ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 9, с. 1329-1336

УДК 547.859

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ

ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ НА ОСНОВЕ

РЕЦИКЛИЗАЦИИ N-АРИЛИТАКОНИМИДОВ

АМИНОПИРИМИДИНОНАМИ

Е. А. Кошелева, Х. С. Шихалиев*

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», 394018, Россия, г. Воронеж, Университетская пл. 1

*e-mail: chocd261@chem.vsu.ru

Поступила в редакцию 16 февраля 2020 г.

После доработки 22 февраля 2020 г.

Принята к публикации 28 февраля 2020 г.

Предложен удобный способ получения 2-(4,7-диоксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)ацетанилидов и

2-(2,4,7-триоксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)ацетанилидов, основанный на взаимодействии N-арили-

таконимидов с 6-аминопиримидин-4-онами и с 6-аминопиримидин-2,4-дионами, соответственно, при

кипячении реагентов в уксусной кислоте.

Ключевые слова: каскадные реакции, арилитаконимиды, аминопиримидиноны, аминоурацилы, пири-

до[2,3-d]пиримидины, рециклизация.

DOI: 10.31857/S0514749220090025

Гетероциклическая система пиридопиримиди-

пиридиновому. Такая же ступенчатая модель по-

на, является основой структуры многочисленных

строения конденсированной системы реализуется

биологически активных соединений. Так, среди

и при конденсации 2-аминоникотинонитрилов с

производных пиридо[2,3-d]пиримидинов обнару-

тиокарбамидом [11], гуанидином [12] или форма-

жены ингибиторы тирозинкиназ [1], чем объяс-

мидом [13] а также при циклизации 2-аминонико-

няется их противоопухолевая [2, 3] активность.

тинамида различными альдегидами [3]. Однако,

Структурное сходство с птеридинами объясняет

основным синтетическим подходом к построению

конкурентное ингибирование дигидрофолатредук-

пиридо[2,3-d]пиримидиновой матрицы являются

тазы [4, 5], с которым связывают их антибактери-

методы, связанные с аннелированием пиридино-

альную [6, 7] и противогрибковую [8] активность.

вого кольца к пиримидиновому. К ним относятся

Кроме того, производные пиридопиримидинов на-

сопряжённое присоединение аминоурацилов к

ходят применение в терапии ВИЧ-индуцированной

енонам [7, 14], в том числе, генерируемым in situ,

пневмонии и других бактериальных инфекций [9].

в трёхкомпоненном синтезе [15]; сочетание ами-

Известно несколько подходов к синтезу пири-

ноурацилов с β-дикетонами [16] или же циклопри-

до[2,3-d]пиримидиновой системы. Так, возможно

соединение α-аминоальдегидов пиримидинового

формирование обоих циклов в многокомпонент-

ряда к активированным непредельным соединени-

ной реакции [10] акрилата, малонодинитрила и

ям [17]. В числе последних методов выделяются

гуанидина. Маршрут этого процесса, по мнению

рециклизации малеимидов аминоурацилами [18],

авторов, включает аннелирование пиримиди-

позволяющие получить полизамещённые гидри-

нового цикла к первоначально образующемуся

рованные матрицы.

1329

1330

ШМОЙЛОВА и др.

Для малеимидов известен целый ряд рецикли-

(путь А), после чего аддукт I, может рецикли-

заций при взаимодействии их с тиоамидами [19,

зоваться в

4,5-диоксогетеросистемы

3 и

20], карбоксимидоамидами

[21], аминоазолами

Альтернативный путь

- присоединение по

[22, 23]. В то же время, реакционная способность

Михаэлю метиленовой группы (С⁵) аминоурацила

их структурных аналогов - итаконимидов, изуче-

по активированной кратной связи имида (путь B)

на недостаточно, несмотря на то, что доступность

с возможным образованием интермедиата II, даль-

этих соединений открывает широкие возможности

нейшее трансамидирование которого может при-

для построения комбинаторных библиотек на их

водить к 4,7-диоксопроизводным 5 и 6.

