой эпоксидгидролазы (sEH) - фермента

личение мостика с метиленового до этиленового

играющего важную роль в арахидоновом каска-

также приводит к увеличения ингибирующей ак-

де [2-4], превращающий эпоксижирные кислоты

тивности соответствующих тиомочевин до 2.5 раз

(продукты метаболизма арахидоновой кислоты

[8].

под действие цитохромов Р450) в вицинальные

Ранее синтез ингибиторов с этиленовым мости-

диолы, проведена целенаправленная модификация

ком осуществляли на основе 2-(адамантан-1-ил)-

липофильной части молекул ингибиторов. Ранее

этиламина и алифатических (ароматических)

нами было показано, что введение метиленового

изоцианатов, что существенно снижало возмож-

мостика между адамантильным фрагментом и уре-

ности получения широкого спектра ингибиторов

идной (или тиоуреидной) группой липофильной

из-за малого количества известных изоцианатов,

части ингибитора, существенно повышает их инги-

по сравнению с существующими аминами анало-

бирующую активность в отношении растворимой

гичного строения. В этой связи целесообразным

эпоксидгидролазы, а также положительно влияет

является разработка методов синтеза 2-(адаман-

¹ Сообщение II см. [1].

тан-1-ил)этилизоцианата (3) - как прекурсора для

1004

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : III.

1005

Схема 1.

S(O)Cl₂

NaN₃

NCO

получения различных 1,3-дизамещенных моче-

время. Кроме того, карбоксамид 5 способен сам

вин, сведения о котором в литературе отсутствуют.

вступать в реакцию с различными аминами, с об-

разованием 1,3-дизамещенных мочевин, что по-

Для синтеза 2-(адамантан-1-ил)этилизоцианата

зволяет сразу осуществить их one-pot синтез из

(3) нами использовано два подхода. Первый под-

адамантиламина 4. В этой связи нами осуществле-

ход был основан на one-pot синтезe по реакции

ны синтезы ингибиторов, как на основе изоциана-

Курциуса из (адамантан-1-ил)пропионовой кис-

та 3, так и карбоксамида 5.

лоты (1) [9-11], по выше приведенной схеме [12]

(схема 1).

Следует отметить также, что сведения о синтезе

и свойствах адамантилсодержащих 1H-имидазол-

Выход изоцианата (3) составил 85%. Сущес-

1-карбоксамидах крайне малочисленны. Описаны

твенным недостатком этого метода получения яв-

синтез и свойства N-(адамантан-2-ил)- [13] и N-

ляется труднодоступность (адамантан-1-ил)про-

[(адамантан-1-ил)метил]- [14] 1H-имидазол-1-кар-

пионовой кислоты и применение взрывоопасного

боксамидов. Сведения о синтезе N-[2-(адамантан-

азида натрия.

1-ил)этил]-1H-имидазол-1-карбоксамида в литера-

Второй подход заключался во взаимодей-

туре отсутствуют.

ствии 2-(адамантан-1-ил)-этиламина (4) с N,N'-

Изоцианат 3 использован для синтеза трудно-

карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной тем-

доступных 1,3-дизамещенных мочевин 6a-e, по

пературе с образованием N-[2-(адамантан-1-ил)-

реакциям предсавленным на схеме 3.

этил]-1H-имидазол-1-карбоксамида (5) (схема 2).

Последующие нагревание карбоксамида (5) при

В качестве исходных аминов использовались

температуре 110°C в вакууме приводит к образо-

адамантилсодержащие амины с различными мо-

ванию изоцианата (3).

стиками Х, 2-адамантиламин и транс-4-(цикло-

гексилокси)бензойная кислота. Синтез осущест-

Второй способ синтеза изоцианата 3 обла-

вляли в безводном диэтиловом эфире в течение

дает рядом преимуществ. Во-первых, это возмож-

12 ч при комнатной температуре. Выходы состави-

ность осуществления one-pot синтеза изоциа-

ли 29-88%.

ната 3 из более доступного 2-(адамантан-1-ил)-

этиламина 4. Во-вторых, реакция протекает в

Для оценки влияния этиленового мостика на

более мягких условиях, чем one-pot синтез изо-

ингибирующую активность были синтезирова-

цианата 3 по реакции Курциуса. В-третьих, про-

ны мочевины, содержащие атомы фтора (хлора) в

межуточный карбоксамид 5 легко выделяется и

бензольном кольце по реакции изоцианата 3 с га-

является более устойчивым, чем хлорангидрид 2

логенсодержащими анилинами (схема 4), которая

и изоцианат 3, и может храниться длительное

не увенчалась успехом, или по реакции 2-(адаман-

Схема 2.

