ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 8, с. 1296-1299

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.46'052

СИНТЕЗ 4-АМИНО-6-АРИЛ-2-CУЛЬФАНИЛПИРИДИН-

3,5-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова»,

428015, Россия, г. Чебоксары, Московский пр. 15

*e-mail: bardasov.chem@mail.ru

Поступила в редакцию 13 марта 2020 г.

После доработки 20 марта 2020 г.

Принята к публикации 22 марта 2020 г.

Были разработаны два способа получения 4-амино-6-арил-2-cульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрилов: в

результате нуклеофильного замещения атома галогена соответствующих 2-галогенпиридинов действием

тиола и алкилированием пиридин-2-тионов алкилгалогенидами.

Ключевые слова: пиридины, тиолы, алкилирование, нуклеофильное замещение.

DOI: 10.31857/S0514749220080170

Пиридины, замещенные в α-положении суль-

бонитрилов 1. Последние являются позиционны-

фанильной группой, представляют интерес как

ми изомерами для ранее описанных 6-амино-4-а-

потенциальные биологически активные вещества.

рил-2-сульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрилов

Среди них можно выделить 2-амино-6-сульфа-

[1-3].

нилпиридин-3,5-дикарбонитрилы, среди которых

Для синтеза целевых соединений было предло-

были обнаружены представители, обладающие

жено два взаимодополняющих подхода. Первый

антимикробной [1, 2], противораковой [3, 4] и про-

способ получения основан на использовании

тивовирусной активностью [5]. Некоторые пред-

4-амино-6-арил-2-бромпиридин-3,5-дикарбонит-

ставители

2-амино-6-сульфанилпиридин-3,5-ди-

рилов 2. Последние были синтезированы из соот-

карбонитрилов опробованы в качестве агента, по-

ветствующих арилметилиденпроизводных димера

давляющего репликацию белка PrPSc [6], который

малононитрила и бромоводорода в присутствие

согласно современным исследованиям, является

окислителя [10]. В более ранних работах нами

причиной инфекционных прионных заболеваний.

было показано, что галоген в бромпиридинах 2

легко замещается на амин, с образованием соот-

Для получения

2-амино-6-сульфанилпири-

ветствующих 2-алкиламинопиридинов для кото-

дин-3,5-дикарбонитрилов применяют два основ-

рых описана твердофазная флуоресценция [11].

ных подхода. Первый метод синтеза заключается

Продолжая исследования было обнаружено, что

во взаимодействие меркаптанов с 2-галогенпири-

при взаимодействии

4-амино-6-арил-2-бромпи-

динами [1, 7]. Второй способ получения основан

ридин-3,5-дикарбонитрилов 2 с меркаптанами в

на реакции S-алкилировании производных пири-

среде 1,4-диоксана в присутствие триэтиламина

дин-2(1Н)-тиона [4, 8, 9].

при нагревании до 80°С образуются 4-амино-6-

Нами представлен синтез ранее неизвестных

арил-2-cульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрилы 1

4-амино-6-арил-2-cульфанилпиридин-3,5-дикар-

с выходами 37-89% (схема 1).

1296

СИНТЕЗ 4-АМИНО-6-АРИЛ-2-CУ

ЛЬФАНИЛПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

1297

Схема 1.

NH₂

RSH, Et₃N

1,4-Dioxane

80°C

2a-h

1a-h

Ar = Ph, R = Et (a); Ar = 4-CH₃C₆H₄, R = Et (b); Ar = 4-FC₆H₄, R = Et (c);

Ar = 3,4-Cl₂C₆H₃, R = Et (d); Ar = 2-ClC₆H₄, R = Et (e); Ar = 2-ClC₆H₄, R = i-Pr (f);

Ar = 2-ClC₆H₄, R = Bu (g); Ar = 2-ClC₆H₄, R = (CH₂)₂OH (h).

Исследование условий реакции показало, что

галогенпиридина 2, 0.124 г (2 ммоль) этантиола и

в качестве катализатора данного процесса можно

0.202 г (2 ммоль) триэтиламина перемешивали в

использовать различные органические и неорга-

5 мл диоксана при 80°С в течение 6 ч. После

нические основания, наилучшие выходы при этом

окончания реакции (ТСХ) реакционную массу

были достигнуты при использовании триэтил-

охлаждали, нейтрализовывали 1 М соляной кис-

амина.

