ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 7, с. 1132-1136

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.823

СИНТЕЗ 2-АМИНО-6-АРИЛСУЛЬФАНИЛ-

4-АЦИЛПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

^a ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»,

428015, Россия, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр. 15

^b ФГБОУ ВО «Чувашская государственная сельскохозяйственная академия»,

428003, Россия, Чувашская Республика, г. Чебоксары, ул. К. Маркса 29

*e-mail: olgakajukova@mail.ru

**e-mail: grigorev.arth@gmail.com

Поступила в редакцию 05 марта 2020 г.

После доработки 10 марта 2020 г.

Принята к публикации 15 марта 2020 г.

Взаимодействие 2-амино-4-ацил-6-хлоропиридин-3,5-дикарбонитрилов с ароматическими тиолами

приводит к образованию 2-амино-6-арилсульфанил-4-ацилпиридин-3,5-дикарбонитрилов. Превращение

реализуется в инертной среде в присутствии основания.

Ключевые слова: пиридин-3,5-дикарбонитрил, производные 2-сульфанилпиридина, тиофенол, нукле-

офильное замещение.

DOI: 10.31857/S0514749220070186

Производные 2-аминопиридин-3,5-дикарбони-

ному окружению пиридин-3,5-дикарбонитрилы

трила содержащие в шестом положении сульфа-

находят применение в качестве исходных соедине-

нильную группу являются соединениями, обла-

ний для синтеза конденсированных производных

дающие рядом биологически активных свойств.

пиридина [16].

Среди данных производных обнаружены предста-

Ранее нами было представлено, что 2-ацил-

вители с антимикробной [1-3], противораковой

1,1,3,3-тетрацианопропениды щелочных метал-

[4, 5] и противовирусной активностью [6, 7].

лов (АТЦП) 1 [17] в присутствии алифатических

Описаны примеры ингибиторов тирозинкиназы

тиолов могут подвергаться внутримолекулярной

[8], фермента МК-2

[9-11] и ДНК-метил-

гетероциклизации с образованием 6-алкилсульфа-

трансферазы 1 [12, 13]. Некоторые 2-амино-6-суль-

нил-2-амино-4-ацилпиридин-3,5-дикарбонитри-

фанилпиридин-3,5-дикарбонитрилы опробованы в

лов 2 [18] (схема 1).

качестве агентов, подавляющих репликацию бел-

ка PrP^Sc [14], который согласно исследованиям,

В ходе исследования данного превращения

является причиной инфекционных заболеваний.

нами было обнаружено, что наличие следов воды

Имеются сообщения о разработке селективных

в реакционной массе может приводить к более

агонистов и антагонистов аденозиновых рецепто-

глубоким превращениям с образованием пирро-

ров человека, некоторые из которых в настоящее

ло[3,4-c]пиридинов 3 [19]. Поэтому синтез соеди-

время находятся на стадии клинических испыта-

нений 2 требует применения безводного ДМСО.

ний [15]. Благодаря насыщенному функциональ-

Помимо этого, необходимо предварительно полу-

1132

СИНТЕЗ 2-АМИНО-6-АРИЛСУ

ЛЬФАНИЛ-4-АЦИЛПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

1133

Схема 1.

R O

AlkSH,

NaH, DMSO

K+

Alk

H₂N

N S

H₂N

N S

чить димсил-натрий, который выступает в роли

карбонитрилы 2а-е в своем составе содержат

основания в превращении. Для того чтобы разра-

орто-кетокарбонитрильные группы, которые мо-

ботать метод синтеза 2, который не требует специ-

гут быть вовлечены в дальнейшие превращения

фических реагентов и условий, а также позволяет

с целью аннелирования дополнительного цикла

масштабировать процесс, было предложено опро-

по связи [c] пиридинового кольца. Таким обра-

бовать иной подход с применением в качестве ис-

зом, было показано, что с использованием арома-

ходных соединений 2-амино-4-ацил-6-хлорпири-

тических тиолов и 2-амино-4-ацил-6-хлорпири-

дин-3,5-дикарбонитрилов 4 (схема 2).

дин-3,5-дикарбонитрилов 4 могут быть получены

4-ацил-6-сульфанилпиридин-3,5-дикарбонитри-

Было обнаружено, что пиридины 4а-е при дей-

лы 2. Представленный метод синтеза не требует

ствии на них ароматическими тиолами, в качестве

специальных условий и реагентов и может найти

которых выступали тиофенол и пара-тиокрезол,

применение при целенаправленном исследовании

подвергаются превращению в

2-амино-6-арил-

реакционной способности пиридинов 2.

сульфанил-4-ацилпиридин-3,5-дикарбонитрилы

2а-е, с выходами 64-75%.

