ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 7, с. 1021-1029

УДК 547.789.1:615.012.1.076

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ

4-[5-(1H-ИНДОЛ-3-ИЛМЕТИЛЕН)-4-ОКСО-

2-ТИОКСОТИАЗОЛИДИН-3-ИЛ]БУТИРИЛАМИДОВ

^a Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого,

79010, Украина, г. Львов, ул. Пекарская 69

^b Львовский национальный университет им. Ивана Франко, 79005, Украина, г. Львов, ул. Кирила и Мефодия 6

*e-mail: v_matiychuk@ukr.net

Поступила в редакцию 11 марта 2020 г.

После доработки 05 апреля 2020 г.

Принята к публикации 06 апреля 2020 г.

Разработан препаративный метод синтеза 4-[5-(1-R-1H-индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-

3-ил]бутановых кислот. Взаимодействием их хлорангидридов с ароматическими и гетероциклическими

аминами получен ряд неописанных в литературе 5-(1H-индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазоли-

дин-3-ил]бутириламидов. Проведено исследование противоопухолевой активности синтезированных

соединений. Установлено, что они проявляют умеренную активность в отношении большинства клеток

злокачественных опухолей. Наиболее чувствительными к большинству соединений оказались клетки

линий UO31 рака почек.

Ключевые слова: органический синтез, 2-тиоксотиазолидин-4-он, индол, противоопухолевая актив-

ность.

DOI: 10.31857/S0514749220070046

Химия индола обязана началом своего развития

тивности разнонаправленого профиля действия.

изучению индиго - вещества, известного челове-

Информация о биологических свойствах произ-

честву еще задолго до возникновения органиче-

водных 4-тиазолидона обобщена в обзорах [3-5],

ской химии как науки. Уникальность индольного

вышедших в последние десятилетия.

цикла стала понятна после того, как было уста-

Несмотря на это, углубленное изучение назван-

новлено строение многих белков, различных алка-

ных гетероциклических систем, синтез гибридов

лоидов и нейромедиаторов, внедрено в медицин-

на их основе, изучение биологической активности

скую практику большое количество фармакологи-

полученных соединений и установление взаимос-

ческих препаратов этого класса. На сегодняший

вязи между структурой и действием представляет

день индольный гетероцикл считается привиле-

несомненный интерес как с теоретической точки

гированным [1, 2]. Его исследованию направлены

зрения, так и в плане направленного поиска потен-

работы ученых разных направлений.

циальных лекарственных средств.

Аналогично индолу роданиновый (2-тиоксо-

В данной работе, продолжающей наши ис-

1,3-тиазолидин-4-оновый) и родственные гетеро-

следования по изучению биологически важ-

циклы также считаются привилегированными.

ных гетероциклических соединений

[6-20],

Соединения, содержащие этот фармакофор, об-

мы сообщаем о синтезе и противоопухоле-

ладают широким спектром биологической ак-

вой активности амидов

4-[5-(1H-индол-3-

1021

1022

ГОРИШНИЙ, МАТИЙЧУК

илметилен)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-

виде двух триплетов и одного мультиплета при

ил]бутановых кислот. Следует отметить, что про-

1.85-4.14 м. д. Сигнал метилиденового протона

изводные 5-(1H-индол-3-илметилен)-2-тиоксо-1,3-

находится при 8.00-8.10 м. д, что свидетельствует

тиазолидин-4-она обладают широким спектром

о Z-конфигурации синтезированных соединений.

биологической активности. Сообщалось о про-

Для активации карбоксильной функции

тивомикробной [21, 22], противовирусной [23] и

4-[5-(1H-индол-3-илметилен)-оксо-2-тиоксотиа-

противоопухолевой [24, 25] активностях. Они яв-

золидин-3-ил]-бутановых кислот 3а, b они были

ляются ингибиторами разнообразных ферментов

преобразованы в соответствующие хлоранги-

[26-29].

дриды 4a, b. Для этого их кипятили в смеси тио-

Исходные

4-[5-(1H-индол-3-илметилен)-4-

нилхлорида и безводного бензола. Окончанием

реакции считалось полное растворение исход-

оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил]бутановые

ных кислот. Выделенные из реакционной смеси и

кислоты 3a, b получали взаимодействием ин-

очищенные перекристаллизацией хлорангидриды

дол-3-карбальдегида 1а и его N-метилпроизводно-

4a, b - это оранжевые кристаллические веще-

го 1b с 4-(4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)-

ства, растворимые в бензоле, диоксане, ацетоне и

бутановой кислотой 2. Оптимальными условиями

ДМФА, нерастворимые в гексане, гептане, изоок-

для проведения этой реакции являются кипящая

тане и петролейном эфире.

