ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 8, с. 1180-1186

УДК 547.66 + 547.915

НОВЫЕ 13,14-ДЕГИДРОАНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

11-ДЕЗОКСИ-РЯДА

ФГБУН «Уфимский Институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 69

*e-mail: bioreg@anrb.ru

Поступила в редакцию 16 февраля 2020 г.

После доработки 22 февраля 2020 г.

Принята к публикации 28 февраля 2020 г.

Реализована конвергентная «купратная» схема синтеза этиловых эфиров 11,15-дидезокси-13,14-де-

гидро-16-гидрокси-16-метилпростагландина Е₁ и его 17-феноксипроизводного путем сопряженного

1,4-присоединения соответствующих ацетилинидов меди к 2-(6-этоксикарбонилгексил)циклопент-2-

ен-1-ону. Образующиеся с хорошими выходами простагландины представляют собой 8,12-изомерные

смеси с преимущественным (65-70%) содержанием транс-изомера.

Ключевые слова: купратный синтез, простагландины, 13,14-дегидроаналоги, димер 4-метил-4-окси-

5-феноксипент-1-ина.

DOI: 10.31857/S0514749220080030

Как известно, в живых организмах простаглан-

для лечения легочных артериальных гипертензий

дины (PG) претерпевают быстрый метаболитиче-

[4, 5].

ский распад с потерей активности (окисление α- и

В продолжение работ по поиску фармакологи-

ω-цепей, С¹⁵-окисление и насыщение ∆¹³-двойной

чески перспективных аналогов 11-дезоксимизо-

связи) [1]. В поиске более активных и селективно

простола 3 [6, 7] и с целью изучения зависимости

действующих аналогов PG одним из важных на-

структура-активность, описано получение новых

правлений является дизайн и синтез их модифи-

13,14-ацетиленовых производных 4.

катов, содержащих в нижней цепи ацетиленовый

В синтезе 4 использовали конвергентный куп-

фрагмент [1]. Модифицирование PG направлено

ратный подход (схема 1), в котором ключевой ста-

на получение аналогов, успешно противостоящих

дией является сопряженное

1,4-присоединение

разрушающему действию энзимов in vivo [2].

к циклопентенону 5 [8] ацетиленовых реагентов

Так, замена 13,14-транс-двойной связи натив-

6a, b.

ного PG ацетиленовой связью при сохранении

Сопряженное присоединение алкильных, алке-

биологической активности аналога препятствует

нильных и арильных органокупратов широко

воздействию на него энзима 15-простагландинде-

используется в органическом синтезе

[9,

10],

гидрогеназы и блокирует распад в этом направле-

причем активность литийкупратных реагентов в

нии [1].

реакциях сопряженного

1,4-присоединения су-

Наиболее значимыми представителями среди

щественно зависит от строения присутствующе-

ацетиленовых аналогов PG являются производное

го в нем радикала и уменьшается в ряду алкил >

PGF-типа - Alfaprostol 1, используемое в ветерина-

алкенил > алкинил. Малоактивный алкинильный

рии в качестве лютеолитического агента [3], и ана-

радикал (в виде пентинилмеди) первоначально ис-

лог простациклина I - Cicaprost 2, применяемый

пользовался в качестве «нетранспортабельного»

1180

НОВЫЕ 13,14-ДЕГИДРОАНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ 11-ДЕЗОКСИ-РЯДА

1181

O CO₂H

CO₂Me

Alfaprostol 1

Cicaprost 2

Рис. 1. Структуры ω-ацетиленовых аналогов PGF_2α 1 и простациклина 2.

лиганда в смешанных алкенил-алкинил купратах

TMS-защитной группы и колоночной хромато-

с целью экономии более ценного алкенильного ли-

графии на SiO₂ выделили новое 13,14-дидегидро-

ганда [9]. Значительно расширить круг вводимых

производное 11-дезоксимизопростола 4а с высо-

органических радикалов позволило использование

ким

(83%) выходом. Последний представляет

собой 8,12-транс- и 8,12-цис-изомерную смесь в

активирующих добавок, таких как TMSI, TMSCl,

соотношении 65:35.

BF₃ [11-13]. В качестве источника меди в литий-

купратах наиболее часто используют СuI. Более

Аналогично из эфира 8b и циклопентенона 5

эффективным является ее комплекс CuI-0.75·Me₂S

с несколько меньшим выходом (63%) было полу-

[14, 15], использование которого за счет повыше-

чено соответствующее феноксипроизводное 11-

ния «гомогенности» реакционной массы позволя-

дезоксимизопростола - ацетиленовый аналог 4b с

ет повысить скорость реакции и выходы целевых

соотношением 8,12-транс- и 8,12-цис-изомеров,

продуктов.