2-Амино-4-бензоил-6-(фенилсульфанил)пи-

ридин-3,5-дикарбонитрил

(2а). К раствору

Структура синтезированных соединений уста-

0.565 г

(2 ммоль)

6-хлорпиридин-3,5-дикар-

новлена по данным ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С спектроско-

бонитрила 4а в 20 мл 1,4-диоксана добавляли

пии и масс спектрометрии.

0.22 г (2 ммоль) тиофенола и 0.20 г (2 ммоль) три-

Данный метод синтеза пиридинов 2 удалось

этиламина. Полученный раствор перемешивали

реализовать только на примере ароматических

при комнатной температуре 5-10 мин (контроль

тиолов, применение алифатических производных

по ТСХ), затем разбавляли 100 мл дистиллиро-

приводит к образованию смесей соединений, ко-

ванной воды и нейтрализовывали 5% раствором

торые разделить не удалось. Полагаем это вызвано

H₂SO₄. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и

тем, что алифатические тиолы вступают в конку-

промывали охлажденным EtOH (2×10 мл). Выход

рирующие превращения с карбонильной группой

0.506 г (71%), т.пл. 200-202°С. ИК спектр, ν, см^-1:

исходных галогенпиридинов 4. Синтезированные

3329, 3227 (NH₂), 2219 (C≡N), 1639 (C=O). Спектр

2-амино-6-арилсульфанил-4-ацилпиридин-3,5-ди-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.48-7.54 м (3H_аром), 7.62-7.69 м

Схема 2.

R O

ArSH, Et₃N, DiOx

-Et₃N^.HCl

H₂N

N Cl

H₂N N S

4a-e

2a-e

4, R = Ph (a), 4-CH₃C₆H₄ (b), 4-CH₃OC₆H₄ (c), 2-thienyl (d), tert-Bu (e);

2, R = Ph, Ar = Ph (a), R = 4-CH₃C₆H₄, Ar = Ph (b), R = 4-CH₃OC₆H₄, Ar = Ph (c),

R = 2-thienyl, Ar = Ph (d), R = tert-Bu, Ar = 4-CH₃C₆H₄ (e).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

1134

КАЮКОВ и др.

(4H_аром), 7.81 т (1H_аром, J 7.3 Гц), 8.01 д (2H_аром,

J 4.7, 4.1 Гц), 7.49-7.53 м (3H_аром, SC₆H₅), 7.62-

J 7.3 Гц), 8.15 уш.с

(2H, NH₂). Спектр ЯМР

7.65 м (2H, SC₆H₅), 8.03 д.д (1H_аром, С₄H₃S, J 3.8,

¹³С, δ, м.д.: 83.8, 89.7, 113.7, 114.0, 126.7, 129.5,

0.9 Гц), 8.14 уш.с (2H, NH₂), 8.38 д (1H_аром, С₄H₃S,

129.6, 129.9, 130.1, 133.1, 134.8, 136.1, 159.7, 159.2,

J 4.8 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 84.0, 89.8, 113.7,

166.67, 191.1. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 358 (5)

114.0, 126.8, 129.6, 129.9, 130.0, 134.8, 139.7, 139.9,

[M + 2]⁺,

356

(13)

[M]⁺,

105

(100)

[PhCO]⁺.

140.2, 155.9, 159.3, 166.7, 182.6. Масс-спектр, m/z

Найдено, %: C 67.26; H 3.40; N 15.86. C₂₀H₁₂N₄OS.

(I_отн, %): 364 (4) [M + 2]⁺, 362 (18) [M]⁺, 111 (100)

Вычислено, %: C 67.40; H 3.39; N 15.72. М 356.40.

[ArCO]⁺. Найдено, %: C 59.40; H 2.79; N 15.51.

C₁₈H₁₀N₄OS₂. Вычислено, %: C 59.65; H 2.78; N

Соединения 2b-d были получены по аналогич-

15.46. М 362.43.

ной методике с применением тиофенола в каче-

стве тиола, для синтеза 2e использовали пара-ти-

2-Амино-4-пивалоил-6-(п-толилсульфанил)-

окрезол.

пиридин-3,5-дикарбонитрил (2e). Выход 0.477 г

(68%), т.пл. 197-198°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3336,

2-Амино-4-(4-метилбензоил)-6-(фенил-

3231 (NH₂), 2223 (C≡N), 1638 (C=O). Спектр

сульфанил)пиридин-3,5-дикарбонитрил

(2b).

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.29 c [9H, C(CH₃)₃], 2.36 c (3H,

Выход 0.474 г (64%), т.пл. 201-204°С. ИК спектр,

SC₆H₄CH₃), 7.30 д (2H_аром, J 8.0 Гц), 7.47 д (2H_аром,

ν, см^-1: 3330, 3226 (NH₂), 2218 (C≡N), 1637 (C=O).