лотой, осадок отфильтровывали, промывали не-

большим количеством изопропилового спирта и

Второй способ получения основан на использо-

вании пиридин-2-тионов 3. Последние были син-

дистиллированной воды. Перекристаллизовывали

тезированы при действии на арилметилиденпро-

из этанола. Выход 0.250 г (89%), т.пл. 229-230°С

изводные димера малононитрила элементарной

(разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3341, 3235 (NH₂), 2217

серы [12]. Синтез целевых 4-амино-6-арил-2-cуль-

(C≡N), 1661 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

фанилпиридин-3,5-дикарбонитрилов 1 был осу-

м.д.: 1.32 т (3Н, SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 3.24 к (2Н,

ществлен в результате взаимодействия 4-амино-6-

SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 7.53-7.59 м (3Н, С₆Н₅), 7.76

арил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбо-

уш.с (2H, NH₂), 7.83-7.86 м (2Н, С₆Н₅). Масс-

нитрилов и иодалканов при комнатной температу-

спектр, m/z (I_отн, %): 280 (68) [M]⁺. Найдено, %: C

ре в диметилформамиде в присутствии карбоната

64.35; H 4.35; N 19.90. C₁₅H₁₂N₄S. Вычислено, %:

цезия (схема 2). Выход реакции составил 25-85%.

C 64.26; H 4.31; N 19.99. M 280.35.

Были разработаны способы получения 6-арил-

б. Смесь 0.252 г (1 ммоль) пиридин-2-тиона 3,

2-cульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрилов 1, ко-

0.312 г (2 ммоль) этилиодида и 0.108 г (1.5 ммоль)

торые, являясь изомерами 2-амино-6-сульфанил-

карбоната цезия перемешивали в 5 мл диметил-

пиридин-3,5-дикарбонитрилов, могут представ-

формамида при комнатной температуре в течение

лять интерес для дальнейших биологических ис-

6 ч. После окончания реакции (ТСХ) реакционную

следований.

массу нейтрализовывали 1 М соляной кислотой,

4-Амино-6-фенил-2-(этилтио)пиридин-3,5-

осадок отфильтровывали, промывали небольшим

дикарбонитрил (1a). а. Смесь 0.299 г (1 ммоль)

количеством изопропилового спирта и дистилли-

Схема 2.

NH₂

RI, Cs₂CO₃

DMF, rt

3a-g

1a-g

Ar = Ph, R = Et (a); Ar = 4-CH₃C₆H₄, R = Et (b); Ar = 4-FC₆H₄, R = Et (c);

Ar = 3,4-Cl₂C₆H₃, R = Et (d); Ar = 2-ClC₆H₄, R = Et (e);

Ar = 2-ClC₆H₄, R = i-Pr (f); Ar = 2-ClC₆H₄, R = Bu (g).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

1298

БАРДАСОВ и др.

рованной воды. Перекристаллизовывали из этано-

N 17.75. C₁₅H₁₁ClN₄S. Вычислено, %: C 57.23; H

ла. Выход 0.224 г (80%).

3.52; N 17.80. M 314.79.

Соединения 1b-h получали аналогично.

4-Амино-2-(изопропилтио)-6-(2-хлорфенил)-

пиридин-3,5-дикарбонитрил

(1f). Выход

68%

4-Амино-6-(п-толил)-2-(этилтио)пиридин-

(метод а), 75% (метод б), т.пл. 199-200°С (разл.).

3,5-дикарбонитрил (1b). Выход 82% (метод а),

ИК спектр, ν, см^-1: 3371, 3346, 3237 (NH₂), 2225

84% (метод б), т.пл. 217-218°С (разл.). ИК спектр,

(C≡N), 1667 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

ν, см^-1: 3385, 3344, 3243 (NH₂), 2217 (C≡N), 1661

м.д.: 1.32 д [6Н, SСH(СН₃)₂, J 6.8 Гц], 3.93 септет

(С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.31

[1Н, SСH(СН₃)₂, J 6.8 Гц], 7.45-7.64 м (4Н, С₆Н₄),

т (3Н, SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 2.40 с (3Н, СH₃), 3.23

7.89 уш.с (2H, NH₂). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

к (2Н, SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 7.56 д (2Н, С₆Н₄, J

330 (10) [M]⁺, 328 (31) [M]⁺. Найдено, %: C 58.58;

8.0 Гц), 7.72 уш.с (2H, NH₂), 7.76 д (2Н, С₆Н₄, J

H 4.02; N 16.98. C₁₆H₁₃ClN₄S. Вычислено, %: C

8.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 294 (89) [M]⁺.

58.44; H 3.99; N 17.04. M 328.82.

Найдено, %: C 65.35; H 4.84; N 18.95. C₁₆H₁₄N₄S.

Вычислено, %: C 65.28; H 4.79; N 19.03. M 294.38.