равным 70:30.

В эксперименте последовательной обработ-

Наряду с целевым продуктом был выделен по-

бочный - продукт окислительной димеризации ис-

кой ТМС-эфира 8а ацетиленового спирта 7а [16]

ходного ацетиленового эфира 8b - диацетилен 10

BuLi, комплексом CuI-0.75·Me₂S и затем TMSI

(схема 2).

мы получили ацетилинид меди 6. Сопряженным

1,4-присоединением последнего к циклопентено-

Ниже приведены сравнительные с литератур-

ну 5, последующего гидролитического удаления

ными результаты 8,12-транс-цис селективности

Схема 1.

CO₂Me

4a, b

R =

(a),

(CH₂)₆CO₂Et

+ R

CuLn

(b).

OPh

6a, b

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1182

ИВАНОВА и др.

Схема 2.

BuLi

1. CuI·Me₂S

Cu·LiI-TMSI·Me₂S

THF, -78°C

2. TMSI, THF,

-78°C

7a-b, 8a-b

9a, b

6a-b

(CH₂)₆CO₂Et

THF, -30°C

20°C

(CH₂)₆CO₂Et

OPh

2. aq. 3M HCl, 20°C

TMSO

PhO

TMSO

4a, b

где

R =

, R' = H (4a, 7a), TMS (6a, 8a, 9a);

R'O

OPh, R = H (4b, 7b), TMS (6b, 8b, 9b).

R'O

в реакциях купратного синтеза 11-дезоксипроста-

и сигналы не только атомов углерода С⁶, С⁷, С¹³ и

гландинов 11 с различающейся структурой ω-цепи

С¹⁴, как наблюдалось ранее для продуктов купрат-

(рис. 2).

ного синтеза с алкенильными ω-цепями [19], но и

почти всех атомов углерода обоих боковых цепей,

Отнесение сигналов углеродных атомов ПГ

что обусловлено сближенностью и усилением вза-

8-изостроения 4а, b сделано на основании как

имного экранирования боковых цепей в случае PG

литературных [18], так и данных, полученных

c алкинильной ω-цепью [20] (табл. 1).

нами ранее [19]. Показано, что углеродные атомы

кольца С⁸ и С¹² пространственно затрудненных

На примере простагландинов 11-дезокси ряда

8,12-цис-изомеров ПГ резонируют в более силь-

мы впервые продемонстрировали возможность

ном поле по сравнению с аналогичными сигнала-

one-pot получения их 13,14-дегидропроизводных

ми транс-изомеров. Кроме того, в этих изомерах

в варианте сопряженного 1,4-присоединения аце-

значительный диамагнитный сдвиг претерпевают

тиленовых купратов - эквивалентов ω-цепи, к ци-

CO₂Me

R =

(a),

(b),

OPh

trans:cis = 65:35

trans:cis = 70:30

(c),

(d).

trans:cis = 65:35 [17]

trans:cis = 95:5 [6]

Рис. 2. Изомерный состав аддуктов 11.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

НОВЫЕ 13,14-ДЕГИДРОАНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ 11-ДЕЗОКСИ-РЯДА

1183

Спектры ЯМР ¹³C алкинильных аналогов 11-дезокси-ПГЕ₁ E-4а, b и их 8-изомеров Z-4a, b.

CO₂CH₂CH₃

Этиловый эфир 11,15-дидезокси-13,14-

Этиловый эфир 11,15-дидезокси-13,14-дегидро-16-

Номер атома

дегидро-16-гидрокси-16-метил-ПГЕ₁

гидрокси-16-метил-17-фенокси-[18,19,20]-тринор-ПГЕ₁

углерода^а

E-4а

Z-4а

E-4b

Z-4b

С¹

173.79

173.78

С²

34.27

35.53

С³

24.83

24.81

С⁴

27.36

27.85

27.77

27.35

С⁵

28.48

28.55

28.39

28.55

С⁶

26.29

26.68

26.28

26.64

С⁷

32.65

32.58

34.27

С⁸

55.43

53.57

55.34

53.54

С⁹

218.24

218.31

218.28

С¹⁰

37.30

35.56

37.33

С¹¹

29.17

29.32

29.13

29.30

С¹²

33.50

31.99

31.97

33.47

С¹³

84.52

81.63

84.48

81.66

С¹⁴

78.29

80.52

77.67

79.94

С¹⁵

34.27

32.65

29.79

29.74

С¹⁶

71.79

71.74

73.41

73.33

С¹⁷

41.00

40.95

71.79

71.74

С¹⁸

26.10

С¹⁹

23.15

С²⁰

14.19

14.00

С²¹

26.34

26.40

23.72 СН₃

23.68

С²²

60.12

60.19

60.13

С²³

14.05

14.21

14.20

^а Нумерация атомов углерода согласно номенклатуре простагландинов [21].