J 8.1 Гц), 8.09 уш.с (2H, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.45 с (3H, С₆H₄CH₃), 7.46

м.д.: 20.9, 26.8, 45.1, 81.9, 87.9, 114.7, 115.0, 122.9,

д (2H_аром, C₆H₄СН₃, J 8.3 Гц), 7.48-7.54 м (3H_аром,

130.2, 135.0, 139.8, 158.9, 159.1, 167.3, 208.5. Масс-

SC₆H₅), 7.62-7.69 м (2H_аром, SC₆H₅), 7.97 д (2H,

спектр, m/z (I_отн, %): 364 (6) [M + 2]⁺, 350 (23) [M]⁺,

C₆H₄СН₃, J 8.3 Гц), 8.12 уш.с (2H, NH₂). Спектр

265 (100). Найдено, %: C 65.23; H 5.20; N 15.81.

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.5, 83.8, 89.7, 113.7, 114.0,

C₁₉H₁₈N₄OS. Вычислено, %: C 65.12; H 5.18; N

126.8, 129.5, 129.8, 130.2, 130.8, 134.8, 147.2, 157.0,

15.99. М 350.12.

159.2, 166.6, 190.4. Масс-спектр, m/z (Iотн, %):

372 (7) [M + 2]⁺, 370 (19) [M]⁺, 119 (100) [ArCO]⁺.

Индивидуальность синтезированных соеди-

Найдено, %: C 68.20; H 3.79; N 15.27. C₂₁H₁₄N₄OS.

нений подтверждена методом ТСХ на пластинах

Вычислено, %: C 68.09; H 3.81; N 15.13. М 370.43.

Sorbfil ПТСХ-АФ-A-УФ (элюент EtOAc), проявле-

ние УФ-свет (365, 254 нм), термическое разложе-

2-Амино-4-(4-метоксибензоил)-6-(фенил-

ние. ИК спектры снимали на приборе ИК Фурье-

сульфанил)пиридин-3,5-дикарбонитрил

(2c).

спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспен-

Выход 0.580 г (75%), т.пл. 250-252°С. ИК спектр,

зия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C

ν, см^-1: 3329, 3228 (NH₂), 2220 (C≡N), 1642 (C=O).

регистрировали на спектрометре Bruker Avance

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.91 с (3H, ОCH₃), 7.15 д

III HD 400 при рабочих частотах 400 и 101 МГц

(2H_аром, C₆H₄ОСН₃, J 9.1 Гц), 7.48-7.53 м (3H_аром,

соответственно, растворитель - ДМСО-d₆, вну-

SC₆H₅), 7.61-7.67 м (2H_аром, SC₆H₅), 7.89 д (2H,

тренний стандарт - остаточный сигнал раствори-

C₆H₄ОСН₃, J 9.1 Гц), 8.10 уш.с (2H, NH₂). Спектр

теля (2.50 и 39.53 м.д.). Масс-спектры снимали на

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 55.7, 83.65, 89.6, 113.5, 113.9,

приборе Shimadzu GCMS-QP 2010 SE (электрон-

114.8, 125.9, 126.6, 129.3, 129.6, 132.6, 134.6, 157.0,

ный удар, 70 эВ). Элементный анализ выполнен на

159.0, 165.13, 166.35, 188.7. Масс-спектр, m/z

CHN-анализаторе PerkinElmer 2400. Температуры

(I_отн, %): 388 (10) [M+2]⁺, 386 (21) [M]⁺, 135 (100)

плавления были определены на приборе OptiMelt

[ArCO]⁺. Найдено, %: C 65.31; H 3.66; N 14.69.

MPA100. 2-Амино-4-ацил-6-хлорпиридин-3,5-ди-

C₂₁H₁₄N₄O₂S. Вычислено, %: C 65.27; H 3.65; N

карбонитрилы 4a-е были получены по известной

14.50. М 386.43.

методике [20].

2-Амино-4-(тиен-2-оил)-6-(фенилсульфа-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

нил)пиридин-3,5-дикарбонитрил

(2d). Выход

0.522 г (72%), т.пл. 206-207°С. ИК спектр, ν,

Исследование выполнено при финансовой под-

см^-1: 3330, 3229 (NH₂), 2224 (C≡N), 1640 (C=O).

держке Российского фонда фундаментальных ис-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.38 д.д (1H_аром, С₄H₃S,

следований (проект № 18-33-01204 мол_а).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020

СИНТЕЗ 2-АМИНО-6-АРИЛСУ

ЛЬФАНИЛ-4-АЦИЛПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

1135

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

12.

