ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 8, с. 1268-1279

УДК 547.79

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-

1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Львовский национальный университет им. Ивана Франко, 79005, Украина, г. Львов, ул. Кирилла и Мефодия 6

*e-mail: mykola.obushak@lnu.edu.ua

Поступила в редакцию 05 апреля 2020 г.

После доработки 13 апреля 2020 г.

Принята к публикации 18 апреля 2020 г.

Предложен удобный подход к синтезу производных (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты на основе

реакции азидоацетамидов с β-кетоэфирами и ацетилацетоном, что позволило, в частности, получать

труднодоступные 1,5-дизамещенные 1,2,3-триазолы из простых реагентов без использования металлов

в качестве катализаторов. Предложен однореакторный метод синтеза амидов (5-метил-1Н-1,2,3-триазол-

1-ил)уксусной кислоты, исходя из N-замещённых хлорацетамидов.

Ключевые слова: азиды, 1,2,3-триазолы, реакция Димрота, (1,2,3-триазол-1-ил)уксусные кислоты,

1,3-дикарбонильные соединения.

DOI: 10.31857/S0514749220080133

1,2,3-Триазольный цикл

- привлекательный

антагонистов моноацилглицерин липазы [12], аго-

структурный фрагмент в соединениях, поддаю-

нистов и антагонистов сфингозин-1-фосфатных

щихся скринингу на биологическую активность,

рецепторов [13], ингибиторов стеароил-коэнзи-

поскольку он является биоизостером амидной

ма дельта-9 дезатуразы [14], антибактериальных

связи, стабилен к метаболической деградации и

[15], противораковых и противовирусных средств

способен образовывать водородные связи, что

[16]. Синтез и биологическая оценка ряда произ-

важно при связывании с биомолекулярными ми-

водных (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты

шенями [1]. Введение карбоксильной функции в

позволили использовать их в качестве ингибито-

1,2,3-триазольный цикл способствует созданию

ров капсида ВИЧ-1 (HIV-1 CA) для создания на их

удобных структурных блоков для синтеза комби-

основе противовирусных препаратов [17].

наторных библиотек соединений. В частности,

В большинстве случаев (1Н-1,2,3-триазол-1-

производные 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновых кис-

ил)уксусные кислоты получены реакциями 1,3-ди-

лот были использованы для синтеза соединений,

полярного циклоприсоединения азидов к терми-

проявивших противогрибковую активность [2-4],

нальным ацетиленам. В настоящей работе с целью

противомикробное действие в отношении штамма

получения соединений такого типа исследовали

H37Rv микобактерий туберкулеза [5], противови-

циклоконденсацию производных азидоуксусных

русное действие в отношении репликации гриппа

кислот с дикарбонильными соединениями в ус-

А и вируса простого герпеса первого типа (ВПГ-1)

ловиях реакции Димрота. Успешное применение

[6], а также противораковую активность на раз-

такого подхода предполагает значительную вариа-

личных линиях раковых клеток [7-10]. (1Н-1,2,3-

тивность заместителей в триазольном кольце три-

Триазол-1-ил)уксусные кислоты использованы в

азолилуксусных кислот.

синтезе соединений, активных в отношении мети-

циллин-резистентного золотистого стафилококка

Изучено взаимодействие

2-азидоацетамидов

и ванкомицин-резистентных энтерококков [11],

3a, b с 4-бензил- и 4-фенокси- ацетоуксусными

1268

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1269

кислотами 2a, b, полученными из соответствую-

С целью введения аминогруппы в боковою цепь

щих хлорангидридов 1a, b ацилированием кисло-

триазола в реакции с азидоацетамидом 3а был ис-

ты Мельдрума. Установлено, что в присутствии

пытан β-кетоэфир 2с, содержащий фталимидный

К₂СО₃ в ДМСО в мягких условиях образуются

фрагмент. Установлено, что в условиях реакции,

триазолы 4a-d с хорошими выходами (схема 1).

наряду с формированием триазольного цикла,

Использовали каталитическую систему К₂СО₃

происходит раскрытие фталимидного фрагмента с

в ДМСО, поскольку ранее была показана ее эф-

образованием соединения 4е (схема 2). Последнее

фективность в реакциях алкилазидов (норбор-

превращено в триазол 8 кипячением в толуоле с

нил-2-азид, алкил-2-азидо-3-арилпропаноаты) с

использованием каталитического количества п-то-

ацетоуксусным эфиром [18, 19], азидов с 2-оксо-

луолсульфокислоты.

фосфонатами [20]. В этих же условиях селективно

При поиске структур на основе

(1Н-1,2,3-

вступают в реакцию циклоконденсации различ-

триазол-1-ил)уксусных кислот, которые были бы

ные β-кетоэфиры [21], стерически затруднённые

привлекательными для разработки противорако-

азиды [22, 23], электронодефицитные ароматиче-

вых агентов, наше внимание привлекла {5-(бен-

ские азиды, 2-азидотиазолы и 2-азидотиадиазолы

зо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-тетразол-1-ил}уксус-

[24]. Триазольное ядро увеличивает реакционную

ная кислота для синтеза ряда тетразологидразонов,

способность карбонильной группы, что позволяет

проявивших противораковую активность на лини-

проводить селективные преобразования сложно-

ях клеток рака молочной железы MCF-7, MDA-

эфирной группировки. На примере соединения

MB-231 и ZR-75 [25]. Учитывая, что 1,5-дизаме-

4b продемонстрировано ее селективное вос-

щенные 1,2,3-триазолы и тетразолы имеют похо-

становление, что позволило получить спирт

жие биофизические свойства, поскольку являются

(схема 1). Гидролиз соединений 4a-d протекает

ближайшими биоизостерами цис-пептидной связи

при комнатной температуре, кислоты 6a-d образу-

[26, 27], мы разработали удобный путь синтеза

ются с количественными выходами. При нагрева-

2-{5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-три-

нии соединения 6с в условиях щелочного гидроли-

азол-1-ил}уксусных кислот. Ранее описан син-

за получена дикарбоновая кислота 7.

тез 5-замещенных триазол-1-илуксусных кислот

Схема 1.

2a, b

4a-d

6a-d

для 6c

1a, b

1, 2, X = CH₂ (a), O (b); 3, R = H (a), Me (b); Alk = Me, Et; 4, 6, R = H, X = CH₂ (a), R = Me, X = CH₂ (b),

R = H, X = O (c), R = Me, X = O (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1270

ПОХОДЫЛО и др.

Схема 2.

N₃

O OH

H₂N

OMe

K₂CO₃

ДМСО

H₂N

2с

Толуол

p-TSA

NH₂

с использованием комплексов рутения [28, 29]. С

силирование с образованием 1,5-дизамещенных

учетом высокой стоимости таких катализаторов

1,2,3-триазолов 9a-d. Гидролизом последних по-

нами разработан иной подход, без использования

лучили целевые (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусные

переходных металлов в качестве катализаторов.

кислоты 10a-d с общим выходом более 70% в рас-

Исходя из легкодоступного этил-3-(бензо[d][1,3]-

чете на исходный β-кетоэфир 2d. Высокие выходы

диоксол-5-ил)-3-оксопропаноата

(2d), получены

делают такой подход конкурентным азид-алкинно-

5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-

му циклоприсоединению с использованием ком-

4-карбоксилаты 4f-i, а из них - соответствующие

плексов рутения в качестве катализатора, учиты-

кислоты 6e-h (схема 3). При нагревании кислот 6

вая стоимость катализатора и труднодоступность

до температуры плавления происходило декарбок-

терминальных алкинов.