^b Значения сигналов атомов углерода ароматического кольца: 158.62 (С^ипсо), 129.47 (С^мета), 121.18 (С^пара), 114.55 (С^орто).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1184

ИВАНОВА и др.

клопентеноновым блокам с боковой α-цепью PG.

Продукты реакции выделяли методом колоноч-

Синтезированные ацетиленовые аналоги PG 4а,

ной хроматографии на силикагеле (30-60 г адсор-

b представляют интерес не только как потенци-

бента на 1.0 г вещества).

ально биологически активные соединения, но и в

Общая методика ТМSI-промотируемого соп-

качестве ценных субстратов для получения новых

ряженного

1,4-присоединения алкинилмед-

дикобальтогексакарбонильных комплексов PG, об-

ных реагентов к 2-алкилзамещенному цикло-

ладающих противоопухолевой активностью.

пентен-2-ен-1-ону. К 7.5 ммоль ацетиленового

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

производного в 20 мл безводного ТГФ при -10°C

при перемешивании добавляли 1.1 экв раствора

ИК спектры сняты на спектрофотометре

BuLi в гексане. Раствор перемешивали 20 мин

«Shimadzu IR Prestige-21» в пленке или вазелино-

при

-10°С, затем одной порцией добавляли

вом масле. Спектры ЯМР записаны на спектроме-

8.25 ммоль CuI-0.75·Ме₂S и образующийся аце-

тре Bruker AM-300 [рабочие частоты 300.13 (¹H)

тилинид меди перемешивали 45 мин при -10°С.

и 75.47 (¹³С) МГц] или Bruker AVANCE-500 [ра-

Затем температуру смеси понижали до -78°С, до-

бочие частоты 500.13 (¹H) и 125.77 (¹³С) МГц].

бавляли 7.5 ммоль Ме₃SiI, перемешивали 5 мин

Масс-спектры ионизации электрораспылением

при -78°С и добавляли 5.0 ммоль циклопентенона

[ИЭР, ESI (electrospray ionization)] были получе-

6 в 5 мл ТГФ. Температуру реакционной смеси по-

ны на ВЭЖХ масс-спектрометре LCMS-2010EV

вышали до -30°С, выдерживали 1 ч при этой тем-

(Shimadzu) (шприцевой ввод, раствор образца

пературе и к реакционной смеси добавляли 10 мл

в хлороформе-ацетонитриле при расходе

насыщенного раствора NH₄Cl. После перемешива-

0.1 мл/мин, элюент - ацетонитрил-вода, 95:5)

ния в течение 30 мин при комнатной температуре в

в режиме регистрации положительных и отрица-

реакционную массу добавляли 2.5 мл 3 М раство-

тельных ионов при потенциале игольчатого иони-

зирующего электрода 4.5 кВ. Температура капил-

ра HCl (до рН 7), выдерживали 30 мин при 20°С и

продукт реакции экстрагировали Et₂O (3×20 мл).

ляра интерфейса 250°С, напряжение на капилляре

Объединенные органические экстракты промы-

интерфейса 5 В. Скорость потока небулизирую-

щего (распыляющего) газа (азот) 1.5 л/мин для

вали 5% раствором Na₂S₂O₃, H₂O, насыщенным

раствором NaCl, сушили Na₂SO₄ и концентриро-

ХИАД. Напряжение на высокочастотных линзах

(Q-array) 5 В. Ход реакций контролировали мето-

вали. Продукт очищали хроматографированием на

дом ТСХ на пластинках «Sorbfil» (Россия) с обна-

колонке с силикагелем (петролейный эфир-этил-

ружением веществ с помощью 10%-ного раствора

ацетат, 9:1-7:3).