основе. Так, имеются сведения о взаимодействии

Анализ спектральных данных продуктов под-

их с мононуклеофилами - меркаптанами [24],

тверждает протекание реакции по маршруту В с

оксазол-4-оном [25]. Однако, упоминания о воз-

образованием N-(арил)-2-(2-R-4,7-диоксо-3,4,5,-

можных рециклизациях довольно редки и ограни-

6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-

чиваются работами авторов, посвящёнными взаи-

ацетамидов 5а-g. Структуры полученных сое-

модействию с 3-аминоциклогексен-2-онами [26] и

динений были охарактеризована с использова-

1,2-диаминобензимидазолом [27]. В настоящей ра-

нием данных ИК, ЯМР ¹Н, и двумерной ЯМР-

боте нами изучены реакции N-арилитаконимидов

спектроскопии, а также высокоэффективной жид-

с гетероциклическими C,N-динуклеофилами

костной хроматографии в сочетании с масс-спек-

6-аминопиримидинонами и 1,3-диметил-6-амино-

трометрией высокого разрешения (электроспрей-

пиримидиндионом.

ная ионизация, HPLC-HRMS-ESI).

Ранее отмечалось [18], что предпочтительной

В спектре ЯМР ¹Н соединений 5a-g в области

средой для рециклизации малеимидов с аминопи-

слабого поля (9.8-10.5 м.д.) присутствуют три

римидиндионами являются высокополярные рас-

синглета, соответствующие амидным протонам.

творители, такие как ацетонитрил, диметилфор-

Это позволяет однозначно исключить из рассмо-

мамид, уксусная кислота. Сообщалось также [27],

трения структуры 3 и 4, содержащие лишь по два

что применение уксусной кислоты препятству-

амидных протона. Соответственно, маршрут вза-

ет изомеризации итаконимида в цитраконимид.

имодействия А и интермедиат I в условиях реак-

Кроме того, выбор её в качестве среды обусловлен

ции, по-видимому, не реализуются. Также, важны-

хорошей растворимостью в ней бинуклеофилов и

ми для установления региохимии процесса явля-

ограниченной - продуктов реакции.

ются сигналы протонов двух метиленовых групп

Нами установлено, что максимальные выходы

и третичного протона в области 2.15-2.75 м.д.

в реакции N-арилитаконимидов 1а-g с 6-амино-2-

Однозначное отнесение сигналов диастереотроп-

(R)пиримидин-4(3H)-онами

2а-с действительно

ных метиленовых протонов основано на корреля-

достигаются при кипячении реагентов в уксусной

циях, обнаруженных в спектрах NOESY ¹H-¹H и

кислоте в течение 2-4 ч. Основными продуктами

HMBC ¹H-¹³C для соединения 5d (см. рисунок).

являются N-(арил)-2-(2-R-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-

Двумерный спектр NOESY ¹H-¹H позволяет

гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)ацета-

обнаружить взаимодействие протонов СН₂-групп.

миды 5а-g, образующиеся с выходами 65-75%.

Так, наблюдаются чёткие кросс-пики между

Было исследовано протекание реакции в смесях

двойными дублетами при 2.20 и 2.76 м.д., а также

уксусной кислоты с диметилформамидом, про-

между сигналами 2.42 и 2.85 м.д., что указывает

пан-2-олом, ксилолом. Показано, что в перечис-

на геминальное положение соответствующих

ленных системах выходы целевых продуктов со-

протонов. Существенно, что для пары сигналов

ставляют менее 20%, что делает их применение

при

2.42 и

2.85 м.д наблюдается чёткая

неэффективным (схема 1).

корреляция с синглетом NH при 9.97 м.д. Кроме

Для полифункциональных предшественников

того, сигнал данного амидного протона даёт кросс-

1 и 2 теоретически могут реализоваться несколь-

пик с парой эквивалентных ароматических СН

ко маршрутов их взаимодействия. На первой ста-

(7.60 м.д.). Это однозначно указывает на близкое

дии возможна атака итаконимида аминогруппой

расположение взаимодействующих групп, которое

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1332

ШМОЙЛОВА и др.

Схема 2.

R = 3,4-diMe (a), 4-Me (b), H (c), 4-Et (d), 2,3-diCl (e).