Схема 3.

N₃

R¹

O O

H₂N

R²

OEt

3a, c-e

NaOH

OEt

K₂CO₃

EtOH

ДМСО

R¹

R²

H₂N

R²

4f-i

6e-h

∆

NaOH

O N

EtOH

R¹

H₂O

R¹

R²

H₂N

R²

10a-d

9a-d

R¹ = H, R² = H (3a, 4f, 6e, 9a, 10a); R¹ = H, R² = Me (3c, 4g, 6f, 9b, 10b);

R¹ = Me, R² = Me (3a, 4h, 6g, 9c, 10c); R¹ = H, R² = Et (3a, 4i, 6h, 9d, 10d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1271

Схема 4.

CH₃COCH₂COCH₃

N N O

N₃

H₂N

K₂CO₃

H₂N

R¹

ДМСО

R²

R² R¹

3c, d

11a, b

R¹ = H, R² = Me (3c, 11a); R¹ = Me, R² = Me (3d, 11b).

Установлено также, что в найденных условиях

структурным блоком для построения библиотек

азидоамиды 3c, d реагируют с ацетилацетоном 2е,

производных

2-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-

образуя 4-ацетилтриазолы 11a, b с высокими вы-

уксусной кислоты. Мониторинг гидролиза эфир-

ходами (схема 4). Ранее нами было показано, что

ной группы соединения 13с проводили с помощью

такие 4-ацетилтриазолы являются удобными пре-

ИК-спектроскопии, наблюдая изменение часто-

курсорами для получения (1H-1,2,3-триазол-4-ил)-

ты интенсивных полос колебаний карбонильных

уксусных кислот методом Вильгеродта-Киндлера

групп от ν_(COOEt) = 1706 см^-1 и ν_(NHCO) = 1655 см^-1

[30].

для эфира 13с до ν_(COOН) = 1685 см^-1 и ν_(NHCO) =

1669 см^-1 для кислоты 14b. В спектрах соедине-

На примере хлорацетамидов

12 показа-

ний 13с и 14b наблюдали также полосы средней

на возможность применения методологии од-

интенсивности, которые соответствуют валент-

нореакторного синтеза для получения амидов

ным колебаниям N-H связи (ν = 3270 см^-1 для 13с

(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусных кислот. Так,

к ν = 3262 см^-1 для 14b соответственно).

взаимодействием хлорацетамидов

12a-с с на-

трий азидом и ацетоуксусным эфиром 2f получе-

Показано, что циклоконденсация 2-азидоаце-

ны новые триазолы 13а-с с высокими выходами.

тамидов с β-кетоэфирами или

1,3-дикетонами

Соединения 13а, с в присутствии небольшого

в условиях оснóвного катализа является удоб-

избытка щелочи селективно гидролизуют с об-

ным методом синтеза производных

(1Н-1,2,3-

разованием

1,2,3-триазол-4-карбоновых кислот

триазол-1-ил)уксусной кислоты. Предложен спо-

14a, b. Декарбоксилированием соединения 14а

соб получения 1,5-дизамещенных 1Н-1,2,3-три-

с последующим гидролизом амидного фраг-

азолов из доступных реагентов и без использова-

мента синтезирована труднодоступная 2-(5-ме-

ния металлов в качестве катализаторов, а также

тил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)уксусная кислота

16.

однореакторный метод синтеза амидов (1Н-1,2,3-

Последняя является удобным низкомолекулярным

триазол-1-ил)уксусной кислоты, исходя из хло-

Схема 5.

NaN₃

CH₃COCH₂COOEt

NaOH

K₂CO₃

EtOH

OEt

ДМСО

H₂O

12a-c

13a-c

14a, b

∆

O N

N N

NaOH

^EtOH H₂N

H₂O

12, 13, R = H (a), Ph (b), Mes (c); 14, R = H (a), Ph (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1272

ПОХОДЫЛО и др.

рацетамидов. Отметим, что все синтезированные

Этил-3-оксо-4-феноксибутаноат

(2b). Вы-

соединения соответствуют правилам Липинского

ход 7.2 г (79%), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹H

и их можно тестировать на биологическую актив-

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.26 т (3H, СН₃, J

ность, а низкомолекулярные (1Н-1,2,3-триазол-1-

7.1 Гц), 3.64 с (2H, СН₂), 4.14 к (2H, СН₂О, J

ил)уксусные кислоты могут быть использованы

7.1 Гц), 4.82 с (2H, ОСН₂), 6.74 д (2H_аром, J 8.1 Гц),

в качестве структурных блоков в синтезе, а также

6.89 т (1H_аром, J 8.6 Гц), 7.12 т (2H_аром, J 8.1 Гц).

для создания комбинаторных библиотек.

Масс-спектр (ХИ), m/z: 223 [М + Н]⁺. Найдено, %:

C 64.78; H 6.31. C₁₂H₁₄O₄. Вычислено, %: C 64.85;

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

H 6.35. Характеристики соединения соответству-

Спектры ЯМР

¹Н записаны на приборе

ют литературным данным [32].

VarianUnity +400 (Varian Co., CША) с рабочей

Метил-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-

частотой 400 МГц, внутренний стандарт - ТМС.

оксопентаноат (2с). Выход 8.90 г (79%), т.пл.

Масс-спектры получены на хроматомасс-спек-

105-106°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆),

трометре Agilent

1100

LC/MSD (Agilent

δ, м.д.: 2.96 т (2H, СН₂, J 7.1 Гц), 3.57 с (2H, СН₂),

Technologies Co., США) со способом ионизации

3.65 с (3H, СН₃О), 3.81 т (2H, СН₂, J 7.1 Гц),

APCI. Спектры ИК получены на приборе Perkin

7.75-7.90 м (4H_аром). Масс-спектр (ХИ), m/z: 276

Elmer Spectrum 2000 FTIR (Perkin Elmer Inc.,

[М + Н]⁺. Найдено, %: C 61.24; H 4.58; N 5.23.

США). Элементный анализ выполнен на при-

C₁₄H₁₃NO₅. Вычислено, %: C 61.09; H 4.76; N 5.09.

боре Carlo Erba 1106 (Carlo-Erba Co., Италия).

Температуру плавления определяли на прибо-

Этил-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-оксо-

пропаноат (2d) получен конденсацией 1-(бензо[d]-

ре Boёtius (VEB Wägetechnik Rapido, Германия).

[1,3]диоксол-5-ил)этанона с диэтилкарбонатом по

Синтез β-кетоэфиров 2a-c (общая методика).

общей методике синтеза этил-3-арил-3-оксопро-

К раствору кислоты Мельдрума (6.05 г, 40.8 ммоль)

пионатов [33].

в пиридине (6.8 мл, 81.6 ммоль) при 0°C при пере-

Синтез азидов 3a-e (общая методика). К рас-

мешивании прибавляли порциями хлорангидрид

твору 0.1 моль соответствующего хлорацетамида

1a, b (40.8 ммоль). После прибавления хлоранги-

в 50 мл метанола прибавляли раствор 6.5 г NaN₃

дрида продолжали перемешивать реакционную

в 15 мл Н₂О и кипятили 3-4 ч. После упаривания

смесь при 0°C в течение 1 ч, а затем нагревали

метанола в вакууме экстрагировали азид дихлор-

до комнатной температуры и выдерживали 1 ч.