анисового альдегида в этаноле с добавкой серной

Этиловый эфир 13,14-дегидро-11,15-дидезок-

кислоты. Анализ методом ВЭЖХ проводился на

си-16-метил-16-оксипростагландина Е₁ (4a). Из

хроматографической системе Waters Empower

0.3 г (1.4 ммоль) эфира и 0.22 г (0.92 ммоль) енона

(Waters, США) со спектрофотометрическим де-

5 (конверсия - 100%) получили 0.29 г (83%) 4а в

тектором. Колонка с фазой Nucleosil Chiral-1

виде желтого масла, R_f 0.36 (петролейный эфир-

250×4.6 мм, 5 мкм (MACHEREY-NAGEL, Гер-

этилацетат, 7:3). ИК спектр, ν, см^-1: 3454, 1733,

мания). В качестве подвижной фазы использо-

1055. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д.:

вался

элюент состава ацетонитрил-вода

0.98 т (3Н, CH₃, J 6.8 Гц), 1.19 т (3Н, CH₃, J 7.5 Гц),

(50:50). Скорость потока составляла 1 мл/мин.

1.22 т (3Н, CH₃, J 6.5 Гц), 1.28-1.35 м (6H, 3CH₂),

Детектирование проводилось при длине волны

1.46-1.50 м (4H), 1.60-1.69 м (2Н), 1.69-1.75 м

254 нм. Анализ методом ГЖХ проводился на хро-

(2Н), 1.89-1.93 м (2Н), 2.03-2.18 м (2Н), 2.19-2.28

матографе Shimadzu CG-2014 с детектором PIT на

м (2H), 2.28 т (2Н, С²H₂, J 7.0 Гц), 2.61 уш.с (1Н,

колонке SOLGEL-1MS, l 30 м, при температуре

OH), 3.20-3.27 м (1Н), 3.20 т (1H, J 6.9 Гц), 3.46 к

80-260°С.

(2Н, J 7.0 Гц), 3.66 т (1Н, J 6.3 Гц), 4.1 к (2H, OCH₂,

Данные элементного анализа синтезирован-

J 7.5 Гц). Масс-спектр (ХИАД, 200 эВ), m/z (I_отн,

ных соединений получены на CHNS-анализаторе

%): 361 (100) [M + Н - H₂O]⁺. Найдено, %: С 73.17;

EURO EA-3000.

Н 10.24. С₂₃H₃₈O₄. Вычислено, %: С 72.98; Н 10.12.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

НОВЫЕ 13,14-ДЕГИДРОАНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ 11-ДЕЗОКСИ-РЯДА

1185

Из 0.30 г эфира 8b и 0.18 г енона 5 (конвер-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

сия - 90%) получили 0.18 г (63%) 4b в виде желто-

Monteiro S., Paraskevoponlos J., Imramovsky A.

го масла, R_f 0.25 (петролейный эфир-этилацетат,

Chem. Select. 2019, 4, 11247-11255. doi 10.1002/

7:3) и 0.28 г (12%) димера 10, в виде белого амор-

slct.201902679

фного вещества, т.пл. 44°С, R_f 0.5 (петролейный

Nelson N.A., Kelly R.C., Jonson R.A. Chem. Eng.

эфир-этилацетат, 7:3).

News. 1982, 30-44.

Этиловый эфир 13,14-дегидро-11,15-дидезок-

Ash R.W., Heap R.B. J. Agric. Sci. Camb. 1973, 81,

365-368 doi 0.1017/S0021859600059049

си-16-метил-16-окси-17-феноксипростагланди-

на Е₁ (4b). ИК спектр, ν, см^-1: 1046, 1245, 1587,

Belch J.J., Mclaren M., Lau C.S., Macky I.R.,

Bancroft A., Mcewen J., Thompson J.M. Br. J.

1600, 1737, 3448. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц),

Clin. Pharmacol. 1993, 35, 643-647. doi 10.1111/

δ, м.д.: 1.26 т (3Н, CH₃, J 7.1 Гц), 1.34 с (1Н), 1.35

j.1365-2125.1993.tb04195.x

с (1Н), 1.38 с (1Н), 1.25-1.50 м (4Н, H⁷², H^4а, H^6а),

Sneider M.R., Sneider M., Lichtner R.B., Graf H.

1.51-1.58 м (2Н, H⁵²), 1.62-2.38 м (11H, H₂₃, H^4б,

Breast Cancer Res. Treat. 1996, 38, 133-141. doi

H^6б, H⁸, H₂₁₀, H₂₁₁, H₂₁₅), 2.22 т (2Н, H²², J 7.5 Гц),

10.1007/BF01803791

2.48-2.58 м (1Н, H¹²), 1.58 уш.с (1H, OH), 3.80 д,

Иванова Н.А., Шайнурова А.М., Мифтахов М.С.