В спектре HMBC ¹H-¹³C соединения 5d ана-

мидин-6-илуксусных кислот на основе региосе-

логичную информацию несут кросс-пики мети-

лективной рециклизации N-арилитаконимидов

нового протона (2.85 м.д.) с эндо-карбонильным

при их взаимодействии с 6-амино-2-(R)пирими-

атомом углерода

(172.94 м.д.). Карбонильный

дин-4(3H)-онами и

6-аминоурацилами. Пред-

углерод С⁸ в альтернативной структуре 6d кор-

положительный каскадный маршрут реакции

релировал бы с двумя протонами α-метиленовой

включает присоединение С-нуклеофильного цен-

группы.

тра по активированной кратной связи электрофила

и последующее внутримолекулярное трансамиди-

Нами также исследовано взаимодействие

рование интермедиата с одновременной рецикли-

N-арилитаконимидов 1a-e, со структурным анало-

зацией. В дальнейшем планируется использование

гом 6-амино-2-(R)-пиримидин-4(3Н)-онов 2а-с -

полученных производных пиридо[2,3-d]пирими-

6-амино-1,3-диметилурацилом (7). Установлено,

дин-6-илуксусных кислот для синтеза гибридных

что кипячение реагентов в уксусной кислоте в те-

молекул с различной физиологической активно-

чение 2-3 ч ожидаемо приводит к образованию

стью, в том числе ростстимулирующей.

2-(1,3-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-окта-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

гидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-арилаце-

тамидов 9a-e с выходами 50-65% (схема 2).

Спектры ЯМР ¹Н зарегистрированы на спек-

трометре Bruker DRX 500 в ДМСО-d₆ при 30°С,

Маршрут реакции, очевидно аналогичен при-

внутренний стандарт ТМС. Для записи двумерных

ведённому выше: каскадное взаимодействие начи-

спектров использованы стандартные методики

нается с атаки С-нуклеофильным центром 6-ами-

фирмы «Bruker». Время смешивания в спектрах

но-1,3-диметилурацила активированной двойной

NOESY 0.3 с. Масс-спектры высокого разреше-

связи итаконимида с образованием аддуктов 8,

ния записаны на приборе Agilent Technologies

рециклизующихся в 2-(1,3-диметил-2,4,7-триок-

LCMS 6230B (ESI). ИК спектры регистрирова-

со-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3-d]пирими-

лись при помощи ИК Фурье-спектрометра «Vertex

дин-6-ил)-N-арилацетамиды 9a-e.

70». Отнесение сигналов осуществлено на основе

Химические сдвиги характеристических про-

справочных данных.

тонов и тонкая структура спектров ЯМР ¹Н ана-

Температуры плавления определены на аппа-

логичны таковым для N-арил-2-(2-R-4,7-диоксо-

рате Stuart SMP30. Контроль индивидуальности

3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-

реагентов и полученных соединений, а также

ил)-ацетанилидов.

качественный анализ реакционных смесей осу-

Таким образом, нами разработан новый ва-

ществлен методом ТСХ на пластинах Merck TLC

риант синтеза производных пиридо[2,3-d]пири-

Silica gel 60 F₂₅₄, элюенты: метанол, хлороформ и

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ НА ОСНОВЕ РЕЦИКЛИЗАЦИИ

1333

их смеси в различных соотношениях. Проявление

350°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1645, 1606 (C=O, амид I),

хроматограмм - УФ и пары йода.

1512 (C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.15

с (3H, CH₃), 2.17 д.д (1H, CH₂СО, J 12.1, 15.5 Гц),

N-Арилитаконимиды 1а-е, аминопиримидино-

2.18 с (3Н, СН3), 2.37 д.д (1H, CH2СО, J 9.6,

ны 2а-d и 6-амино-1,3-диметилурацил (7) явля-

16.6 Гц), 2.73 д.д (1Н, СН₂-5, J 6.9, 15.5 Гц), 2.74-

ются коммерческими препаратами, доступными в

2.86 м (2H, CH₂-5 + CH-6), 3.28 с (3H, CH₃O),

компании «Alinda Chemical».

3.39-3.45 м (4H, OCH₂CH₂N), 6.49 уш.с (1H, NH),

Синтез N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-{2-(2-ме-

6.93-7.24 м (3H_аром), 9.79 с (1H, NH), 10.01 с (1H,

токсиэтил)амино-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гекса-

NH), 10.41 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z: 400.1978

гидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил}-ацетами-

[M]⁺. С₂₀H₂₅N₅O₄. M 400.1986.