метаном. Осторожно упаривали в вакууме дихлор-

Прибавляли 30 мл концентрированного раствора

метан и получали азид 3.

NaCl, экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл).

Растворитель упаривали в вакууме водоструйного

2-Азидоацетамид (3а). Выход 9.6 г (96%), т.пл.

насоса, а остаток растворяли в 30 мл метанола или

52-53°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆),

этанола и кипятили в течение 5 ч. Спирт упарива-

δ, м.д.: 3.69 с (2H, СН₂), 7.13 с (1H, NH₂), 7.39

ли, а остаток растворяли в 200 мл дихлорметана и

c (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ), m/z: 101 [М +

промывали 5% НСl (30 мл). Дихлорметан упарива-

Н]⁺. Найдено, %: C 23.92; H 4.11; N 55.99.

ли, а остаток перегоняли в вакууме. Соединение 2с

C₂H₄N₄O. Вычислено, %: C 24.00; H 4.03; N 55.98.

перекристаллизовывали из водного спирта.

Характеристики соединения соответствуют лите-

ратурным данным [34].

Метил-3-оксо-5-фенилпентаноат

(2а). Вы-

ход 6.3 г (75%), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹H

2-Азидо-N-метилацетамид (3b). Выход 10.7 г

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.81 т (2H, СН₂, J

(94%), т.пл. 43-44°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

7.2 Гц). 2.86 т (2H, СН₂, J 7.2 Гц), 3.58 с (2H, СН₂),

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.66 д (3H, СН₃, J 4.6 Гц), 3.70 с

3.64 с (3H СН₃О), 7.16-7.23 м (3H_аром), 7.24-7.33

(2H, СН₂), 7.91 уш.с (1H, NH). Масс-спектр (ХИ),

м (2H_аром). Масс-спектр (ХИ), m/z: 207 [М + Н]⁺.

m/z: 115 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 31.53; H 5.37; N

Найдено, %: C 69.81; H 6.79. C₁₂H₁₄O₃. Вычислено,

49.21. C₃H₆N₄O. Вычислено, %: C 31.58; H 5.30; N

%: C 69.89; H 6.84. Характеристики соединения

49.10. Характеристики соединения соответствуют

соответствуют литературным данным [31].

литературным данным [35].

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1273

2-Азидопропанамид (3c). Выход 9.5 г (83%),

Метил-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-5-

т.пл.

75-77°С. Спектр ЯМР

¹H

(400 MГц,

фенэтил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

(4b).

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.36 д (3H, СН₃, J 6.8 Гц), 3.73 к

Выход 2.23 г (74%), т.пл. 166-167°С. Спектр

(1H, СН, J 6.8 Гц), 7.13 с (1H, NH₂), 7.41 с (1H, NH₂).

ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.70 д (3H,

Масс-спектр (ХИ), m/z: 115 [М + Н]⁺. Найдено, %:

CH₃NH, J 3.3 Гц), 2.85 т (2H, CH₂, J 7.3 Гц), 3.15 т

C 31.70; H 5.37; N 49.21. C₃H₆N₄O. Вычислено, %:

(2H, CH₂, J 7.3 Гц), 3.86 с (3H, CH₃O), 4.91 с (2H,

C 31.58; H 5.30; N 49.10. Характеристики соеди-

CH₂), 7.14-7.32 м (5H_аром), 8.24 уш.с (1H, NH).

нения соответствуют литературным данным [36].

Масс-спектр (ХИ), m/z: 303 [М + Н]⁺. Найдено, %:

C 59.56; H 5.89; N 18.61. C₁₅H₁₈N₄O₃. Вычислено,

2-Азидо-2-метилпропанамид

(3d). Выход

%: C 59.59; H 6.00; N 18.53.

10.0 г (78%), т.пл.

93-94°С. Спектр ЯМР 1H

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.40 c (6H, CH₃), 7.14

Метил-1-(2-амино-2-оксоэтил)-5-(фенокси-

c (1H, NH₂), 7.20 c (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ),

метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

(4с).

m/z: 129 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 37.43; H 6.34; N

Выход 2.20 г (76%), т.пл. 161-162°С. Спектр ЯМР

43.78. C₄H₈N₄O. Вычислено, %: C 37.49; H 6.29; N

¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.91 с (3H, CH₃O),

43.73. Характеристики соединения соответствуют

5.20 с (2H, CH₂), 5.47 с (2H, CH₂), 6.95-7.06 м

литературным данным [37].

(3H_аром), 7.29 т (2H, H₃

, J 7.8 Гц), 7.36 с (1H,

ом

NH₂), 7.73 с (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ), m/z: 291

2-Азидобутанамид (3e). Выход 10.4 г (81%),

[М + Н]⁺. Найдено, %: C 53.65; H 4.93; N 19.37.

т.пл.

38-39°С. Спектр ЯМР

¹H

(400 MГц,

C₁₃H₁₄N₄O₄. Вычислено, %: C 53.79; H 4.86; N

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.95 т (3H, СН₃, J 7.4 Гц), 1.61-

19.30.

1.85 м (2H, СН₂), 3.56 т (1H, СН, J 6.8 Гц), 7.12

с (1H, NH₂), 7.42 с (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ),

Метил-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-5-

m/z: 129 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 37.45; H 6.21; N

(феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбок-

43.77. C₄H₈N₄O. Вычислено, %: C 37.49; H 6.29; N

силат (4d). Выход 2.25 г (74%), т.пл. 139-141°С.

43.73. Характеристики соединения соответствуют

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.64

литературным данным [37].

д (3H, CH₃N, J 3.3 Гц), 3.90 с (3H, CH₃O), 5.18 с

(2H, CH₂), 5.47 с (2H, CH₂), 6.92-7.02 м (3H_аром),

Синтез

1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилатов

7.28 т (2H, H₃

, J 7.7 Гц), 8.18 уш.с (1H, NH).

ом

4a-i,

11a, b (общая методика). Растворяли

Масс-спектр (ХИ), m/z: 305 [М + Н]⁺. Найдено, %:

10 ммоль соответствующего кетоэфира 2 или

C 55.38; H 5.37; N 18.44. C₁₄H₁₆N₄O₄. Вычислено,

ацетилацетона в 9 мл ДМСО, прибавляли 9 г

%: C 55.26; H 5.30; N 18.41.

К₂СО₃ и 10 ммоль азида 3. Выдерживали 12 ч при

комнатной температуре и нагревали 7 ч при 50°С.

2-{2-[1-(2-Амино-2-оксоэтил)-4-(метокси-

Охлаждали, прибавляли 50 мл воды (в случае сое-

карбонил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]этилкарба-

динения 4е реакционную смесь подкисляли соля-

моил}бензойная кислота

(4e). Выход

2.66 г

ной кислотой до рН 2.0). Осадок триазола отфиль-

(71%), т.пл. 208-209°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

тровывали и в случае необходимости очищали пе-

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.27 т (2H, CH₂, J 6.7 Гц), 3.67

рекристаллизацией.

с (3H, CH₃O), 3.83-3.95 м (2H, CH₂N), 5.13 с (2H,

CH₂), 7.37 с (1H, NH), 7.74-7.91 м (6H, H_аром +

Метил-1-(2-амино-2-оксоэтил)-5-фенэтил-

NH₂). Масс-спектр (ХИ), m/z:

376

[М + Н]⁺.

1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

(4a). Выход

Найдено, %: C 51.27; H 4.51; N 18.72. C₁₆H₁₇N₅O₆.