3.81 д, 3.86 д (1Н, Н^17а, J^гем 8.8 Гц) (8,12-цис), 3.88

Хим.-фарм. ж.

1988,

39-40. doi

10.1007/

д, 3.92 д, 3.93 д (1Н, Н^17б, J^гем 8.8 Гц) (8,12-транс),

BF02580520

4.08 к (2Н, OCH₂, J 7.1 Гц), 6.90-7.00 м (3H, Ph),

Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Лопп М.И. Дани-

7.30 т (2Н, Ph, J 8.3 Гц). Масс-спектр (ХИАД,

лова Н.А., Лилле Ю.Э. Докл. АН СССР. 1983, 272,

200 эВ), m/z (I_отн, %): 446 (30) [M + H₂O]⁺, 441

619-621.

(100) [M - H + H₂O]⁺. Найдено, %: С 73.07; Н 8.24.

Бокалдере Р.П., Лиепиня А.Я., Ложа Э.В.,

С₂₆H₃₆O₅. Вычислено, %: С 72.87; Н 8.47.

Лоля Д.О., Фрейманис Я.Ф. ЖОрХ. 1981, 17, 2371-

2376.

2,9-Диметил-1,10-дифеноксидека-4,6-диин-

2,9-ди(триметилсилил)-ол (10). ИК спектр, ν,

Posner G.H. An Introduction to Synthesis Using

Organocopper Reagents. New York: J. Willey & Sons.

см^-1: 841, 1248, 1586, 1602, 2176, 3285,

3340.

1980.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 0.16

10.

Lipshutz B.H., Sengupta S. Org. React. 1992, 41, 135.

с (18Н, 2SiMe₃), 1.41 с (6H, C²Me, C⁹Me), 2.62 c

doi 10.1002/0471264180.or041.02

(4H, C³H₂, C⁸H₂), 3.85 д (2H, CH_АH_Б, J 8.9 Гц),

11.

Eriksson M., Johansson A., Nilsson M., Olsson T.

3.95 д (2H, CH_АH_Б, J 8.9 Гц), 6.94 д (2Н, Н^орто, J

J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10904-10905. doi

7.9 Гц), 7.00 т (1Н, Н^пара, J 7.9 Гц), 7.30 д (2Н,

10.1021/ja962122q

Н^мета, J 7.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц),

12.

Johnson C.R., Marren T.J. Tetrahedron Lett. 1987, 28,

δ, м.д.: 0.04 (SiMe₃), 23.71 (СН₃), 30.92 (С³, С⁸),

27-30. doi 10.1016/S0040-4039(00)95640-5

71.36 (С², С⁹), 73.33 (С¹, С¹⁰), 88.03 (С⁵, С⁶), 102.65

13.

Yamamoto Y. Angew. Chem., Int. Ed. 1986, 25, 947-

(С⁴, С⁷). Масс-спектр (ХИАД, 200 эВ), m/z (I_отн,

959. doi 10.1002/anie.198609473

%): 391 (50) [M - Me₃Si:OH + MeCN]⁺, 279 (48)

14.

Eriksson M., Iliefski T., Nilsson M., Olsson Th.

[1/2 M + H₂O]⁺, 114 (100%). Найдено, %: С 69.16; Н

J. Org. Chem. 1997, 62, 182-187. doi 10.1021/

8.25. С₃₀H₄₂O₄Si₂. Вычислено, %: С 68.92; Н 8.10.

jo960393d

БЛАГОДАРНОСТИ

15.

Bertz S.H., Dabbagh G. Tetrahedron. 1989, 45, 425-

434. doi 10.1016/0040-4020(89)80070-5

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

«Химия» УфИХ УФИЦ РАН.

16.

Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Иванова Н.А.,

Галин Ф.З. ЖОрХ. 1983, 19, 1857-1866.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

17.

Кориц В.П. Дис. … канд. хим. наук. Рига, 1985.

Работа выполнена по теме госзадания

18.

Пехк Т., Вялимяэ Т., Самель Н., Лопп М., Лилле Ю.,

№ AAAA-A20-120012090021-4.

Липпмаа Э. Изв. АН Эст. ССР, Сер. хим. 1982, 31,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

85-90.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

19.

Толстиков Г.А., Халилов Л.М., Панасенко А.А., Да-

тересов.

нилова Н.А., Мифтахов М.С. ХПС. 1985, 5, 610-618.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020