N N

∆

N N

NH₂

NCO

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1006

ДАНИЛОВ и др.

Схема 3.

NH₂

NCO

6a-c

6, R = H, X = CH₂ (a); X = CH(CH₃) (b); R = CH₃, X = «-» (c).

NH₂

NCO

H₂N

NCO

тан-1-ил)-этиламина 4 с ароматическими изоциа-

ходился в орто-положении к аминогруппе, то в

натами (схема 5, мочевины 6k-n), которые явля-

продуктах реакции обнаруживалась только симме-

ются структурными аналогами ингибиторов, не

тричная диадамантил мочевина (7). Такое протека-

содержащих такой мостик и опубликованных в

ние реакции, по-видимому, объясняется электро-

ноакцепторными свойствами фтора (хлора), при-

работах [1, 15].

водящие к значительному снижению реакционной

Синтез осуществляли в безводном диэтиловом

способности галогенсодержащих анилинов.

эфире в течение 12 ч при комнатной температуре.

Однако, при проведении реакции N,N'-

Выходы соединений 6j-m составили 70-84%.

карбонилдиимидазола с двухкратным избытком

Попытка получения несимметричных мочевин

адамантилсодержащего амина 4 в тетрагидрофу-

из карбоксамида 5 и фторированных анилинов в

ране в течение 4 ч при температуре кипения рас-

аналогичных условиях не увенчалась успехом

творителя была получена симметричная мочеви-

(схема 6).

ны 7 с выходом 42% (схема 7).

Выходы ингибиторов по данной реакции не

По-видимому, получение симметричных моче-

превышали 10%, а в случае, если атом фтора на-

вин также происходит через стадию образования

Схема 4.

R²

R¹

R³

R²

H₂N

R⁴

R¹

R³

R⁵

NCO

R⁴

R⁵

6f-i

R¹ = F, R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H (6f, 0%); R¹ = R³ = F, R² = R⁴ = R⁵ = H (6g, 0%);

R¹ = R⁵ = F, R² = R³ = R⁴ = H (6h, 0%); R³ = R⁴ = F, R¹ = R² = R⁵ = H (6i, 10%).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : III.

1007

Схема 5.

R²

R¹

R³

R²

R¹

R³

OCN

NH₂

6j -m

R² = F, R¹ = R³ = H (6j, 84%); R³ = F, R¹ = R² = H (6k, 83%);

R¹ = Cl, R² = R³ = H (6l, 70%); R² = Cl, R¹ = R³ = H (6m, 70%).

Схема 6.

R²

R¹

R³

R¹

R³

N N

H₂N

R⁴

R⁵

6f -m

6, R¹ = F, R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H (f); R¹ = R³ = F, R² = R⁴ = R⁵ = H (g); R¹ = R⁵ = F, R² = R³ = R⁴ = H (h);

R³ = R⁴ = F, R¹ = R² = R⁵ = H (i); R² = F, R¹ = R³ = H (j); R³ = F, R¹ = R² = H (k);

R¹ = Cl, R² = R³ = H (l); R² = Cl, R¹ = R³ = H (m).

соответствующего промежуточного N-адамантил-

Рассчитанный коэффициент липофильности

1H-имидазол-1-карбоксамида.

LogP для полученных соединений находится в

пределах 4.79-7.56 что в среднем на 0.28 единиц

Структуру полученных соединений подтвер-

выше, чем для аналогичных соединений, полу-

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H, ¹³C и ¹⁹F,

ченных на основе незамещенного 1-изоцианато-

а также масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР

адамантана [1] и 0.15 единиц выше, чем для со-

¹H присутствует два характерных сигнала про-

единений, полученных на основе 1-изоцианато-

тонов NH мочевинной группы. Сигнал в области

метиладамантана [6]. По-видимому, этиленовый

5.50-6.07 м.д. соответствуют протону ближней к

мостик является предельным при котором адаман-

адамантильному фрагменту NH-группы, а сигнал

тилсодержащие мочевины соответствуют правилу

в области 7.92-8.62 м.д. - протону NH-группы,

Липински [16] в контексте коэффициента липо-

связанной с ароматическим кольцом.

фильности.

В спектрах ЯМР ¹⁹F атомы фтора в положении

Температура плавления мочевин, содержащих

3 характеризуются сигналом в области -112.51 м.д.

этиленовый мостик между адамантильным фраг-

(6j), а в положении 4 в области -122.80 м.д. (6k).