2.25 г (78%), т.пл. 148-149°С. Спектр ЯМР ¹H

Вычислено, %: C 51.20; H 4.57; N 18.66.

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.86 т (2H, CH₂, J

8.3 Гц,), 3.12 т (2H, CH₂, J 8.3 Гц), 3.88 с (3H,

Этил-1-(2-амино-2-оксоэтил)-5-(бензо[d]-

CH₃O), 4.94 с (2H, CH₂), 7.15-7.33 м (5H_аром), 7.38

[1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбок-

с (1H, NH₂), 7.77 с (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ),

силат (4f). Выход 2.57 г (81%), т.пл. 198-199°С.

m/z: 289 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 58.42; H 5.51; N

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.25

19.37. C₁₄H₁₆N₄O₃. Вычислено, %: C 58.32; H 5.59;

т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 4.21 к (2H, CH₂O, J 7.0 Гц),

N 19.43.

4.85 с (2H, CH₂), 6.09 с (2H, OCH₂O), 6.90-7.01 м

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1274

ПОХОДЫЛО и др.

(3H_аром), 7.31 с (1H, NH₂), 7.64 с (1H, NH₂). Масс-

с (1H, NH₂), 7.68 с (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ),

спектр (ХИ), m/z: 319 [М + Н]⁺. Найдено, %: C

m/z: 197 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 48.90; H 6.23; N

52.70; H 4.41; N 17.71. C₁₄H₁₄N₄O₅. Вычислено, %:

28.51. C₈H₁₂N₄O₂. Вычислено, %: C 48.97; H 6.16;

C 52.83; H 4.43; N 17.60.

N 28.56.

Этил-1-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)-5-

2-(4-Ацетил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-

(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-

2-метилпропанамид (11b). Выход 1.77 г (84%),

4-карбоксилат (4g). Выход 2.54 г (77%), т.пл.

т.пл.

168-169°С. Спектр ЯМР

¹H (400 MГц,

124-125°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆),

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.80 c (6H, СН₃), 2.44 c (3H,

δ, м.д.: 1.22 т (3H, CH₃, J 6.8 Гц), 1.77 д (2H, CH₃, J

СН₃), 2.57 c (3H, СН₃), 7.53 с (1H, NH₂), 7.56 с

7.0 Гц), 4.19 к (2H, CH₂O, J 6.8 Гц), 4.86 к (1H, CH,

(1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ), m/z: 211 [М + Н]⁺.

J 7.0 Гц), 6.09 с (2H, OCH₂O), 6.84 д (1H, H^6аром,

Найдено, %: C 51.35; H 6.77; N 26.73. C₉H₁₄N₄O₂.

J 7.6 Гц), 6.89 с (1H, H^2аром), 6.95 д (1H, H^5аром, J

Вычислено, %: C 51.42; H 6.71; N 26.65.

7.6 Гц), 7.24 с (1H, NH₂), 7.34 с (1H, NH₂). Масс-

2-[4-(Гидроксиметил)-5-фенэтил-1Н-1,2,3-

спектр (ХИ), m/z: 333 [М + Н]⁺. Найдено, %: C

триазол-1-ил]-N-метилацетамид (5). К раствору

54.25; H 4.89; N 16.74. C₁₅H₁₆N₄O₅. Вычислено, %:

1.0 г (3.3 ммоль) эфира 4b в 50 мл ТГФ при 0°С

C 54.21; H 4.85; N 16.86.

и перемешивании прибавляли порциями 0.14 г

Этил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-

(3.3 ммоль) алюмогидрида лития и оставляли на

ил)-5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-три-

ночь. Охлаждали и прибавляли по каплям 0.14 мл

азол-4-карбоновая кислота (4h). Выход 2.42 г

воды, затем 0.28 мл 10% NaOH и снова 0.28 мл

(70%), т.пл. 202-203°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

воды. Смесь перемешивали при комнатной тем-

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.15 т (3H, CH₃, J 7.1 Гц), 1.67

пературе 15 мин, фильтровали через тонкий слой

с (6H, CH₃), 4.12 к (2H, CH₂O, J 7.1 Гц), 6.07 с

силикагеля, ТГФ упаривали в вакууме и получа-

(2H, OCH₂O), 6.77 д (1H, H^6аром, J 8.0 Гц), 6.80 с

ли чистый спирт 5. Выход 0.88 г (97%), т.пл. 105-

(1H, H^2аром), 6.87 д (1H, H^5аром, J 8.0 Гц), 7.21 с (1H,

107°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ,

NH₂), 7.26 с (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ), m/z: 347

м.д.: 2.69 д (3H, CH₃, J 4.1 Гц), 2.81-2.90 м (2H,

[М + Н]⁺. Найдено, %: C 55.31; H 5.28; N 16.05.

CH₂), 2.90-3.00 м (2H, CH₂), 4.36 д (2H, CH₂O, J

C₁₆H₁₈N₄O₅. Вычислено, %: C 55.49; H 5.24; N

5.1 Гц), 4.78 с (2H, CH₂), 4.85 т (1H, OH, J 5.1 Гц),

16.18.

7.13-7.20 м (3H_аром), 7.23 т (2H, H₃

ом

, J 6.9 Гц), 8.13

с (1H, NH). Масс-спектр (ХИ), m/z: 275 [М + Н]⁺.

Этил-1-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)-5-(бен-

Найдено, %: C 61.39; H 6.72; N 20.47. C₁₄H₁₈N₄O₂.

зо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-кар-

Вычислено, %: C 61.30; H 6.61; N 20.42.

боксилат (4i). Выход 2.60 г (75%), т.пл. 109-

111°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ,

Синтез 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновых кис-

м.д.: 0.78 т (3H, CH₃, J 7.2 Гц). 1.24 т (3H, CH₃, J

лот 6a-h, 14a, b (общая методика). Растворяли

7.1 Гц), 2.17-2.38 м (2H, CH₂), 4.20 д (2H, CH₂O, J

2 ммоль эфира 1,2,3-триазол-4-карбоновой кисло-

7.1 Гц), 4.61 д.д (1H, CH, J 10.3, 4.7 Гц), 6.10 c (1H,

ты 4 или 13 в 15 мл метанола и прибавляли раствор

OCH₂O), 6.11 c (1H, OCH₂O), 6.82 д (1H, H^6аром,

80 мг (2 ммоль) NaOH в 1 мл воды, оставляли на

J 8.0 Гц), 6.86 с (1H, H^2аром), 6.97 д (1H, H^5аром, J

12 ч. Метанол упаривали в вакууме, остаток рас-

7.9 Гц), 7.30 с (1H, NH₂), 7.33 с (1H, NH₂). Масс-

творяли в 2 мл воды. Экстрагировали дихлормета-

спектр (ХИ), m/z: 347 [М + Н]⁺. Найдено, %: C

ном, водный слой подкисляли НСl до кислой реак-

55.54; H 5.18; N 16.24. C₁₆H₁₈N₄O₅. Вычислено, %:

ции и отфильтровывали образовавшийся осадок.

C 55.49; H 5.24; N 16.18.