да (5а). Смесь 1.85 г (0.01 моль) 4-амино-2-(2-ме-

N-фенил-2-{2-(2-метоксиэтил)амино-4,7-ди-

токсиэтокси)-1H-пиримидин-6-она (2а) и 2.35 г

оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пири-

(0.01 моль) N-(3-хлор-4-метилфенил)итаконими-

мидин-6-ил}-ацетамид (5d). Выход 2.4 г (65%),

да (1g) кипятили в течение 2-4 ч в 5 мл АсОН.

бесцветные кристаллы, т.пл

333-334°С. ИК

Выделившийся осадок отфильтровывали и про-

спектр, ν, см^-1: 1695, 1618 (C=O, амид I), 1512

мывали изопропиловым спиртом. Выход 2.7 г

(C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.20 д.д

(65%), бесцветные кристаллы, т.пл. 349-350°С.

(1H, CH₂СО, J 12.5, 15.6 Гц), 2.42 д.д (1H, CH₂СО,

ИК спектр, ν, см^-1: 1643, 1604 (C=O, амид I), 1514

J 9.2, 16.4 Гц), 2.76 д.д (1Н, СН₂-5, J 7.1, 15.6 Гц),

(C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.18 д.д

2.82-2.89 м (2H, CH₂-5 + CH-6), 3.28 с (3H, CH₃O),

(1H, СН₂СО, J 12.2, 15.5 Гц), 2.26 с (3H, CH₃),

3.39-3.46 (4H, OCH₂CH₂N), 6.51 уш.с (1H, NH),

2.40 д.д (1H, CH₂СО, J 9.3, 16.8 Гц), 2.74 д.д (1Н,

7.01-7.60 м (5H_аром), 9.97 с (1H, NH), 10.03 с (1H,

СН₂-5, J 6.3, 15.3 Гц), 2.80-2.86 м (2H, CH₂-5 +

NH), 10.43 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z: 372.1668

CH-6),

3.28 с

(3H, CH₃O),

3.39-3.45 м

(4H,

[M]⁺. С₁₈H₂₀N₅O₄. M 372.1672.

OCH₂СH₂N), 6.49 уш.с (1H, NH), 7.26-7.79 м

(3H_аром), 10.02 с (1H, NH), 10.06 с (1H, NH), 10.42

N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(2-(2-метокси-

с (1H, NH). Масс-спектр, m/z:

420.1433

[M]⁺.

фенил)амино-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-

С₁₉H₂₂ClN₅O₄. M 420.1439.

пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-ацетамид

(5e).

Выход 3.0 г (65%), бесцветные кристаллы, т.пл

Соединения 5b-g получали аналогично.

364-365°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1643, 1600 (C=O,

N-(4-этилфенил)-2-{2-(2-метоксиэтил)ами-

амид I), 1514 (C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н,

но-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо-

δ, м.д.: 2.27 с (3Н, СН₃), 2.28 д.д (1H, CH₂СО, J

[2,3-d]пиримидин-6-ил}-ацетамид

(5b). Выход

12.3, 15.4 Гц), 2.45 д.д (1H, CH₂СО, J 7.5, 15.1 Гц),

2.8 г (70%), бесцветные кристаллы, т.пл 358-

2.87-2.94 м (3H, CH₂-5 + CH-6), 3.88 с (3H, CH₃O),

359°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1641, 1600 (C=O,

7.00-8.57 м (8H, СН_аром + NH), 10.05 с (1H, NH),

амид I), 1512 (C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

10.28 с (1H, NH), 11.06 с (1H, NH). Масс-спектр,

м.д.: 1.15 т (3H, СH₂CH₃, J 7.6 Гц), 2.17 д.д (1H,

m/z: 468.1433 [M]⁺. С₂₃H₂₃ClN₅O₄. M 468.1439.