уксусная кислота в присутствии ацетата натрия в

качестве основания.

Целевые амиды 6a, b-10a, b получены взаимо-

действием хлорангидридов 4а, b с алифатически-

Строение полученных кислот подтверждено

ми, ароматическими и гетероциклическими ами-

при помощи ¹Н ЯМР-спектроскопии. В области

нами 5а-е (схема 1). Реакцию проводили в среде

сильного магнитного поля наблюдаются харак-

диоксана в присутствии триэтиламина.

терные сигналы алифатических протонов мети-

леновой цепочки (CH₂)₃, которыe соединяют ти-

В качестве аминного компонента использованы

азолидиновый цикл с карбоксильной группой в

морфолин 5a, пара-аминофенол 5b, тирамин 5c,

Схема 1.

1a, b

3a, b

SOCl₂

R¹

R²

5a-e

R²

NEt₃

6-10

4a, b

1, 3, 4, 6-10, R = H (a), CH₃ (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ

1023

6a, b

7a, b

CH₃

8a, b

10a, b

9a, b

6-10, R = H (a), CH₃ (b).

Структуры полученных амидов 6-10.

триптамин 5d и 4-аминоантипирин 5e. Морфолин

при 8.05-8.10 м. д., а амидной - в пределах 9.75-

5a является классическим представителем алици-

10.30 м.д.

клических аминов и по его взаимодействию с 4

Противоопухолевую активность синтезирован-

можно судить о реакционной способности указан-

ных соединений изучали методом высокоэффек-

ных хлорангидридов. Тирамин 5с и триптамин 5d

тивного биологического скрининга согласно меж-

являются простыми алкалоидами, и их введение в

дународной научной программы Национального

молекулы органических веществ очень часто со-

института здоровья США - DTP (Developmental

провождается проявлением фармакологического

Therapeutic Program) Национального института

эффекта. К аналогичному результату приводит и

рака (Бетезда, Мэриленд, США) [30-33] in vitro

использование фармакофорных пара-аминофено-

на 60 линиях клеток, охватывающих практиче-

ла 5b и 4-аминоантипирина 5e.

ски весь спектр раковых заболеваний человека

Структуры полученных амидов 6-10 приведе-

(в том числе лейкемии, немелкоклеточного рака

ны на рисунке.

легких, эпителиального рака кишечника, мела-

Строение полученных амидов 6-10 также под-

номы, рака яичников и молочной железы). Ее ис-

тверждено при помощи ¹Н ЯМР-спектроскопии.

следовали в концентрации веществ 10^-5 моль/л.

Как и в случае 3a, b, сигналы алифатических про-

Количественным критерием активности соедине-

тонов метиленовых цепочек (CH₂)₃ и (CH₂)₂ на-

ний был рассчитан процент роста клеток линий

блюдаются при 1.85-4.12 м. д. Протон метили-

рака (GP, %) по сравнению с контролем [30-33].

деновой группы проявляется в виде синглета

Результаты исследования приведены в таблице.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1024

ГОРИШНИЙ, МАТИЙЧУК

Цитотоксичность синтезированных соединений в концентрации 10^-5 М на 60 линиях раковых клеток.