1-(2-Амино-2-оксоэтил)-5-фенэтил-1Н-1,2,3-

2-(4-Ацетил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-

триазол-4-карбоновая кислота (6a). Выход 0.53 г

пропанамид (11a). Выход 1.60 г (81%), т.пл. 174-

(96%), т.пл. 192-193°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

175°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ,

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.89 т (2H, CH₂, J 8.4 Гц), 3.13

м.д.: 1.78 д (3H, СН₃СН, J 6.8 Гц), 2.44 с (3H, СН₃),

т (2H, CH₂, J 8.4 Гц), 4.88 с (2H, CH₂), 7.17-7.23

2.56 с (3H, СН₃), 5.21 к (1H, СН, J 6.8 Гц), 7.45

м (3H_аром), 7.27 т (2H, H₃

ом

, J 7.3 Гц), 7.36 с (1H,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1275

NH₂), 7.72 с (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ), m/z: 275

новая кислота (6f). Выход 0.58 г (96%), т.пл.

[М + Н]⁺. Найдено, %: C 56.78; H 5.24; N 20.46.

214-215°С (разл.). Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

C₁₃H₁₄N₄O₃. Вычислено, %: C 56.93; H 5.14; N

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.76 д (3H, CH₃, J 7.1 Гц), 4.82

20.43.

к (1H, CH, J 7.3 Гц), 6.09 с (1H, OCH₂O), 6.10 с

(1H, OCH₂O), 6.84 д (1H, H^6аром, J 8.0 Гц), 6.89 с

1-[2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-5-фенэтил-

(1H, H^2аром), 6.95 д (1H, H^5аром, J 7.9 Гц), 7.23 с (1H,

1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

(6b).

NH₂), 7.31 с (1H, NH₂), 12.65 уш.с (1H, COOH).

Выход 0.54 г (95%), т.пл. 199-200°С. Спектр ЯМР

Масс-спектр (ХИ), m/z: 305 [М + Н]⁺. Найдено, %:

¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.69 д (3H, CH₃, J

C 51.42; H 3.91; N 18.28. C₁₃H₁₂N₄O₅. Вычислено,

4.5 Гц), 2.85 т (2H, CH₂, J 6.8 Гц), 3.13 т (2H, CH₂,

%: C 51.32; H 3.98; N 18.41.

J 6.8 Гц), 4.84 с (2H, CH₂), 7.14-7.22 м (3H_аром),

7.25 т (2H, H₃

, J 7.3 Гц), 8.20 с (1H, NH). Масс-

ом

1-(1-Амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-

спектр (ХИ), m/z: 289 [М + Н]⁺. Найдено, %: C

(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-

58.41; H 5.52; N 19.48. C₁₄H₁₆N₄O₃. Вычислено, %:

4-карбоновая кислота (6g). Выход 0.60 г (95%),

C 58.32; H 5.59; N 19.43.

т.пл. 203-204°С (разл.). Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.66 c (6H, CH₃), 6.08 c (2H,

1-(2-Амино-2-оксоэтил)-5-(феноксиметил)-

OCH₂O), 6.78 д (1H, H^6аром, J 8.0 Гц), 6.80 с (1H,

1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

(6c).

H^2аром), 6.87 д (1H, H^5аром, J 7.9 Гц), 7.18 с (1H,

Выход 0.52 г (95%), т.пл. 196-197°С. Спектр ЯМР

NH₂), 7.24 с (1H, NH₂), 12.45 уш.с (1H, COOH).

¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 5.17 c (2H, CH₂).

Масс-спектр (ХИ), m/z: 319 [М + Н]⁺. Найдено, %:

5.49 c (2H, CH₂), 6.96 т (1H, H^4аром, J 7.4 Гц), 7.01

C 52.71; H 4.49; N 17.71. C₁₄H₁₄N₄O₅. Вычислено,

д (2H, H₂

, J 8.0 Гц), 7.28 т (2H, H₃

, J 7.9 Гц),

ом

%: C 52.83; H 4.43; N 17.60.

7.32 с (1H, NH₂), 7.68 с (1H, NH₂). Масс-спектр

(ХИ), m/z: 277 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 52.11; H

1-(1-Амино-1-оксобутан-2-ил)-5-(бензо[d]-

4.45; N 20.12. C₁₂H₁₂N₄O₄. Вычислено, %: C 52.17;

[1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоно-

H 4.38; N 20.28.

вая кислота (6h). Выход 0.62 г (96%), т.пл. 131-

132°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ,

1-[2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-5-(фенокси-

метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

м.д.: 0.76 д (3H, CH₃, J 8.0 Гц), 2.17-2.35 м (1H,

CH₂), 4.52-4.63 м (1H, CH), 6.11 с (2H, OCH₂O),

(6d). Выход 0.54 г (93%), т.пл. 195-196°С (разл.).

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.63

6.80 д (1H, H^6аром, J 7.2 Гц), 6.85 с (1H, H^2аром), 6.96

д (3H, CH₃, J 4.3 Гц), 5.15 с (2H, CH₂), 5.48 с (2H,

д (1H, H^5аром, J 7.8 Гц), 7.29 с (2H, NH₂), 12.68 уш.с

(1H, COOH). Масс-спектр (ХИ), m/z: 319 [М + Н]⁺.

CH₂), 6.90-7.09 м (3H_аром), 7.26 т (2H, H₃

ом

, J

7.7 Гц), 8.16 уш.с (1H, NH). Масс-спектр (ХИ),

Найдено, %: C 52.76; H 4.35; N 17.55. C₁₄H₁₄N₄O₅.

m/z: 291 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 53.85; H 4.94; N

Вычислено, %: C 52.83; H 4.43; N 17.60.

19.23. C₁₃H₁₄N₄O₄. Вычислено, %: C 53.79; H 4.86;

1-(2-Амино-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-1,2,3-

N 19.30.

триазол-4-карбоновая кислота

(14а). Выход

1-(2-Амино-2-оксоэтил)-5-(бензо[d][1,3]диок-

0.33 г (91%), т.пл. 210°С (разл.). Спектр ЯМР ¹H

сол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кис-

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.43 с (3H, CH₃), 4.99

лота (6e). Выход 0.56 г (97%), т.пл. 215-217°С

с (2H, CH₂), 7.30 с (1H, NH₂), 7.68 с (1H, NH₂).

(разл.). Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ,

Масс-спектр (ХИ), m/z: 185 [М + Н]⁺. Найдено, %:

м.д.: 4.82 с (2H, CH₂), 6.08 с (2H, OCH₂O), 6.89-

C 39.21; H 4.33; N 30.51. C₆H₈N₄O₃. Вычислено, %:

7.00 м (3H_аром), 7.28 с (1H, NH₂), 7.60 с (1H, NH₂),

C 39.13; H 4.38; N 30.42.

12.59 уш.с (1H, COOH). Масс-спектр (ХИ), m/z:

1-[2-(Мезитиламино)-2-оксоэтил]-5-метил-

291 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 49.73; H 3.53; N 19.43.

1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

(14b).

C₁₂H₁₀N₄O₅. Вычислено, %: C 49.66; H 3.47; N

Выход 0.58 г (97%), т.пл. 236-237°С. ИК спектр,

19.30.

ν, см^-1: 3262 (NH), 2919, 2676, 2593, 1685 (COOH),

1-(1-Амино-1-оксопропан-2-ил)-5-(бензо[d]-

1669 (NHCO), 1580, 1537, 1485, 1455, 1307, 1265,

[1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбо-

1243, 1207, 1105, 968, 939, 846, 789, 779, 709.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1276

ПОХОДЫЛО и др.