ментом и мочевинной группой, в большинстве

Некоторые свойства мочевин представлены в

случаев на ~20°C ниже, чем у аналогичных сое-

таблице.

динений, полученных на основе незамещенного

Схема 7.

N N

NH₂

-2

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : III.

1009

Таблица. (продолжение).

№

Структура

LogPa

t_пл, °C

Выход, %

332

5.28

195-196

332

5.31

128-129

384

6.16

232-233

^a Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) ©Molinspiration Cheminformatics.

1-изоцианатоадамантана. Пониженная температу-

3-фторфенилизоцианат

(97+%, CAS

404-71-7),

ра плавления мочевин является положительным

4-фторфенилизоцианат (98+%, CAS 1195-45-5),

свойством ингибиторов, упрощающим процесс

2-хлорфенилизоцианат

(98%, CAS

3320-83-0),

приготовления лекарственных форм.

1,1'-карбонилдиимидазол

(97%, CAS

530-62-1)

производства фирмы «Alfa Aesar» использовали

Таким образом, разработаны методы получения

без очистки. (Адамантан-1-ил)пропионовая кис-

адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных моче-

лота (1) [9], 2-(адамантан-1-ил)-этиламин (4) [17],

вин, содержащих этиленовый мостик между ада-

3,5-диметил-1-адамантиламин [18] и транс-4-(ци-

мантильным фрагментом и мочевинной группой.

клогексилокси)бензойной кислота [19] получены

Предлагаемые методы характеризуются доступ-

по известным методикам.

ностью исходных реагентов, простотой синтеза,

Строение полученных соединений подтвер-

выделения и очистки соединений. Предложен аль-

ждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектро-

тернативный

2-(адамантан-1-ил)этилизоцианату

скопии, хромато-масс-спектрометрии и элемент-

3 реагент - N-[2-(адамантан-1-ил)этил]-1H-ими-

ного анализа. Масс-спектры регистрировали на

дазол-1-карбоксамид для синтеза 1,3-дизамещен-

хромато-масс-спектрометре

«Agilent GC

5975/

ных мочевин, более удобный в использовании.

MSD 7820». Капиллярная кварцевая колонка HP-

Коэффициент липофильности синтезированных

5MS (длина 30 м, диаметр 0.25 мм, толщина слоя

соединений в среднем на 0.28 единиц меньше,

0.5 мкм), газ-носитель - гелий. Программируемый

чем у их аналогов с незамещенным адамантаном.

нагрев колонки от 80 до 280°С, температура испа-

Полученные соединения будут исследованы в ка-

рителя 250°С. Спектры ЯМР ¹H зарегистрирова-

честве ингибиторов растворимой эпоксидгидрола-

ны на спектрометре «Bruker DRX500» (500 МГц)

зы человека.

в растворителе DMSO-d₆, химические сдвиги ¹H

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

приведены относительно SiMe₄. Элементный ана-

лиз выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II

Исходные 3-хлорфенилизоцианат (99%, CAS

2400».

2909-38-8), триэтиламин (BioUltra ≥ 99.5%, CAS

121-44-8), 1-(адамантан-1-ил)этиламин (99%, CAS

2-(Адамантан-1-ил)этилизоцианат (3). а. Пер-

1501-84-4), адамант-1-илметиламин (98%, CAS

вая стадия. К 1.25 г (6.0 ммоль) адамантилпро-

17768-41-1) и

2-аминоадамантан

(99%, CAS

пионовой кислоты (1) прибавляли 1.05 г (0.7 мл,

10523-68-9) производства фирмы «Sigma-Aldrich»;

8.8 ммоль) хлористого тионила и выдерживали

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1010

ДАНИЛОВ и др.

реакционную смесь при температуре его кипения

рекристаллизацией из этанола. Выход 0.28 г (62%),

в течение 1.5 ч. Избыток хлористого тионила от-

т.пл. 121-123°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

гоняли и остаток вакуумировали на водоструйном

м.д.: 2.01-1.53 м (32H, Ad и Ad-CH₂), 3.08 с (2H,

насосе. Полученный хлорангидрид растворяли в

CH₂), 3.38 т (2H, CH₂, J 8.0 Гц), 5.82 с (2H, 2NH).

безводном толуоле.

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 370 (6.4) [М]+,

135

(100) [Ad]⁺. Найдено, %: С 77.78; Н 10.37; N 7.53.

Вторая стадия. Полученный раствор хлоран-

C₂₄H₃₈N₂О. Вычислено, %: С 77.79; Н 10.34; N

гидрида адамантисодержащей кислоты прикапы-

7.56. М 370.57.