Митотическая активность

на 60 линиях, GP, %

Соединение

Наиболее чувствительные линии (линия рака/тип), GP, %

средняя

диапазон

UO-31 (Рак почек) 73.93

6а

98.67

73.93-127.05

IGROV1 (Рак яичников) 81.04

UO-31 (Рак почек) 75.79

99.48

75.79-124.96

IGROV1 (Рак яичников) 77.91

UO-31 (Рак почек) 67.77

96.27

67.77-133.75

IGROV1 (Рак яичников) 73.08

UO-31 (Рак почек) 71.31

95.44

71.31-113.28

MOLT-4 (Лейкемия) 77.20

UO-31 (Рак почек) 67.00

8а

98.18

67.00-127.84

IGROV1 (Рак яичников) 72.55

UO-31 (Рак почек) 42.20

CCRF-CEM (Лейкемия) 44.56

SK-MEL-5 (Меланома) 47.89

MOLT-4 (Лейкемия) 50.35

81.83

42.20-126.36

K-562 (Лейкемия) 54.04

HL-60(TB) (Лейкемия) 55.83

MDA-MB-468 (Рак молочной железы) 58.63

MCF7 (Рак молочной железы) 59.06

M14 (Меланома) 36.82

87.40

36.82-115.54

K-562 (Лейкемия) 46.55

UO-31 (Рак почек) 49.71

UO-31 (Рак почек) 35.50

HL-60(TB) (Лейкемия) 37.22

79.67

35.50-108.43

K-562 (Лейкемия) 49.60

SK-MEL-5 (Меланома) 56.16

CCRF-CEM (Лейкемия) 57.53

10а

93.80

54.11-117.36

A498 (Рак почек) 54.11

UO-31 (Рак почек) 69.45

10b

94.20

69.45-120.83

SF-268 (Рак ЦНС) 75.01

A549/ATCC (Немелкоклеточный рак легких) 83.34

Как показал эксперимент, полученные соеди-

Разработан удобный метод получения

нения обладают умеренным противоопухолевым

5-(1H-индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазо-

действием. Самыми активными оказались трип-

лидин-3-ил]бутириламидов. Проведен скрининг

противоопухолевой активности полученных ве-

тамиды 9b (Mean GP = 79.67%) и 9a (Mean GP =

ществ. Установлено, что они обладают умеренным

87.40%) и тираминамид 8b (Mean GP = 81.83%).

противоопухолевым действием.

Наибольшая активность наблюдалась относитель-

но линии UO-31 рака почек в случае соединения

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

9b (GP = 35.50%). Эта же линия оказалась наибо-

Спектры ЯМР ¹H растворов веществ в ДМСО-d₆

лее чувствительной к большинству других соеди-

регистрировали на спектрометре Varian Mercury

нений.

VX-400 (400 МГц), внутренний стандарт - ТМС.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ

1025

4-Оксо-2-тиоксотиазолидин-3-илбутановая

31.01, 33.42, 43.53, 110.10, 110.95, 114.31, 118.62,

кислота (2). В плоскодонную колбу с обратным

123.40, 125.32, 127.26, 133.89, 136.95, 166.74,

холодильником помещают

50 ммоль γ-амино-

173.71, 192.41. Найдено, %: C 56.75; H 4.35; N 7.69.

масляной кислоты, 5.7 г (5.5 ммоль) CS₂, 5.6 г

C₁₇H₁₆N₂O₃S₂. Вычислено, %: C 56.65; H 4.47; N

(100 ммоль) КОН и 15 мл воды, перемешивают

7.77.

на магнитной мешалке и прибавляют по каплям

Общая методика синтеза 4-[5-(1-R-1H-индол-

при перемешивании в 15 минут раствор 5.2 г

3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-

(5.5 ммоль) хлоруксусной кислоты, предваритель-

ил]бутирил хлоридов 4a, b. В круглодонную кол-

но нейтрализованной 5.5 ммоль натрия гидрокар-

бу объемом 50 мл помещают 2 ммоль соответству-

боната в 25 мл воды. Оставляют при температу-

ющей кислоты 3a, b, 1.2 мл тионилхлорида, 3 мл

ре ~20°C на 2 сут. К образовавшемуся раствору

безводного толуола и реакционную смесь кипятят

добавляют 20 мл 6н раствора HCl и нагревают

10 минут до образования раствора, выливают в

при кипении 1 ч. Охлаждают, осадок поочередно

5 мл петролейного эфира, охлаждают, осадок от-

дважды перекристаллизовывают из разбавленной

фильтровывают, промывают петролейным эфи-

уксусной кислоты и спирта. Выход 91%, т.пл. 121-

ром, высушивают и перекристаллизовывают из

122°С.

смеси толуол-петролейный эфир.

Общая методика синтеза 4-[5-(1-R-1H-индол-

4-[5-(1H-Индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиок-

3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-

сотиазолидин-3-ил]бутирил хлорид (4а). Выход

ил]бутановых кислот 3a, b. В круглодонную

63%, т.пл. 163-165°С.

колбу с обратным холодильником помещают 1.1 г

(5 ммоль) 4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-илбутано-

4-[5-(1-Метил-1H-Индол-3-илметилен)-4-

вой кислоты 2, 6 ммоль соответствующего альде-

оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]бутирил хлорид

гида 1, 0.41 г 5 ммоль безводного ацетата натрия и

(4b). Выход 92%, т.пл. 154-155°С.