CH₂СО, J 12.4, 15.5 Гц), 2.38 д.д (1H, CH₂СО, J

N-(2-метил-3-хлорфенил)-2-(2-(3-метил-

9.4, 16.3 Гц), 2.51-2.57 м (2Н, СН₂СН₃), 2.74 д.д

бутил)сульфанил-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гекса-

(1Н, СН₂-5, J 6.9, 15.6 Гц), 2.78-2.87 м (2H,

гидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-ацетамид

CH₂-5 + CH-6), 3.28 с (3H, CH₃O), 3.39-3.44 м

(5f). Выход 3.2 г (70%), бесцветные кристаллы,

(4H, OCH₂CH₂N), 6.51 уш.с (1H, NH), 7.12-7.49 м

т.пл 316-317°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1699, 1623

(4H_аром), 9.87 с (1H, NH), 10.01 с (1H, NH), 10.43

(C=O, амид I), 1517 (C=O, амид II). Спектр ЯМР

с (1H, NH). Масс-спектр, m/z:

400.1978

[M]⁺.

¹Н, δ, м.д.: 0.90 с (3Н, СН₃), 0.91 с (3Н, СН₃), 1.49-

С₂₀H₂₅N₅O₄. M 400.1986.

1.55 м (2Н, СН₂), 1.63-1.70 м (1Н, СН), 2.23 с (1H,

N-(3,4-диметилфенил)-2-{2-(2-метоксиэтил)-

СН₃), 2.31-2.39 м (1H, CH₂СО), 2.51-2.55 м (1H,

амино-4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропири-

CH₂СО), 2.82-2.98 м (3H, CH₂-5 + CH-6), 3.09-

до[2,3-d]пиримидин-6-ил}-ацетамид (5c). Выход

3.14 м (2H, SCH₂), 7.17-7.32 м (3H_аром), 9.62 с (1H,

2.6 г (65%), бесцветные кристаллы, т.пл 349-

NH), 10.44 с (1H, NH), 12.48 уш.с (1Н, NH). Масс-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1334

ШМОЙЛОВА и др.

спектр, m/z:

449.1408

[M]⁺. С₂₁H₂₅ClN₄O₃S. M

Масс-спектр, m/z: 357.1557 [M]⁺. С₁₈H₂₀N₄O₄. M

449.1415.

357.1564.

N-фенил-2-{2-(3-метилбутил)сульфанил-

N-фенил-2-(1,3-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,-

4,7-диоксо-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]-

4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3-d]пиримидин-

пиримидин-6-ил}-ацетамид (5g). Выход 3.0 г

6-ил)-ацетамид (9c). Выход 2 г (60%), бесцвет-

(75%), бесцветные кристаллы, т.пл 313-314°С.

ные кристаллы, т.пл

249-250°С. ИК спектр,

ИК спектр, ν, см^-1: 1662, 1612 (C=O, амид I), 1487

ν, см^-1: 1664, 1621 (C=O, амид I), 1512 (C=O,

(C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.90 с (3Н,

амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.31 д.д (1H,

СН₃), 0.92 с (3Н, СН₃), 1.49-1.56 м (2Н, СН₂),

CH₂СО, J 13.6, 15.4 Гц), 2.49 д.д (1H, CH₂СО, J

1.63-1.70 м (1Н, СН), 2.35 д.д (1H, CH₂СО, J 12.6,

7.3, 15.6 Гц), 2.83-2.90 м (2H, CH₂-5), 2.93-3.01 м

16.0 Гц), 2.47 д.д (1H, CH₂СО, J 7.9, 15.3 Гц),

(1H, CH-6), 3.16 с (3H, NCH₃), 3.32 с (3H, NCH₃),

2.81-2.96 м (3H, CH₂-5 + CH-6), 3.09-3.14 м (2H,

7.59-7.01 м (4H_аром), 9.99 с (1H, NH), 10.47 с (1Н,

SCH₂), 7.60-7.01 м (5H_аром), 9.99 с (1H, NH), 10.44

NH). Масс-спектр, m/z: 343.1414 [M]⁺. С₁₇H₁₈N₄O₄.

с (1H, NH), 12.39 уш.с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z:

M 343.1407.

401.1643 [M]⁺. С₂₀H₂₄N₄O₃S. M 401.1649.