вали в течение 1 ч к суспензии 0.65 г (10 ммоль)

азида натрия (соотношение 1:2) в 50 мл безвод-

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-[1-(адаман-

ного толуола. Затем реакционную смесь выдер-

тан-1-ил)этил] мочевина (6b). Получена анало-

живали в течение 1 ч при температуре кипения

гично соединению 6a из 0.2 г 2-(адамантан-1-ил)-

толуола до полного прекращения выделения азо-

этилизоцианата (3) и 0.174 г 1-(адамантан-1-ил)-

та. Реакционную смесь фильтровали через слой

этиламина. Выход 0.108 г (29%), т.пл. 138-139°C.

хлорида натрия, отгоняли растворитель. Продукт

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.87 д (3H,

перегоняли в вакууме. Выход по двум стадиям

CH₃, J 6.8 Гц), 1.11-1.16 м (2H, Ad-CH₂), 1.44-1.68

1.05 г (85%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.25-

м (24H, 2Ad), 1.90 уш.с (6H, 2Ad), 2.94-3.00 м (2H,

1.29 м (2H, Ad-CH₂), 1.50 д (6H, Ad, J 2.5 Гц), 1.66

Ad-CH₂CH₂), 3.25-3.30 м (1H, Ad-CH), 5.50 д (1H,

д.д (6Н, Ad, J₁ 11.9, J₂ 42.4 Гц), 1.94 с (3H, Ad),

CH₂-NH), 5.56 уш.с (1H, CH-NH). Масс-спектр,

3.13-3.18 м (2H, Ad-CH₂CH₂). Масс-спектр, m/z

m/z (I_отн, %): 384 (7.8) [М]⁺, 249 (24.3) [M - Ad]⁺,

(I_отн, %): 205 (56.2) [М]⁺, 162 (6.2) [М - HNCO]⁺,

135 (100) [Ad]⁺. Найдено, %: С 78.05; Н 10.50; N

148 (5.0) [М - CH₃NCO]⁺, 135 (100).

7.24. C₂₅H₄₀N₂О. Вычислено, %: С 78.07; Н 10.48;

N 7.28. М 384.31.

б. К смеси 5 г (27.9 ммоль) 2-(адамант-1-ил)-

этиламина (4) в 50 мл безводного толуола прибав-

1-[2-(Aдамантан-1-ил)этил]-3-(3,5-диметила-

ляли 4.5 г (27.9 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола

дамантан-1-ил) мочевина (6c). Получена анало-

и выдерживали при температуре кипения раство-

гично соединению 6a из 0.2 г 2-(адамантан-1-ил)-

рителя 1 ч. Толуол упаривали, выпадший имидазол

этилизоцианата (3) и 0.175 г 3,5-диметил-1-ада-

отфильтровывали. При вакуумной перегонке про-

мантиламина. Выход 0.128 г (34%), т.пл. 90-91°C.

межуточного карбоксамида 5 получали изоцианат

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.11-1.16 м (2H,

3 с выходом 4.56 г (80%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

Ad-CH₂), 1.38 с (6H, 2CH₃), 1.45-1.68 м (24H, 2Ad),

δ, м.д.: 1.25-1.29 м (2H, Ad-CH₂), 1.50 д (6H, Ad,

1.91 уш.с (6H, 2Ad), 2.95-3.00 м (2H, CH₂-NH),

J 2.5 Гц), 1.66 д.д (6Н, Ad, J₁ 11.9, J₂ 42.4 Гц),

5.55 уш.с (1H, CH₂-NH), 5.68 уш.с (1H, C-NH).

1.94 с (3H, Ad), 3.13-3.18 м (2H, Ad-CH₂CH₂).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 384 (1.3) [М]⁺, 164 (7.6)

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 205 (56.2) [М]⁺, 162

[(CH₃)₂Ad]⁺, 135 (100) [Ad]⁺. Найдено, %: С 78.10;

(6.2)

[М - HNCO]⁺, 148 (5.0) [М - CH₃NCO]⁺,

Н 10.45; N 7.31. C₂₅H₄₀N₂О. Вычислено, %: С

135 (100). Найдено, %: С 76.11; Н 9.45; N 6.80.

78.07; Н 10.48; N 7.28. М 384.31.

C₁₃H₁₉NО. Вычислено, %: С 76.06; Н 9.33; N 6.82.

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-(адамантан-2-

М 205.29.