5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь

Общая методика синтеза 5-(1-R-1H-индол-3-

кипятят в течение 3 ч. Охлаждают, продукт реак-

илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]-

ции отфильтровывают, промывают уксусной кис-

бутириламидов

6-10. Соответствующий амин

лотой и водой, высушивают и перекристаллизовы-

5а-е (2.1 ммоль) растворяют в 4 мл безводного

вают с уксусной кислоты.

диоксана при легком нагревании и добавляют

4-[5-(1H-Индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиок-

1 ммоль хлорангидрида 4a или 4b в 4 мл безводного

сотиазолидин-3-ил]-бутановая кислота

(3а).

диоксана, выдерживают при 90-95°C в течение

Выход 67%, т.пл. 227-229°С. Спектр ЯМР ¹H, δ,

10 мин, охлаждают, разбавляют водой, подкис-

м.д.: 1.95-1.85 м (2H, NCH₂CH₂CH₂), 2.29 т (1H,

ленной несколькими каплями соляной кислоты.

NCH₂CH₂CH₂, J 7.2 Гц), 4.08 т (2H, NCH₂CH₂CH₂,

Осадок отфильтровывают, промывают водой, вы-

J 6.9 Гц), 7.30-7.19 м (2H, индол), 7.51 д (1H, ин-

сушивают и перекристаллизовывают с уксусной

дол, J 7.8 Гц), 7.96 д (1H, индол, J 7.5 Гц), 8.08 с

кислоты.

(1H, =CH), 12.15 с (1H, COOH), 12.39 c (1H, NH).

5-(1H-Индол-3-илметилен)-3-(4-морфолин-4-

Найдено, %: C 55.29; H 4.01; N 8.01. C₁₆H₁₄N₂O₃S₂.

ил-4-оксобутил-2-тиоксотиазолидин-4-он

(6а).

Вычислено, %: C 55.47; H 4.07; N 8.09.

Выход 98%, т.пл. 205-207°С. Спектр ЯМР ¹H, δ,

4-[5-(1-Метил-1H-индол-3-илметилен)-4-

м.д.: 1.97-1.84 м (2H, NCH₂CH₂CH₂), 2.38 т (2H,

оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]-бутановая кис-

NCH₂CH₂CH₂, J 7.1 Гц), 3.42-3.36 м (4H, мор-

лота (3b). Выход 83%, т.пл. 223-225°С. Спектр

фолин), 3.59-3.47 м (4H, морфолин), 4.08 т (2H,

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.04-1.89 м (2H, NCH₂CH₂CH₂),

NCH₂CH₂CH₂, J 6.9 Гц), 7.31-7.19 м (2H, индол),

2.30 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.4 Гц), 3.97 с (3H

7.51 д (1H, индол, J 7.8 Гц), 7.91 с (1H, индол), 7.96

CH₃), 4.14 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.1 Гц), 7.33-

д (1H, индол, J 7.6 Гц), 8.07 с (1H, СН=), 12.39 с

7.22 м (2H, индол), 7.48 д (1H, индол, J 7.6 Гц),

(1H, NH). Найдено, %: C 57.72; H 5.17; N 10.01.

7.79 с (1H, индол), 7.88 д (1H, индол, J 7.3 Гц),

C₂₀H₂₁N₃O₃S₂. Вычислено, %: C 57.81; H 5.09; N

8.00 с (1H, CH=). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.13,

10.11.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1026

ГОРИШНИЙ, МАТИЙЧУК

5-(1-Метил-1H-индол-3-илметилен)-3-(4-

J 7.9 Гц), 7.99-7.87 м (2H, индол), 8.09 с (1H, =CH),

морфолин-4-ил-4-оксобутил-2-тиоксотиазоли-

9.17 с (1H, OH), 12.40 с (1H, NH). Найдено, %: C

дин-4-он (6b). Выход 82%, т.пл. 186-188°С. Спектр

61.78; H 5.03; N 8.89. C₂₄H₂₃N₃O₃S₂. Вычислено,

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.95-1.86 м (2H, NCH₂CH₂CH₂),

%: C 61.91; H 4.98; N 9.02.