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.74 т (3H, CH₃, J 7.2 Гц), 2.19-

2.12 с (6H, 2,6-Ме₂), 2.22 с (3H, 4-Ме), 2.67 c (3H,

2.33 м (2H, CH₂), 4.85 д.д (1H, CH, J 9.1, 6.2 Гц),

Me_{триазол}), 5.38 с (2H, СН₂), 6.89 c (2H_аром), 9.74

6.11 с (2H, OCH₂O), 6.87 д (1H, H^6аром, J 7.7 Гц),

с (1H, NH). Масс-спектр (ХИ): m/z 303 [М + Н]⁺.

6.89 с (1H, H^2аром), 6.97 д (1H, H^5аром, J 7.8 Гц), 7.29

Найдено, %: C 59.43; H 5.89; N 18.62. C₁₅H₁₈N₄O₃.

с (1H, NH₂), 7.32 с (1H, NH₂), 7.61 с (1H_{триазол}).

Вычислено, %: C 59.59; H 6.00; N 18.53.

Масс-спектр (ХИ), m/z: 275 [М + Н]⁺. Найдено, %:

C 56.75; H 5.11; N 20.32. C₁₃H₁₄N₄O₃. Вычислено,

Декарбоксилирование триазолилкарбоно-

%: C 56.93; H 5.14; N 20.43.

вых кислот

6e-h,

14a (общая методика).

Нагревали 2 ммоль кислоты 6 или 14 при темпе-

2-(5-Метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)ацетамид

ратуре плавления до прекращения выделения газа.

(15). Выход 0.28 г (100%), т.пл. 132-133°С. Спектр

Охлаждали и получали целевой триазол с количе-

ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.25 с (3H,

ственным выходом.

CH₃). 4.93 с (2H, CH₂), 7.21 c (1H, NH₂), 7.36 c

(1H_{триазол}), 7.58 c (1H, NH₂). Масс-спектр (ХИ),

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

m/z: 141 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 42.73; H 5.79; N

триазол-1-ил}ацетамид (9а). Выход 0.50 г (100%),

39.91. C₅H₈N₄O. Вычислено, %: C 42.85; H 5.75; N

т.пл.

205-206°С. Спектр ЯМР

¹H (400 MГц,

39.98.

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.92 с (2H, CH₂), 6.05 с (2H,

OCH₂O), 6.92 д (1H, H^5аром, J 7.9 Гц), 6.97 д (1H,

Синтез карбоновых кислот

10a-d,

H^6аром, J 8.2 Гц), 7.03 с (1H, H^2аром), 7.28 с (1H, NH₂),

(общая методика). Прибавляли 1 ммоль соот-

7.61 с (1H_{триазол}), 7.64 с (1H, NH₂). Масс-спектр

ветствующего эфира к раствору 80 мг (2 ммоль)

(ХИ), m/z: 247 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 53.49; H

NaOH в 1 мл воды и кипятили 2 ч. Подкисляли

4.14; N 22.78. C₁₁H₁₀N₄O₃. Вычислено, %: C 53.66;

НСl до кислой реакции, образовавшийся осадок

H 4.09; N 22.75.

кислоты отфильтровывали.

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

1-(Карбоксиметил)-5-(феноксиметил)-1Н-

триазол-1-ил}пропанамид (9b). Выход 0.52 г

1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота (7). Выход

(100%), т.пл.

201-202°С. Спектр ЯМР

¹H

0.26 г (94%), т.пл. 198-199°С. Спектр ЯМР ¹H

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.79 д (3H, CH₃, J

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 5.30 с (2H, CH₂), 5.51

7.2 Гц), 5.14 к (1H, CH, J 7.2 Гц), 6.08 с (2H,

с (2H, CH₂), 6.91-7.01 м (3H_аром), 7.27 т (2H, H₃

ом

OCH₂O), 6.89 д (1H, H^6аром, J 8.0 Гц), 6.93 с (1H,

J 8.0 Гц). Масс-спектр (ХИ), m/z: 278 [М + Н]⁺.

H^2аром), 6.97 д (1H, H^5аром J 8.0 Гц), 7.23 с (1H, NH₂),

Найдено, %: C 51.91; H 4.07; N 15.01. C₁₂H₁₁N₃O₅.

7.33 с (1H, NH₂), 7.61 с (1H_{триазол}). Масс-спектр

Вычислено, %: C 51.99; H 4.00; N 15.16.

(ХИ), m/z: 261 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 55.44; H

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

4.54; N 21.59. C₁₂H₁₂N₄O₃. Вычислено, %: C 55.38;

триазол-1-ил}уксусная кислота

(10а). Выход

H 4.65; N 21.53.

0.24 г (96%), т.пл. 191-192°С. Спектр ЯМР ¹H

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 5.10 с (2H, CH₂).

триазол-1-ил}-2-метилпропанамид (9c). Выход

6.06 с (2H, OCH₂O), 6.87-7.00 м (3H_аром), 7.63 с

0.54 г (100%), т.пл. 198-199°С. Спектр ЯМР ¹H

(1H_{триазол}), 13.28 уш.с (1H, COOH). Масс-спектр

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.68 с (6H, CH₃),

(ХИ), m/z: 248 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 53.51; H

6.06 с (2H, OCH₂O), 6.81 д (1H, H^6аром, J 7.9 Гц),

3.78; N 17.04. C₁₁H₉N₃O₄. Вычислено, %: C 53.44;

6.85 с (1H, H^2аром), 6.88 д (1H, H^5аром, J 8.0 Гц), 7.10

H 3.67; N 17.00.

с (1H, NH₂), 7.26 с (1H, NH₂), 7.48 c (1H_{триазол}).

2-(5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

Масс-спектр (ХИ), m/z: 275 [М + Н]⁺. Найдено, %:

триазол-1-ил)пропановая кислота (10b). Выход

C 56.99; H 5.05; N 20.51. C₁₃H₁₄N₄O₃. Вычислено,

0.25 г (97%), т.пл. 208-209°С. Спектр ЯМР ¹H

%: C 56.93; H 5.14; N 20.43.

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.79 д (3H, CH₃, J

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

7.2 Гц), 5.14 к (1H, CH, J 7.2 Гц), 6.08 с (2H, OCH₂O),

триазол-1-ил}бутанамид

(9d). Выход

0.54 г

6.89 д (1H, H^6аром, J 8.0 Гц), 6.93 с (1H, H^2аром), 6.97

(100%), т.пл. 114-115°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

д (1H, H^5аром, J 7.9 Гц), 7.61 с (1H_{триазол}), 13.23 уш.с

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1277

(1H, COOH). Масс-спектр (ХИ), m/z: 262 [М + Н]⁺.

Мультикомпонентный синтез эфиров 1,2,3-

Найдено, %: C 55.25; H 4.31; N 16.15. C₁₂H₁₁N₃O₄.

триазол-4-карбоновой кислоты 13a-c (общая

Вычислено, %: C 55.17; H 4.24; N 16.09.

методика). К раствору 16 ммоль соответствующе-

го галогенпроизводного 12 в 10 мл ДМСО прибав-

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

ляли 1.25 г (19 ммоль) азида натрия. Суспензию

триазол-1-ил}-2-метилпропановая

кислота

перемешивали при комнатной температуре в те-

(10с). Выход 0.26 г (96%), т.пл. 221-222°С. Спектр

чение 5 ч. Затем к реакционной смеси прибавля-

ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.73 с

ли 10 г (70 ммоль) K₂CO₃ и 2.05 мл (16 ммоль)

(6H, CH₃), 6.08 с (2H, OCH₂O), 6.73-6.80 м (2H_аром),

ацетоуксусного эфира 2f. Образовавшуюся су-

6.90 д (1H, H^5аром, J 8.4 Гц), 7.49 с (1H_{триазол}), 13.33

спензию перемешивали при 40-50°С в течение

уш.с (1H, COOH). Масс-спектр (ХИ), m/z: 276

12 ч, охлаждали до 5°С и разбавляли 50 мл воды.