ил) мочевина (6d). Получена аналогично соедине-

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-[(адамантан-

нию 6a из 0.2 г 2-(адамантан-1-ил)этилизоцианата

1-ил)метил] мочевина (6a). К 0.25 г (1.2 ммоль)

(3) и 0.148 г 2-аминоадамантана. Выход 0.255 г

2-(адамантан-1-ил)этилизоцианата (3) в 6 мл без-

(73%), т.пл. 95-96°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

водного диэтилового эфира прибавляли

0.2 г

δ, м.д.: 1.12-1.17 м (2H, Ad-CH2), 1.44-1.85 м

(1.2 ммоль) адамантан-1-илметиламина и 0.2 мл

(24H, Ad), 1.91 с (3H, Ad), 2.00-2.05 (2H, CH₂ цик-

триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали

логексан), 2.94-3.00 м (2H, CH₂-NH), 3.05-3.10 м

при комнатной температуре в течение 12 ч. После

(2H, Ad), 3.64 c (1H, CH-NH), 5.55 уш.с (1H, CH₂-

добавления 6 мл 1N HCl, смесь перемешивали в

NH), 5.99 д (1H, CH-NH, J 7.9 Гц). Масс-спектр,

течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтро-

m/z (I_отн, %): 356 (20.9) [М]+, 206 (68.5) [Ad-

вывали и промывали водой. Продукт очищали пе-

CH₂CH₂NH-C=O]⁺, 135 (100) [Ad]⁺. Найдено, %:

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : III.

1011

С 77.52; Н 10.15; N 7.90. C₂₃H₃₆N₂О. Вычислено,

6.67 т.д (1H, 4-H_аром, J₁ 2.5, J₂ 8.4 Гц), 7.00 д.д (1H,

%: С 77.48; Н 10.18; N 7.86. М 356.55.

2-H_аром, J₁ 1.5, J₂ 8.0 Гц), 7.19-7.24 м (1H, 3-H_аром),

7.45 д.т (1H, 6-H_аром, J₁ 2.3, J₂ 12.3 Гц), 8.62 с (1H,

4-[(4-{3-[2-(Адамантан-1-ил)этил]уреидо}-

NH-Ph). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 27.98

циклогексил)окси] бензойная кислота

(6e).

c (3C, Ad), 31.45 c (Ad-CH₂), 34.01 c (CH₂-NH),

Получена аналогично соединению 6a из 0.1 г

36.57 c (3C, Ad), 41.88 c (3C, Ad), 44.00 c (Ad_четв),

2-(адамантан-1-ил)этилизоцианата (3) и 0.115 г

104.14 д (4-C_аром, J 26.4 Гц), 107.04 д (2-C_аром, J

транс-4-(циклогексилокси)бензойной кислоты.

21.4 Гц), 113.16 с (6-Cаром), 130.01 д (5-Cаром,

Выход 0.190 г (88%), т.пл. 214-215°C. Спектр ЯМР

J 10.0 Гц), 142.53 д (1-C_аром, J 11.3 Гц), 154.83 с

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.12-1.17 м (2H, Ad-CH₂),

(C=O), 162.41 с (3-C_аром, J 240.0 Гц). Спектр ЯМР

1.22-1.30 м (2H, CH₂ циклогексан), 1.40-1.48 м

¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -112.51 (1F). Масс-спектр,

(2H, CH₂ циклогексан), 1.46 д (6H, Ad, J 2.2 Гц),

m/z (I_отн, %): 316 (33.3) [М]⁺, 135 (16.8) [Ad]⁺, 111

1.63 д.д (6H, Ad, J₁ 12.0, J₂ 32.8 Гц), 1.83-1.87 м

(100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 72.15; Н 7.95; N

(2H, CH₂ циклогексан), 1.91 с (3H, Ad), 2.00-2.05

8.81. C₁₉H₂₅FN₂О. Вычислено, %: С 72.12; Н 7.96;

(2H, CH₂ циклогексан), 2.95-3.00 м (2H, CH₂-NH),

N 8.85. М 316.42.

3.38-3.44 м (1H, CH-NH), 4.38-4.43 с (1H, CH-O),

5.51 т (1H, CH₂-NH, J 5.5 Гц), 5.70 д (1H, CH-NH,

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-(4-фторфенил)

J 7.7 Гц), 7.01 д (2H, 2CH_аром, J 8.8 Гц), 7.86 д (2H,

мочевина (6k). Получена аналогично соедине-

2CH_аром, J 8.8 Гц), 12.55 уш.с (1H, COOH). Масс-

нию 6a из 0.3 г 2-(адамантан-1-ил)этиламина (4) и

спектр, m/z (I_отн, %): 394 (0.8) [М - HCOOH]⁺, 303

0.23 г 4-фторфенилизоцианата. Выход 0.37 г (70%),

(100) [M - Ad]⁺, 135 (62.2) [Ad]⁺. Найдено, %: С

т.пл. 180-181°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

70.90; Н 8.28; N 6.39. C₂₆H₃₆N₂О₄. Вычислено, %:

м.д.: 1.20-1.24 м (2H, Ad-CH₂), 1.49 д (6H, Ad, J

С 70.88; Н 8.24; N 6.36. М 440.58.