2.38 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 6.8 Гц), 3.42-3.36 м

N-[2-(4-Гидроксифенил)-этил]-4-[5-(1-ме-

(4H, морфолин), 3.54 д (2H, морфолин, J 16.8 Гц),

тил-1H-индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксоти-

3.94 с (3H, СН3), 4.06 т (2H, NCH2CH2CH2, J

азолидин-3-ил]бутириламид (8b). Выход 84%,

6.6 Гц), 7.27 т (1H, индол, J 7.4 Гц), 7.34 т (1H,

т.пл. 208-210°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.93-1.84

индол, J 7.4 Гц), 7.57 д (1H, индол, J 8.1 Гц), 8.00-

м (2H, NCH₂CH₂CH₂), 2.12 т (2H, NCH₂CH₂CH₂,

7.94 м (2H, индол), 8.03 с (1H, СН=). Найдено, %:

J 7.6 Гц), 2.56 т (2H ArCH₂CH₂, J 7.6 Гц), 3.17 д.д

C 58.86; H 5.29; N 9.91. C₂₁H₂₃N₃O₃S₂. Вычислено,

(2H, ArCH₂CH₂, J 13.9, 6.7 Гц), 3.95 с (3H, CH₃),

%: C 58.72; H 5.40; N 9.78.

4.04 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.0 Гц), 6.65 д (2H,

N-(4-Гидроксифенил)-4-[5-(1H-индол-3-ил-

4-OH-C₆H₄, J 8.4 Гц), 6.96 д (2H, 4-OH-C₆H₄, J

метилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]бу-

8.3 Гц), 7.28 т (1H, индол, J 7.4 Гц), 7.35 т (1H,

тириламид (7а). Выход 97%, т.пл. 219-221°С.

индол), 7.58 д (1H, индол, J 8.1 Гц), 7.87 т (1H, ин-

Спектр ЯМР

¹H, δ, м.д.:

2.02-1.92 м

(2H,

дол, J 5.6 Гц), 7.98 д (1H, индол, J 8.5 Гц), 8.05 с

NCH₂CH₂CH₂),

2.32 т

(2H, NCH₂CH₂CH₂, J

(1H, =CH), 9.17 с (1H, OH). Найдено, %: C 62.55;

7.5 Гц), 4.11 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 6.9 Гц), 6.65 д

H 5.17; N 8.84. C₂₅H₂₅N₃O₃S₂. Вычислено, %: C

(2H, 4-OH-C₆H₄, J 8.7 Гц), 7.31-7.24 м (2H, индол),

62.61; H 5.25; N 8.76.

7.33 д (2H, 4-OH-C₆H₄, J 8.7 Гц), 7.51 д (1H, индол,

N-[2-(1H-Индол-3-ил)-этил]-4-[5-(1H-индол-

J 7.8 Гц), 7.91 с (1H, индол), 7.96 д (1H, индол, J

3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-

7.7 Гц), 8.09 с (1H, =CH), 9.13 с (1H, OH), 9.64 с

ил]бутириламид (9a). Выход 99%, т.пл. 179-

[1H, C(O)NH], 12.38 с (1H, NH). Найдено, %: C

181°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.94-1.89 м (2H,

60.21; H 4.28; N 9.75. C₂₂H₁₉N₃O₃S₂. Вычислено,

NCH₂CH₂CH₂),

2.14 т

(2H, NCH₂CH₂CH₂, J

%: C 60.39; H 4.38; N 9.60.

7.5 Гц), 2.80 т (2H, CH2CH2индол, J 7.4 Гц),

N-(4-Гидроксифенил)-4-[5-(1-метил-1H-

3.32-3.27 м

(2H, CH₂CH₂индол),

4.07 т

(2H

индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазоли-

NCH₂CH₂CH₂, J 7.0 Гц), 6.94 т (1H, индол, J

дин-3-ил]бутириламид (7b). Выход 90%, т.пл.