[М + Н]⁺. Найдено, %: C 56.75; H 4.84; N 15.36.

Образовавшийся осадок отфильтровывали, про-

C₁₃H₁₃N₃O₄. Вычислено, %: C 56.72; H 4.76; N

мывали водой и перекристаллизовывали из спирта

15.27.

или смеси спирт-вода.

2-{5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-1,2,3-

Этил-1-(2-амино-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-

триазол-1-ил}бутановая кислота (10d). Выход

1,2,3-триазол-4-карбоксилат (13a). Выход 2.51 г

0.26 г (95%), т.пл. 190-191°С. Спектр ЯМР ¹H

(74%), т.пл. 170-171°С. Спектр ЯМР ¹H (400 MГц,

(400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.75 т (3H, CH₃, J

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.39 т (3H, СН₃СН₂, J 7.1 Гц),

7.2 Гц), 2.21-2.35 м (2H, CH₂), 4.87 д.д (1H, CH, J

2.48 с (3H, СН₃), 4.33 к (2H, СН₂О, J 7.0 Гц), 5.05

9.1, 6.2 Гц), 6.09 с (2H, OCH₂O), 6.87 д (1H, H^6аром,

с (2H, СН₂), 7.34 с (1H, NH₂), 7.73 с (1H, NH₂).

J 7.7 Гц), 6.89 с (1H, H^2аром), 6.97 д (1H, H^5аром, J

Масс-спектр (ХИ): m/z 213 [М + Н]⁺. Найдено, %:

7.8 Гц), 7.62 с (1H_{триазол}). Масс-спектр (ХИ), m/z:

C 45.16; H 5.79; N 26.31. C₈H₁₂N₄O₃. Вычислено,

276 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 56.59; H 4.72; N 15.19.

%: C 45.28; H 5.70; N 26.40.

C₁₃H₁₃N₃O₄. Вычислено, %: C 56.72; H 4.76; N

Этил-5-метил-1-[2-оксо-2-(фениламино)-

15.27.

этил[-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

(13b).

2-(5-Метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусная

Выход 3.96 г (86 %), т.пл. 150-151°С. Спектр

кислота (16). Выход 0.13 г (91%), т.пл. 177-178°С.

ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.33 т (3Н,

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.26

СН₃СН₂, J 6.7 Гц), 3.36 с (3Н, СН₃), 4.33 к (2Н,

с (3H, CH₃), 5.10 с (2H, CH₂), 7.37 с (1H_{триазол}).

CH₂, J 6.7 Гц), 5.39 с (2Н, СН₂), 7.10 т (1Н, H^4аром,

Масс-спектр (ХИ), m/z: 142 [М + Н]⁺. Найдено, %:

J 6.9 Гц), 7.34 т (2Н, H₃

ом

, J 7.2 Гц), 7.58 д (2Н,

C 42.51; H 5.12; N 29.71. C₅H₇N₃O₂. Вычислено, %:

H₂

,J 7.6 Гц), 10.59 c (1H, NH). Масс-спектр

ом

C 42.55; H 5.00; N 29.77.

(ХИ): m/z 289 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 58.21; H

5.48; N 19.64. C₁₄H₁₆N₃O₄. Вычислено, %: C 58.32;

Метил-1-(2-амино-2-оксоэтил)-5-[2-(1,3-ди-

H 5.59; N 19.43.

оксоизоиндолин-2-ил)этил]-1Н-1,2,3-триазол-

4-карбоксилат (8). Соединение 4е (1 ммоль) на-

Этил-1-[2-(мезитиламино)-2-оксоэтил]-5-

гревали в толуоле с каталитической количеством

метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

(13c).

толуолсульфокислоты в течение 1 ч. Охлаждали,

Выход 4.33 г (82%), т.пл. 201-202°С. ИК спектр,

промывали насыщенным раствором соды, толу-

ν, см^-1: 3270 (NH), 2992, 1706 (COOEt), 1655

ол упаривали в вакууме и получали чистое сое-

(NHCO), 1576, 1537, 1477, 1438, 1373, 1347, 1296,

динение 8. Выход 0.33 г (92%), т.пл. 188-189°С.

1246, 1196, 1104, 1088, 967, 851, 787, 726, 694, 654.

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.27

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.41

т (2H, CH₂, J 6.3 Гц), 3.67 с (3H, CH₃O), 3.89 т (2H,

т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 2.07 с (6H, 2,6-Ме₂), 2.22 с

CH₂, J 6.0 Гц), 5.13 с (2H, CH₂), 7.38 с (1H, NH₂),

(3H, 4-Ме), 2.65 c (3H, СН₃), 4.41 к (2H, СH₂, J

7.73-7.88 м (5H, Н_аром + NH). Масс-спектр (ХИ),

7.0 Гц), 5.18 c (2H, СН₂), 6.83 c (2H_аром), 7.45 уш.с

m/z: 358 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 53.63; H 4.29; N

(1H, NH). Масс-спектр (ХИ): m/z 331 [М + Н]⁺.

19.71. C₁₆H₁₅N₅O₅. Вычислено, %: C 53.78; H 4.23;

Найдено, %: C 61.85; H 6.72; N 17.10. C₁₇H₂₂N₄O₃.

N 19.60.

Вычислено, %: C 61.80; H 6.71; N 16.96.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1278

ПОХОДЫЛО и др.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14.

Fortin R., Lachance N., Li Chun S., Tranmer G. Меж-

дунар. заявка WO 2011047481. C.A. 2011, 154,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

513424.

тересов.

15.

Lolk L., Jepsen A.S., Nielsen H., Steffansen S.I.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Sparving L., Nielsen A.B., Nielsen P., Pohlsgaard J.,

Hansen L.H., Vester B. J. Med. Chem. 2008, 51, 4957-

Horne W.S, Yadav M.K., Stout C.D., Ghadiri M.R.

4967. doi 10.1021/jm800261u

J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15366-15367. doi

16.

Corrales R.C.N.R., de Souza N.B., Pinheiro L.S.,

10.1021/ja0450408

Abramo C., Coimbra E.S., da Silva A.D. Biomed.

Sangshetti J.N., Nagawade R.R., Shinde D.B. Bioorg.

Pharmacother.

2011,

65,

198-203. doi

10.1016/

Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3564-3567. doi 10.1016/

j.biopha.2010.10.013

j.bmcl.2009.04.134

17.

Sun L., Huang T., Dick A., Meuser M.E., Zal-

Sangshetti J.N., Shinde D.B. Bioorg. Med. Chem. Lett.

loum W.A., Chen C.H., Ding X., Gao P., Cocklin S.,

2010, 20, 742-745. doi 10.1016/j.bmcl.2009.11.048

Lee K.-H., Zhan P., Liu X. Eur. J. Med. Chem. 2020,

Sangshetti J.N., Chabukswar A.R., Shinde D.B. Bioorg.

190, 112085. doi 10.1016/j.ejmech.2020.112085

Med. Chem. Lett. 2011, 21, 444-448. doi 10.1016/

18.