2.5 Гц), 1.64 д.д (6H, Ad, J₁ 12.0, J₂ 31.3 Гц), 1.92

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-(3,4-дифтор-

с (3H, Ad), 3.05-3.11 м (2H, CH₂-NH), 5.94 т (1H,

CH₂-NH, J 5.5 Гц), 7.01-7.06 м (2H, 3,5-СH_аром),

фенил) мочевина (6i). Получена аналогично со-

7.36-7.40 м (2H, 2,6-СH_аром), 8.39 с (1H, NH-Ph).

единению 6a из 0.6 г 2-(адамантан-1-ил)этилизо-

цианата (3) и 0.4 г 3,4-дифторанилина. Выход 0.1 г

Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 27.92 c (3C,

Ad), 31.39 c (Ad-CH₂), 33.97 c (CH₂-NH), 36.51 c

(10%), т.пл. 154-155°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

δ, м.д.: 1.12-1.16 м (2H, Ad-CH₂), 1.46 д (6H, Ad,

(3C, Ad), 41.83 c (3C, Ad), 44.02 c (Ad_четв), 114.92 д

J 2.5 Гц), 1.63 д.д (6H, Ad, J₁ 11.6, J₂ 33.7 Гц), 1.90

(2C, 3,5-C_аром, J 21.4 Гц), 119.03 д (2C, 2,6-C_аром, J

с (3H, Ad), 2.94-2.99 м (2H, CH₂-NH), 5.50 c (1H,

7.5 Гц), 136.91 с (1-C_аром), 155.07 с (C=O), 156.69 с

CH₂-NH), 6.97-7.02 м (1H, 6-H_аром), 7.15 к (1H,

(3-C_аром, J 236.8 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆),

5-H_аром, J 9.0 Гц), 7.62 д.д.д (1H, 2-H_аром, J₁ 2.5, J₂

δ, м.д.: -122.80 (1F). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

7.5, J₃ 13.5 Гц), 8.18 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F

316

(14.9)

[М]⁺,

135

(10.8)

[Ad]⁺,

111

(100)

(DMSO-d₆), δ, м.д.: -137.82 (1F, 3-F), -148.50 (1F,

[C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 72.16; Н 7.97; N 8.88.

4-F). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 334 (2.5) [М]⁺, 206

C₁₉H₂₅FN₂О. Вычислено, %: С 72.12; Н 7.96; N

(37.0)

[Ad-CH₂CH₂NH-C=O]⁺, 135 (100) [Ad]⁺,

8.85. М 316.42.

129 (76.0) [C₆H₄FNCO]⁺, 111 (14.1) [C₆H₄FNH₂]⁺.

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-(2-хлорфенил)

Найдено, %: С 68.28; Н 7.19; N 8.42. C₁₉H₂₄F₂N₂О.

мочевина (6l). Получена аналогично соединению

Вычислено, %: С 68.24; Н 7.23; N 8.38. М 334.41.

6a из 0.34 г 1-(адамантан-1-ил)этиламина (4) и

1-[2-(Адамантан-1-ил)этил]-3-(3-фторфенил)

0.28 г 2-хлорфенилизоцианата. Выход 0.52 г (84%),

мочевина (6j). Получена аналогично соединению

т.пл. 195-196°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

6a из 0.3 г 2-(адамантан-1-ил)этиламина (4) и 0.23 г

м.д.: 1.21-1.26 м (2H, Ad-CH₂), 1.50 д (6H, Ad,

3-фторфенилизоцианата. Выход 0.37 г (70%), т.пл.

J 2.5 Гц), 1.64 д.д (6H, Ad, J₁ 12.0, J₂ 30.8 Гц),

164-165°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

1.92 с (3H, Ad), 3.07-3.12 м (2H, CH₂-NH), 6.87

1.20-1.25 м (2H, Ad-CH₂), 1.49 д (6H, Ad, J 2.5 Гц),

т (1H, CH₂-NH, J 5.3 Гц), 6.93 т.д (1H, 4-H_аром,

1.64 д.д (6H, Ad, J₁ 12.0, J₂ 31.3 Гц), 1.92 с (3H, Ad),

1.5, J₂ 7.7 Гц), 7.22 тд (1H, 5-H_аром, J₁ 1.5, J₂

3.06-3.12 м (2H, CH₂-NH), 6.04 c (1H, CH₂-NH),

7.7 Гц), 7.38 д.д (1H, 3-H_аром, J₁ 1.5, J₂ 8.0 Гц),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1012

ДАНИЛОВ и др.