7.2 Гц), 7.04 т (1H, индол, J 7.6 Гц), 7.13 с (1H,

223-225°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.03-1.91 м

индол), 7.34-7.19 м (3H, индол), 7.51 т (2H, ин-

(2H, NCH₂CH₂CH₂), 2.32 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J

дол, J 7.6 Гц), 7.91 д (1H, индол, J 2.8 Гц), 7.96 д

7.4 Гц), 3.95 с (3H, CH₃), 4.10 т (2H, NCH₂CH₂CH₂,

(2H, индол, J 7.0 Гц), 8.10 с (1H, =CH), 10.81 с [1H,

J 6.9 Гц), 6.65 д (2H, 4-OH-C₆H₄, J 8.8 Гц), 7.38-7.23

C(O)NH], 12.36 с (1H, NH). Найдено, %: C 63.78;

м (4H, 4-OH-C₆H₄ + индол), 7.58 д (1H, индол, J

H 5.04; N 11.55. C₂₆H₂₄N₄O₂S₂. Вычислено, %: C

8.1 Гц), 8.01-7.95 м (2H, индол), 8.05 с (1H, =CH),

63.91; H 4.95; N 11.47.

9.17 уш.с (1H, OH), 9.65 с [1H, C(O)NH]. Найдено,

N-[2-(1H-индол-3-ил)-этил]-4-[5-(1-метил-

%: C 61.01; H 4.48; N 9.46. C₂₃H₂₁N₃O₃S₂. Вы-

1H-индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиа-

числено, %: C 61.18; H 4.69; N 9.31.

золидин-3-ил]бутириламид

(9b). Выход

88%,

N-[2-(4-Гидроксифенил)-этил]-4-[5-(1H-

т.пл. 134-136°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.95-1.85

индол-3-илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазоли-

м (2H, NCH₂CH₂CH₂), 2.15 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J

дин-3-ил]бутириламид (8a). Выход 89%, т.пл.

7.5 Гц), 2.80 т (2H, CH₂CH₂-индол, J 7.4 Гц), 3.32-

198-201°С. Спектр ЯМР

¹H, δ, м.д.: 1.86 д

3.27 м (2H, CH₂CH₂-индол), 3.94 с (3H, СН₃), 4.06

(2H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.1 Гц), 2.11 т (2H, CH₂CH₂N·

т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.2 Гц), 6.94 т (1H, индол,

CH₂CH₂CH₂, J 7.6 Гц), 2.59 т (2H, ArCH₂CH₂, J

J 7.4 Гц), 7.04 т (1H, индол, J 7.4 Гц), 7.13 д (1H,

7.6 Гц), 3.15 д.д (2H, ArCH₂CH₂, J 14.2, 6.4 Гц),

индол, J 2.1 Гц), 7.37-7.24 м (3H, индол), 7.50 д

4.04 т (2H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.0 Гц), 6.64 д (2H,

(1H, индол, J 7.9 Гц), 7.58 д (1H, индол, J 8.1 Гц),

4-OH-C₆H₄, J 8.4 Гц), 6.95 д (2H, 4-OH-C₆H₄, J

8.01-7.93 м (3H, индол), 8.06 с (1H, =CH), 10.78

8.4 Гц), 7.29-7.23 м (2H, индол), 7.51 д (1H, индол,

с [1H, C(O)NH]. Найдено, %: C 64.34; H 5.35; N

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ И ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ

1027

11.01. C₂₇H₂₆N₄O₂S₂. Вычислено, %: C 64.52; H

Походыло Н.Т., Матийчук В.С., Обушак Н.Д. ХГС.

5.21; N 11.15.

2010, 2, 173-179. [Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S.,

Obushak M.D. Chem. Heterocycl. Compd. 2010, 46,

N-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-ди-

140-145.] doi 10.1007/s10593-010-0484-3

гидро-1H-пиразол-4-ил)-4-[5-(1H-индол-3-ил-

метилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]бу-

Походыло Н.Т., Матийчук В.С., Обушак Н.Д. ХГС.

тириламид (10а). Выход 96%, т.пл. 253-255°С.

2008, 1, 140-142. [Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S.,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.95-2.00 м (2H, NCH₂CH₂·

Obushak M.D. Chem. Heterocycl. Compd. 2009, 45,

CH₂), 2.13 с (3H, CH₃), 2.36 т (2H, NCH₂CH₂CH₂,

121-122.] doi 10.1007/s10593-009-0238-2

J 7.4 Гц), 3.03 с (3H, CH₃), 4.12 т (2H NCH₂CH₂·

Chaban T.I., Ogurtsov V.V., Matiychuk V.S.,

CH₂, J 7.2 Гц), 7.37-7.20 м (6H, Ph + индол), 7.53-

Chaban I.G., Demchuk I.L., Nektegayev I.A. Acta

7.47 м (3H, индол), 7.90 д (1H, индол, J 2.6 Гц),

Chim. Slov.