Походыло Н.Т., Матийчук В.С., Обушак М.Д. ЖОрХ.

j.bmcl.2010.10.120

2017. 53, 470-472. [Pokhodylo N.T., Matiichuk V.S.,

Boechat N., Ferreira V.F., Ferreira S.B., Ferrei-

Obushak M.D. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 481-

ra M.D.L.G., da Silva F.C., Bastos M.M., Costa M.S.,

483.] doi 10.1134/S1070428017030332

Lourenço M.C.S., Pinto A.C., Krettli A.U., Aguiar A.C.,

19.

Походыло Н.Т., Савка Р.Д., Обушак М.Д. ЖОрХ.

Teixeira B.M., da Silva N.V., Martins P.R.C., Bezer-

2017, 53, 723-726. [Pokhodylo N.T., Savka R.D.,

ra F.A.F.M., Camilo A.L.S., da Silva G.P., Costa C.C.P.

Obushak M.D. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 734-

J. Med. Chem. 2011, 54, 5988-5999. doi 10.1021/

737.] doi 10.1134/S1070428017050141

jm2003624

20.

Pokhodylo N.T., Shyyka O.Ya., Goreshnik E.A.,

de Lourdes М., Ferreira G., Pinheiro L.C.S., Santos-

Obushak M.D. ChemistrySelect. 2020, 5, 260-264. doi

Filho O.A., Pecanha M.D.S., Sacramento C.Q.,

10.1002/slct.201904688

Machado V., Ferreira V.F., Souza T.M.L., Boechat N.

21.

Pokhodylo N.T., Shyyka O.Ya., Matiychuk V.S.,

Med. Chem. Res. 2014, 23, 1501-1511. doi 10.1007/

Obushak M.D., Pavlyuk V.V. ChemistrySelect. 2017,

s00044-013-0762-6

2, 5871-5876. doi 10.1002/slct.201700577

Pokhodylo N.T., Shyyka O.Ya, Skrobala V.E.,

22.

Pokhodylo N.T., Shyyka O.Ya., Obushak M.D. Chem.

Matiychuk V.S. Clin. Pharmacy, Pharmacother. Med.

Нeterocycl. Сompd. 2018, 54, 773-779. doi 10.1007/

Standardization. 2012, 16-17, 92-97 (in Ukrainian).

s10593-018-2348-1

Pokhodylo N., Shyyka O., Matiychuk V. Sci. Pharm.

23.

Походыло Н.Т., Обушак М.Д. ЖОрХ. 2019, 55,

2013, 81, 663-676. doi 10.3797/scipharm.1302-04

1300-1303. [Pokhodylo N.T., Obushak M.D. Russ.

Pokhodylo N.T., Shyyka O.Ya., Matiychuk V.S. Med.

J. Org. Chem. 2019, 55, 1241-1243.] doi 10.1134/

Chem. Res. 2014, 23, 2426-2438. doi 10.1007/s00044-

S107042801908027X

013-0841-8

24.

Походыло Н.Т., Шийка О.Я., Савка Р.Д., Обу-

10.

Pokhodylo N.T., Shyyka O.Ya., Finiuk N.S. Biopolym.

шак М.Д. ЖОрХ. 2018, 54, 1083-1091. [Pokhody-

Cell. 2019, 35, 321-330. doi 10.7124/bc.000A0F

lo N.T., Shyyka O.Y., Savka R.D., Obushak M.D. Russ.

11.

Sugawara A., Sunazuka T., Hirose T., Nagai K.,

J. Org. Chem. 2018, 54, 1090-1099.] doi 10.1134/

Yamaguchi Y., Hanaki H., Sharpless K.B., Omura S.

S1070428018070205

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6340-6344. doi

25.

Arshad M., Bhat A.R., Pokharel S., Kim J.-E., Lee E.J.,

10.1016/j.bmcl.2007.08.068

Athar F., Choi I. Eur. J. Med. Chem. 2014, 71, 229-

236. doi 10.1016/j.ejmech.2013.11.008

12.

Gao G., Smiesko M., Schwardt O., Gaethje H., Kelm S.,

Vedani A., Ernst B. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15,

26.

Tam A., Arnold U., Soellner M.B., Raines R.T. J. Am.

7459-7469. doi 10.1016/j.bmc.2007.07.033

Chem. Soc. 2007, 129, 12670-12671. doi 10.1021/

13.

Wallace G.A., Breinlinger E.C., Cusack K.P., Fix-

ja075865s

Stenzel S.R., Gordon T.D., Hobson A.D., Hayes M.E.,

27.

Boteju L.W., Zalewska T., Yamamura H. I., Hruby V.J.

Ansell G.K., Grongsaard P. Междунар. заявка WO

Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2011-2016. doi

2008079382. C.A. 2008, 149, 128619.

10.1016/S0960-894X(01)81005-2

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 №8 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1279

28. Stanley N.J., Abell A.D., Pedersen D.S., Nielsen B.,

33. Kumar S., Namkung W., Verkman A.S., Sharma P.K.

Kvist T., Mathiesen J.M., Braeuner-Osborne H., Tay-

Bioorg. Med. Chem.

2012,

20,

4237-4244. doi

lor D.K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7512-

10.1016/j.bmc.2012.05.074

7515. doi 10.1016/j.bmcl.2010.09.139

34. Fabre B., Pícha J., Vaněk V., Selicharová I., Chrudino-

29. Johansson J.R., Lincoln P., Norden B., Kann N. J. Org.

Chem. 2011, 76, 2355-2359. doi 10.1021/jo200134a

vá M., Collinsová M., Žáková L., Buděšínský M.,

30. Походыло Н.Т., Савка Р.Д., Матийчук В.С., Обу-

Jiráček J. ACS Comb. Sci. 2016, 18, 710-722. doi

шак Н.Д. ЖОХ. 2009, 79, 320-325. [Pokhodylo N.T.

10.1021/acscombsci.6b00132

Savka R.D., Matiichuk V.S., Obushak N.D. Russ

35. Froyen P. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991,

J. Gen. Chem. 2009, 79, 309-314.] doi 10.1134/

S1070363209020248

63, 283-293. doi 10.1080/10426509108036831

31. Huckin S. N., Weiler L. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96,

36. Forster M.O., Fierz H.E. J. Chem. Soc., Trans. 1908,

1082-1087. doi 10.1021/ja00811a023

93, 1859-1865. doi 10.1039/CT9089301859

32. Deshayes C., Chabannet M., Gelin S. J. Heterocycl.

37. Forster M.O., Müller R. J. Chem. Soc., Trans. 1909, 95,

Chem.

1986,

23,

1595-1598. doi

10.1002/

jhet.5570230567

191-202. doi 10.1039/CT9099500191

Synthesis of (1H-1,2,3-Triazol-1-yl)acetic Acid Derivatives

N. T. Pokhodylo, R. D. Savka, and M. D. Obushak*

Ivan Franko National University of Lviv, 79005, Ukraine, Lviv, ul. Kyryla i Mefodiya 6

*e-mail: mykola.obushak@lnu.edu.ua

Received April 5, 2020; revised April 13, 2020; accepted April 18, 2020

A convenient approach for the synthesis of (1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid derivatives via the reaction of

azidoacetamides with β-ketoesters and acetylacetone is proposed. Based on this strategy, 1,5-disubstituted

1,2,3-triazoles were prepared from available reagents in metal-free way. A one-pot protocol for the synthesis of

amides of (5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid based on N-substituted chloroacetamides is elaborated.

Keywords: azides, 1,2,3-triazoles, Dimroth reaction, (1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acids, 1,3-dicarbonyl com-

pounds

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020