4-Амино-2-(бутилтио)-6-(2-хлорфенил)пи-

ридин-3,5-дикарбонитрил (1g). Выход 37% (ме-

4-Амино-6-(4-фторфенил)-2-(этилтио)пири-

тод а), 25% (метод б), т.пл. 139-140°С (разл.). ИК

дин-3,5-дикарбонитрил (1c). Выход 78% (ме-

спектр, ν, см^-1: 3343, 3214 (NH2), 2220 (C≡N),

тод а), 72% (метод б), т.пл. 219-220°С (разл.).

1659 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

ИК спектр, ν, см^-1: 3386, 3345, 3245 (NH₂), 2218

0.81 т (3Н, SСH2СH2CH2СН3, J 7.4 Гц), 1.28-

(C≡N), 1662 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

1.35 м (2Н, SСH₂СH₂CH₂СН₃), 1.56-1.62 м (2Н,

δ, м.д.: 1.31 т (3Н, SСH2СН3, J 7.3 Гц), 3.23 к

SСH₂СH₂CH₂СН₃), 3.14 т (2Н, SСH₂СH₂CH₂СН₃,

(2Н, SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 7.38-7.42 м (2Н, С₆Н₄),

J 7.3 Гц), 7.48-7.52 м (1Н, С6Н4), 7.53-7.57 м

7.79 уш.с (2H, NH₂), 7.92 д.д (2Н, С₆Н₄, J 8.5,

(2Н, С₆Н₄), 7.61-7.64 м (1Н, С₆Н₄), 7.92 уш.с (2H,

5.3 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 298 (100) [M]⁺.

NH₂). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 344 (15) [M]⁺, 342

Найдено, %: C 60.45; H 3.76; N 18.70. C₁₅H₁₁FN₄S.

(48) [M]⁺. Найдено, %: C 59.67; H 4.46; N 16.28.

Вычислено, %: C 60.39; H 3.72; N 18.78. M 298.34.

S. Вычислено, %: C 59.56; H 4.41; N

C₁₇H₁₅ClN₄

4-Амино-6-(3,4-дихлорфенил)-2-(этилтио)-

16.34. M 342.85.

пиридин-3,5-дикарбонитрил (1d). Выход

82%

4-Амино-2-(2-гидроксиэтилтио)-6-(2-хлор-

(метод а), 78% (метод б), т.пл. 248-249°С (разл.).

ИК спектр, ν, см^-1: 3380, 3346, 3240 (NH₂), 2220

фенил)пиридин-3,5-дикарбонитрил (1h). Выход

(C≡N), 1664 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

55% (метод а), т.пл. 216-217°С (разл.). ИК спектр,

м.д.: 1.31 т (3Н, SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 3.23 к (2Н,

ν, см^-1: 3396, 3317, 3219 (NH₂), 2217 (C≡N), 1653

SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 7.81-7.86 м (2Н, С₆Н₃), 7.87

(С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.24

уш.с (2H, NH₂), 8.07 с (1Н, С₆Н₃). Масс-спектр, m/z

т (2Н, SСH₂СH₂OH, J 6.4 Гц), 3.55-3.61 м (2Н,

(I_отн, %): 350 (45) [M]⁺, 348 (67) [M]⁺. Найдено, %:

SСH₂СH₂OH), 4.98 т (1Н, SСH₂СH₂OH, J 5.5 Гц),

C 51.68; H 2.95; N 15.95. C₁₅H₁₀Cl₂N₄S. Вычислено,

7.47-7.58 м (3Н, С₆Н₄), 7.60-7.64 м (1Н, С₆Н₄),

%: C 51.59; H 2.89; N 16.04. M 349.23.

7.92 уш.с (2H, NH₂). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

332 (9) [M]⁺, 330 (28) [M]⁺. Найдено, %: C 54.55;

4-Амино-6-(2-хлорфенил)-2-(этилтио)пири-

H 3.41; N 16.90. C₁₅H₁₁ClN₄OS. Вычислено, %: C

дин-3,5-дикарбонитрил (1e). Выход 85% (ме-

54.47; H 3.35; N 16.94. M 330.79.

тод а), 85% (метод б), т.пл. 209-210°С (разл.).