Adams N.D., Benowitz A.B., Rueda Benede M.L.,

Evans K.A., Fosbenner D.T., King B.W., Li M.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Miller W.H., Reif A.J., Romeril S.P., Schmidt S.J.,

тересов.

Wiggall K. Межднуар. заявка WO 2017216726, 2017.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

13.

Adams N.D., Benowitz A.B., Rueda Benede M.L.,

Kanani M.B., Patel M.P. Med. Chem. Res. 2013, 22,

Evans K.A., Fosbenner D.T., King B.W., Li M.,

2912-2920. doi 10.1007/s00044-012-0292-7

Luengo J.I., Miller W.H., Reif A.J., Romeril S.P.,

Makawana J.A., Patel M.P., Patel R.G. Med. Chem. Res.

Schmidt S.J., Butlin R.J., Goldberg K.M., Jordan A.M.,

2012, 21, 616-623. doi 10.1007/s00044-011-9568-6

Kershaw C.S., Raoof A., Waszkowycs B. Межднар.

Grigor’ev A.A., Shtyrlin N.V., Gabbasova R.R.,

заявка WO 2017216727, 2017.

Zeldi M.I., Grishaev D.Yu., Gnezdilov O.I., Bala-

14.

Guo K., Mutter R., Heal W., Reddy T.R.K., Cope H.,

kin K.V., Nasakin O.E., Shtyrlin Y.G. Synth.

Pratt S., Thompson M.J., Chen B. Eur. J. Med. Chem.

Commun.

2018,

48,

2288-2304. doi

10.1080/

2008, 43, 93-106. doi 10.1016/j.ejmech.2007.02.018

00397911.2018.1501487

15.

Vakalopoulos A., Meibom D., Albrecht-Kupper B.,

Abbas H.-A.S., El Sayed W.A., Fathy N.M. Eur.

Zimmermann K., Keldenich J., Lerchen H.-G., Nell P.,

J. Med. Chem. 2010, 45, 973-982. doi 10.1016/

Sussmeier F., Krenz U. Амер. заявка US 8772498,

j.ejmech.2009.11.039

2014.

Quintela J.M., Peinador C., Veiga M.C., Botana L.M.,

16.

Nell P., Vakalopoulos A., Sussmeier F., Albrecht-

Alfonso A., Riguera R. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33,

Kupper B., Zimmermann K., Keldenich J., Meibom D.

887-897. doi 10.1016/S0223-5234(99)80013-0

Амер. заявка US 8609686, 2013.

Attaby F.A., Elghandour A.H.H., Ali M.A.,

17.

Karpov S.V., Grigor’ev A.A., Kayukov Y.S., Karpo-

Ibrahem Y.M. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.

va I.V., Nasakin O.E., Tafeenko V.A. J. Org. Chem.

Elem.

2007,

182,

695-709. doi

10.1080/

10426500601087277

2016, 81, 6402-6408. doi 10.1021/acs.joc.6b01040

Chen H., Zhang W., Tam R., Raney A.K. Междунар.

18.

Grigor’ev A.A., Karpov S.V., Kayukov Y.S., Beli-

заявка WO 2005058315, 2005.

kov M.Y., Nasakin O.E. Tetrahedron Lett. 2015, 56,

6279-6281. doi 10.1016/j.tetlet.2015.09.130

Hoelzemann G., Graedler U., Greiner H., Amendt C.,

Musil D., Hillertz P. Амер. заявка US 8202882, 2012.

19.

Grigor’ev A.A., Karpov S.V., Kayukov Y.S., Grache-

Reinhard E.J., Kolodziej S.A., Anderson D.R.,

va I.A., Tafeenko V.A. Synlett. 2017, 28, 1592-1595.

Stehle N.W., Vernier W.F., Lee L.F., Hegde S.G.

doi 10.1055/s-0036-1588823

Амер. заявка US 20040127519, 2004.

20.

Карпов С.В., Каюков Я.С., Бардасов И.Н., Каюко-

10.

Anderson D.R., Stehle N.W., Kolodziej S.A., Rein-

ва О.В., Липин К.В., Насакин O.E. ЖОрХ. 2011,

hard E.J., Lee L.F. Амер. заявка US 2004142978,

47, 1467-1472. [Karpov S.V., Kayukov Y.S., Barda-

2004.

sov I.N., Kayukova O.V., Lipin K.V., Nasakin O.E.

11.

Anderson D.R., Stehle N.W., Kolodziej S.A., Rein-

Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1492-1497.] doi 10.1134/

hard E.J. Межднур. заявка WO 2004055015, 2015.

S107042801110006X

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 7 2020