2019,

66,

103-111. doi

10.17344/

7.96 д (1H, индол, J 7.7 Гц), 8.10 с (1H, =CH), 9.08

acsi.2018.4570

с [1H, C(O)NH], 12.35 с (1H, NH). Найдено, %: C

Obushak M.D., Matiychuk V.S., Turytsya V.V.

61.17; H 4.86; N 13.01. C₂₇H₂₅N₅O₃S₂. Вычислено,

Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6112-6115. doi 10.1016/

%: C 61.00; H 4.74; N 13.17.

j.tetlet.2009.08.024

N-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидрo-

10.

Zubkov F.I., Ershova J.D., Zaytsev V.P., Obushak M.D.,

1H-пиразол-4-ил)-4-[5-(1-метил-1H-индол-3-

Matiychuk V.S., Sokolova E.A., Khrustalev V.N.,

илметилен)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]-

Varlamov A.V. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6822-

бутириламид (10b). Выход 90%, т.пл. 239-241°С.

6824. doi 10.1016/j.tetlet.2010.10.046

Спектр ЯМР

¹H, δ, м.д.:

2.01-1.89 м

(1H,

11.

Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak M.D.

NCH₂CH₂CH₂), 2.12 с (3H, CH₃), 2.35 т (1H, NCH₂·

Tetrahedron.

2009,

65,

2678-2683. doi

10.1016/

CH₂CH₂, J 7.4 Гц), 3.35 с (3H, CH₃), 3.95 с (3H,

j.tet.2009.01.086

CH₃), 4.10 т (1H, NCH₂CH₂CH₂, J 7.0 Гц), 7.38-

12.

Chaban T., Matiychuk V., Ogurtsov V., Chaban I.,

7.24 м (5H, Ph), 7.38-7.24 м (5H, Ph), 7.49 т (2H,

Harkov S., Nektegaev I. Pharmacia. 2018, 65, 51-62

индол, J 7.7 Гц), 7.58 д (1H, индол, J 8.0 Гц), 8.02-

7.98 д (2H, индол, J 6.9 Гц), 8.06 с (1H, CH=), 9.12

13.

Походыло Н.Т., Савка Р.Д., Матийчук В.С., Обу-

с (1H, NH). Найдено, %: C 61.77; H 5.08; N 12.97.

шак Н.Д. ЖОХ. 2009, 79, 320-325. [Pokhodylo N.T.,

C₂₈H₂₇N₅O₃S₂. Вычислено, %: C 61.63; H 4.99; N

Savka R.D., Matiichuk V.S., Obushak N.D. Russ.

12.83.

J. Gen. Chem. 2009, 79, 309-314.] doi 10.1134/

S1070363209020248

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14.

Зименковский Б.С., Куцык Р.В., Лесык Р.Б., Ма-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

тийчук В.С., Обушак Н.Д, Клюфинска Т.И. Хим.-

тересов.

фарм. ж. 2006, 40, 13-16. [Zimenkovskii B.S.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Kutsyk R.V., Lesyk R.B., Matyichuk V.S., Obu-

1. Brase S. Privileged Scaffolds in Medicinal Chemistry.

shak N.D., Klyufinska T.I. Pharm. Chem. J. 2006, 40,

Design, Synthesis, Evaluation. Cambridge, 2015.

303-306.] doi 10.1007/s11094-006-0115-6

2. Welsch M.E., Snyder S.A., Stockwell B.R. Curr.

15.

Chaban T., Ogurtsov V., Mahlovanyy A., Sukho-

Opin. Chem. Biol. 2010, 14, 347-361. doi 10.1016/

dolska N., Chaban I., Harkov S., Matiychuk, V.

j.cbpa.2010.02.018

Pharmacia.

2019,

66,

171-180. doi.org/10.3897/

3. Tomasić T., Masic L.P. Curr. Med. Chem. 2009, 16,

pharmacia.66.e36764

1596-1629. doi 10.2174/092986709788186200

16.

Матийчук В.С., Потопнык М.А., Обушак Н.Д.

4. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R. Expert

ЖОрХ. 2008, 44, 1368-1376. [Matiichuk V.S., Potop-

Opin. Drug Discov.

2017,

12,

1233-1252. doi

nyk M.A., Obushak N.D. Russ. J. Org. Chem. 2008, 44,

10.1080/17460441.2017.1388370

1352-1361.] doi 10.1134/S1070428008090182

5. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R. Eur.