7.92 с (1H, NH-Ph), 8.14 д.д (1H, 6-H_аром, J₁ 1.5, J₂

S0514749220060038 [Danilov D.V., Burmistrov V.V.,

8.3 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

332

(9.8)

Rasskazova E.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

[М]⁺, 135 (13.0) [Ad]⁺, 127 (100) [C₆H₄ClNH₂]⁺.

2020, 56.] doi 10.1134/S1070428020060032

Найдено, %: С 68.60; Н 7.60; N 8.38. C₁₉H₂₅ClN₂О.

Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.H.,

Вычислено, %: С 68.56; Н 7.57; N 8.42. М 332.87.

Eiserich J.P., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad.

Sci. U.S.A.

2005,

102,

9772-9777. doi

10.1073/

1-[2-(Aдамантан-1-ил)этил]-3-(3-хлорфенил)

pnas.0503279102

мочевина (6m). Получена аналогично соедине-

нию 6a из 0.17 г 1-(адамантан-1-ил)этиламина

Fleming I., Rueben A., Popp R., Fisslthaler B.,

Schrodt S., Sander A., Haendeler J., Falck J.R.,

(4) и 0.14 г 3-хлорфенилизоцианата. Выход 0.26 г

Morisseau C., Hammock B.D., Busse R. Arterioscler.

(83%), т.пл. 128-129°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

Thromb Vasc. Biol. 2007, 27, 2612-2618. doi 10.1161/

δ, м.д.: 1.20-1.24 м (2H, Ad-CH₂), 1.49 д (6H, Ad,

ATVBAHA.107.152074

J 2.5 Гц), 1.64 д.д (6H, Ad, J₁ 12.0, J₂ 31.5 Гц), 1.92

с (3H, Ad), 3.06-3.11 м (2H, CH₂-NH), 6.07 т (1H,

Imig J.D. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4,

CH₂-NH, J 5.5 Гц), 6.89-6.92 м (1H, 4-СH_аром),

165-174. doi 10.1517/17425255.4.2.165

7.14-7.17 м (1H, 5-СH_аром), 7.21 т (1H, 6-CH_аром, J

Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba-

8.0 Гц), 7.67 т (1H, 2-CH_аром, J 2.0 Гц), 8.62 с (1H,

kov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor.

NH-Ph). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 332 (3.9) [М]⁺,

Chem.

2019,

220,

48-53. doi

10.1016/

153 (5.6) [C₆H₄ClNCO]⁺, 135 (11.5) [Ad]⁺, 127 (100)

j.jfluchem.2019.02.005

[C₆H₄ClNH₂]⁺. Найдено, %: С 68.61; Н 7.59; N

Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

8.39. C₁₉H₂₅ClN₂О. Вычислено, %: С 68.56; Н 7.57;

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527.

N 8.42. М 332.87.

doi 10.1016/j.bioorg.2017.12.024

1,3-Бис-[2-(адамантан-1-ил)этил] мочевина

Burmistrov V., Morisseau C., Lee K.S.S., Shiha-

(7). К 0.5 г (2.8 ммоль) 1-(адамантан-1-ил)этила-

dih D.S., Harris T.R., Butov G.M., Hammock B.D.

мина (4) в 40 мл тетрагидрофурана прибавляли

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2193-2197. doi

0.225 г (1.4 ммоль) N,N'-карбонил-диимидазола и

10.1016/j.bmcl.2014.03.016

выдерживали смесь в течение 4 ч при температуре

Burmistrov V., Morisseau C., Pitushkin D., Karlov D.,

кипения растворителя. Выпавший белый осадок

Fayzullin R.R., Butov G.M., Hammock B.D. Bioorg.

отфильтровывали. Выход 0.225 г (42%), т.пл. 232-

Med. Chem. Lett. 2019, 28, 2302-2313. doi 10.1016/

233°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.14 с

j.bmcl.2018.05.024

(4H, Ad-CH₂), 1.46 с (12H, Ad), 1.63 д.д (12H, Ad,

Tanaka K., Hiraoka T., Ishiguro F., Jeon J.-H.,

J₁ 12.7, J₂ 33.6 Гц), 1.90 с (6H, Ad), 2.96 с (2H, CH₂-

Chujo Y. RSC Adv.