ИК спектр, ν, см^-1: 3400, 3341, 3245 (NH₂), 2216

ИК спектры зарегистрированы на Фурье-

(C≡N), 1660 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

спектрометре ФСМ-2201 (Россия) в тонком слое

м.д.: 1.24 т (3Н, SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 3.12 к (2Н,

(суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР

SСH₂СН₃, J 7.3 Гц), 7.48-7.51 м (1Н, С₆Н₄), 7.52-

¹Н зарегистрированы на спектрометре Bruker

7.56 м (2Н, С₆Н₄), 7.61-7.63 м (1Н, С₆Н₄), 7.91

DRX-500 (США) в ДМСО-d₆, внутренний стан-

уш.с (2H, NH₂). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 316 (17)

дарт - ТМС. Масс-спектры записаны на приборе

[M]⁺, 314 (55) [M]⁺. Найдено, %: C 57.38; H 3.57;

Finnigan МАТINCOS-50 (ионизация ЭУ, 70 эВ)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020

СИНТЕЗ 4-АМИНО-6-АРИЛ-2-CУ

ЛЬФАНИЛПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

1299

(США). Элементный анализ выполнен на FlashEA

Quintela J.M., Peinador C., Veiga M.C., Botana L.M.,

1112 CHN анализаторе (США). Температуры плав-

Alfonso A., Riguera R. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33,

ления определены на автоматическом приборе

887-897. doi 10.1016/s0223-5234(99)80013-0

OptiMelt MPA100 (США). Контроль за ходом ре-

Attaby F.A., Elghandour A.H.H., Ali M.A.,

акций и чистотой синтезированных соединений

Ibrahem Y.M. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem.

осуществлён методом ТСХ на пластинах Sorbfil

2007, 182, 695-709. doi 10.1080/10426500601087277

ПТСХ-АФ-А-УФ, (элюент EtOAc, проявление УФ

облучением, парами иода и термическим разложе-

Guo K., Mutter R., Heal W., Reddy T.R.K., Cope H.,

нием). Бромпиридины 2 были синтезированы по

Pratt S., Thompson M.J., Chen B. Eur. J. Med. Chem.

методике [10], пиридинтионы 3 - по методике [12].

2008, 43, 93-106. doi 10.1016/j.ejmech.2007.02.018

Тиолы, иодалканы, карбонат цезия (ХЧ), триэтил-

Grigor’ev A.A., Karpov S.V., Kayukov Y.S., Nasa-

амин (ХЧ), 1,4-диоксан (ХЧ), диметилфорамид

kin O.E., Gracheva I.A., Tafeenko V.A. Chem.

(ХЧ) являются коммерческими продуктами.

Heterocycl. Compd. 2017, 53, 230-235. doi 10.1007/

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

s10593-017-2044-6

Исследование выполнено в рамках государ-

Belei D., Dumea C., Bicu E., Marin L. RSC Adv. 2015,

ственного задания Минобрнауки России, проект

5, 8849-8858. doi 10.1039/c4ra13383h

№ 0849-2020-0003.

Zav’yalova V.K., Zubarev A.A., Shestopalov A.M.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Russ. Chem. Bull. 2009, 58, 1939-1944. doi 10.1007/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

s11172-009-0265-2

тересов.

10.

Bardasov I.N., Mihailov D.L., Alekseeva A.U.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ershov O.V., Nasakin O.E. Tetrahedron Lett. 2013,

54, 21-22. doi 10.1016/j.tetlet.2012.10.015

1. Kanani M.B., Patel M.P. Med. Chem. Res. 2012, 22,

2912-2920. doi 10.1007/s00044-012-0292-7

11.

Ershov O.V., Mikhailov D.L., Bardasov I.N., Iev-

2. Makawana J.A., Patel M.P., Patel R.G. Med. Chem.

lev M.Y., Belikov M.Y. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53,

Res. 2011, 21, 616-623. doi 10.1007/s00044-011-

886-890. doi 10.1134/s1070428017060124

9568-6

12.

Bardasov I.N., Mikhailov D.L., Belikov M.Y.,

3. Abbas H.-A.S., El Sayed W.A., Fathy N.M. Eur.

J. Med. Chem. 2010, 45, 973-982. doi 10.1016/

Alekseeva A.Y., Ershov O.V. Russ. J. Org. Chem. 2016,

j.ejmech.2009.11.039

52, 1600-1602. doi 10.1134/s1070428016110087

Synthesis of 4-Amino-6-aryl-2-sulfanylpyridine-3,5-

dicarbonitriles

I. N. Bardasov*, A. U. Alekseeva, D. L. Mikhaylov, А. I. Ershova, and O. V. Ershov

I.N. Ul’yanov Chuvash State University, 428015, Russia, Cheboksary, Moskovskii pr. 15

*e-mail: bardasov.chem@mail.ru

Received March 13, 2020; revised March 20, 2020; accepted March 22, 2020

4-Amino-6-aryl-2-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitriles were obtained in two ways: by nucleophilic substitution

of the halogen atom of the 2-halogen-pyridines by a thiol and alkylation of pyridin-2-thions by alkyl halides.

Keywords: pyridines, thiols, alkylation, nucleophilic substitution

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 8 2020