17.

Zelisko N., Atamanyuk D., Vasylenko O., Bryhas A.,

J. Med. Chem. 2017, 140, 542-594. doi 10.1016/

Matiychuk V., Gzella A., Lesyk R. Tetrahedron. 2014,

j.ejmech.2017.09.031

70, 720-729. doi 10.1016/j.tet.2013.11.083

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1028

ГОРИШНИЙ, МАТИЙЧУК

18.

Klenina O., Chaban T., Zimenkovsky B., Harkov S.,

Knapp S., Liu G., Nadali A., Quevedo C.E., Rus-

Ogurtsov V., Chaban I., Myrko I. Pharmacia. 2017, 64,

sell A.J., Walker R.G., Westwood R., Wynne G.M.

49-71.

Bioorg. Med. Chem.

2017,

25,

2657-2665. doi

19.

Bryhas A.O., Horak Y.I., Ostapiuk Y.V., Obushak M.D.,

10.1016/j.bmc.2017.02.056

Matiychuk V.S. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2324-2326.

27.

Pinson J.A., Schmidt-Kittler O., Zhu J., Jennings I.G.,

doi 10.1016/j.tetlet.2011.02.081

Kinzler K.W., Vogelstein B., Chalmers D.K., Thom-

20.

Zelisko N., Atamanyuk D., Ostapiuk Y., Bryhas A.,

pson P.E. ChemMedChem. 2011, 6, 514-522. doi

Matiychuk V., Gzella A., Lesyk R. Tetrahedron. 2015,

10.1002/cmdc.201000467

71, 9501-9508. doi 10.1016/j.tet.2015.10.019

28.

Song H., Lee Y.S., Roh E.J., Seo J.H., Oh K.S.,

21.

Song M.X., Li S.H., Peng J.Y., Guo T.T., Xu W.H.,

Lee B.H., Han H., Shin K.J. Bioorg. Med. Chem. Lett.

Xiong S.F., Deng X.Q. Molecules. 2017, 22, 970. doi

2012, 22, 5668-5674. doi 10.1016/j.bmcl.2012.06.088

10.3390/molecules22060970

29.

Ambeu N’ta C., Dago C.-D., Coulibaly W.-K.,

22.

Villain-Guillot P., Gualtieri M., Bastide L., Roquet F.,

Martinez J., Amblard M., Pugniere M., Leonetti J.P.

Mamyrbekova-Bekro J.A., Bekro Y.-A., Anoubilé B.,

J. Med. Chem. 2007, 50, 4195-4204. doi 10.1021/

Defontaine A., Baratte B., Bach S., Rucheau S.,

jm0703183

Ravache M., Le Guével R., Corlu A., Bazureau J.-P.

23.

Kamila S., Ankati H., Biehl E.R. Tetrahedron Lett.

Med. Chem. Res. 2016, 25, 2940-2958. doi 10.1007/

2011, 52, 4375-4377. doi 10.1016/j.tetlet.2011.05.114

s00044-016-1719-3

24.

Lafayette E.A., de Almeida S.M.V., Cavalcanti

30.

Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R.,

Santos R.V., de Oliveira J.F., Amorim C.A.D.C.,

Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P.,

da Silva R.M.F., Pitta M.G.D.R., Pitta I.D.R., de

Vaigro-Wolff A. J. Nat. Cancer Inst. 1991, 83, 757. doi

Moura R.O., de Carvalho Júnior L.B., de Melo

10.1093/jnci/83.11.757

Rêgo M.J.B., de Lima M.D.C.A. Eur. J. Med. Chem.

31.

Boyd M.R., Paull K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-

2017, 136, 511-522. doi 10.1016/j.ejmech.2017.05.012

109. doi 10.1002/ddr.430340203

25.

Li W., Zhai X., Zhong Z., Li G., Pu Y., Gong P.

32.

Boyd M.R., Teicher B.A. Humana Press. 1997, 2, 23-

Arch. Pharm.

2011,

344,

349-357. doi

10.1002/

ardp.201000326

43.

26.

Bataille C.J., Brennan M.B., Byrne S., Davies S.G.,

33.

Shoemaker R.H. Nature Rev. Cancer. 2006, 6, 813-

Durbin M., Fedorov O., Huber K.V., Jones A.M.,

823. doi 10.1038/nrc1951

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020