2014,

28107-28110. doi

NH), 5.47 с (2H, 2NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

10.1039/c4ra02575j

384 (16.7) [М]⁺, 206 (80.1) [Ad-CH₂CH₂NH-C=O]⁺,

10.

Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Савельев Е.Н., По-

135 (100) [Ad]⁺, 93 (50.1). Найдено, %: С 78.10; Н

таенкова Е.А., Вострикова О.В., Тараканов Д.П.,

10.52; N 7.25. C₂₅H₄₀N₂О. Вычислено, %: С 78.07;

Наход М.А. ЖОХ. 2017, 87, 1942-1946. [Nova-

Н 10.48; N 7.28. М 384.61.

kov I.A., Orlinson B.S., Savel’ev E.N., Potaenko-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

va E.A., Vostrikova O.V., Tarakanov D.P.,

Работа выполнена при финансовой поддерж-

Nakhod M.A. Russ. J. Gen. Chem. 2017, 87, 2762-

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

2765]. doi 10.1134/S1070363217120027

10002).

11.

Hermant P., Bosc D., Piveteau C., Gealageas R.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Lam B., Ronco C., Roignant M., Tolojanahary H.,

Jean L., Renard P.-Y., Lemdani M., Bourotte M.,

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

Herledan A., Bedart C., Biela A., Leroux F.,

тересов.

Deprez B., Deprez-Poulain R. J. Med. Chem. 2017, 60,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

9067-9089. doi 10.1021/acs.jmedchem.7b01444

1. Данилов Д.В., Бурмистров В.В., Рассказова Е.В.,

12.

Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Питушкин Д.А.

Бутов Г.М. ЖОрХ. 2020, 56, 870-878. doi 10.31857/

ЖОрХ. 2017, 53, 667-671 [Butov G.M., Burmis-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : III.

1013

trov V.V., Pitushkin D.A. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53,

16. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J.

673-678.] doi 10.1134/S1070428017050050

Adv. Drug Del. Rev. 2001, 46, 3-26. doi 10.1016/

S0169-409X(00)00129-0

13. Nugent J., Campbell S.G., Vo Y., Schwartz B.D. Eur.

J. Org. Chem. 2017, 34, 5110-5118.

17. Новаков И.А., Кулев И.А., Радченко С.С., Бирзни-

енс К.А., Борейко Е.И., Владыко Г.В., Коробчен-

14. Wong E.C.N., Reekie T.A., Werry E.L.,

ко Л.В. Хим.-фарм. ж. 1987, 21, 454-458.

O’Brien-Brown J., Bowyer S.L., Kassiou M. Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2439-2442.

18. Gerzon K., Krumkalns E.V., Brindle R.L., Marshall F.J.,

Root M.A. J. Med. Chem. 1963, 6, 760-763. doi

15. Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Дьяченко В.С.,

10.1021/jm00342a029

Рассказова Е.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2020, 56, 672-

678. doi

10.31857/S051474922005002X

[Burmis-

19. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

trov V.V., Danilov D.V., D’yachenko V.S., Rasskazo-

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

va E.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56,

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

735-740.] doi 10.1134/S1070428020050024

j.bmcl.2013.05.011

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas

and its Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments: III.

Synthesis and Properties of 1-[2-(Adamantan-1-yl)ethyl]-

3-R-ureas

D.V. Danilov^a, V.V. Burmistrova, b, and G.M. Butova, b, *

^a Volgograd State Technical University (VSTU), 400005, Russia, Volgograd, pr. Lenina 28

^b Volzhsky Polytechnic Institute (Branch) VSTU, 404121, Russia, Volgograd obl., Volzhsky, ul. Engelsa 42a

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Received March 4, 2020; revised March 18, 2020; accepted March 26, 2020

Methods for the preparation of adamantylcontaining 1,3-disubstituted ureas with ethylene bridge between ad-

amantane fragment and the urea group have been developed based on 2-(adamantan-1-yl)ethylisocyanate (or

amine) with 29-88% yield. For the first time N,N'-carbonyldiimidazole was used to prepare 2-(adamantan-1-yl)-

ethylisocyanate. Synthesis of the isocyanate was carried out through the formation of stable N-[2-(adaman-

tan-1-yl)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamide, which could be used as precursor for the preparation of symmetric

ureas.

Keywords: adamantane, isocyanate, N,N'-carbonyldiimidazole, urea, halogenated anilines, soluble epoxide

hydrolase, sEH

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020