N-(4-этилфенил)-2-(1,3-диметил-2,4,7-три-

Синтез N-(3,4-диметилфенил)-2-(1,3-диме-

оксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3-d]пи-

тил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропи-

римидин-6-ил)-ацетамид (9d). Выход 1.8 г (50%),

ридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-ацетамида

(9a).

бесцветные кристаллы, т.пл 238-239°С. ИК спектр,

Смесь 1.55 г (0.01 моль) 6-аминодиметилураци-

ν, см^-1: 1676, 1640 (C=O, амид I), 1517 (C=O,

ла (7) и 2.15 г (0.01 моль) N-(3,4-диметилфенил)-

амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.15 т (3Н,

итаконимида (1a) кипятили в течение 2-4 ч в

CH₂СН₃, J 7.6 Гц), 2.31 д.д (1H, CH₂СО, J 13.6,

5 мл АсОН. Реакционную массу выливали в воду.

15.4 Гц), 2.47 д.д (1H, CH₂СО, J 7.5, 15.6 Гц), 2.55

Образовавшийся осадок отфильтровывали и пе-

к (2Н, СН₂СН₃, J 7.5, 15.0 Гц), 2.82-2.89 м (2H,

рекристаллизовывали из метанола. Выход 2.4 г

CH₂-5), 2.92-3.00 м (1H, CH-6), 3.16 с (3H, NCH₃),

(65%), бесцветные кристаллы, т.пл 240-241°С.

3.32 с (3H, NCH₃), 7.49-7.11 м (4H_аром), 9.91 с (1H,

ИК спектр, ν, см^-1: 1668, 1615 (C=O, амид I), 1512

NH), 10.47 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z: 371.1718

(C=O, амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.26 с (3Н,

[M]⁺. С₁₉H₂₂N₄O₄. M 371.1721.

СН₃), 2.31 д.д (1H, CH₂СО, J 13.4, 15.6 Гц), 2.40

N-(2,3-дихлорфенил)-2-(1,3-диметил-2,4,7-

д.д (1H, CH₂СО, J 7.2, 15.6 Гц), 2.51 с (3Н, СН₃),

триоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3-d]-

2.82-2.90 м (2H, CH₂-5), 2.93-3.00 м (1H, CH-6),

пиримидин-6-ил)-ацетамид (9e). Выход 2.5 г

3.16 с (3H, NCH₃), 3.32 с (3H, NCH₃), 7.79-7.25

(60%), т.пл 238-239°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1676,

м (3H_аром), 10.09 с (1H, NH), 10.47 с (1Н, NH).

1640 (C=O, амид I), 1517 (C=O, амид II). Спектр

Масс-спектр, m/z: 371.1717 [M]⁺. С₁₉H₂₂N₄O₄. M

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.34 д.д (1H, CH₂СО, J 12.7,

371.1721.

СО, J 8.3, 15.4 Гц), 2.79-

15.1 Гц), 2.59 д.д (1H, CH₂

Соединения 9b-e получали аналогично.

3.01 м (3H, CH₂-5 + CH-6), 3.17 с (3H, NCH₃), 3.32

N-(4-метилфенил)-2-(1,3-диметил-2,4,7-три-

с (3H, NCH₃), 7.33-7.71 м (3H_аром), 9.64 с (1H, NH),

оксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидропиридо[2,3-d]пи-

10.49 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z: 411.0622 [M]⁺.

римидин-6-ил)-ацетамид (9b). Выход 2.2 г (60%),

С₁₇H₁₆C1₂N₄O₄. M 411.0628.

бесцветные кристаллы, т.пл 247-248°С. ИК спектр,

БЛАГОДАРНОСТИ

ν, см^-1: 1664, 1621 (C=O, амид I), 1512 (C=O,

амид II). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.24 с (3Н,

ИК и масс-спектры получены с помощью науч-

СН₃), 2.30 д.д (1H, CH₂СО, J 13.4, 15.6 Гц), 2.46

но-технической базы ЦКПНО ВГУ.

д.д (1H, CH₂СО, J 7.5, 15.5 Гц), 2.51 с (3Н, СН₃),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

2.81-2.89 м (2H, CH₂-5), 2.92-2.99 м (1H, CH-6),

3.16 с (3H, NCH₃), 3.32 с (3H, NCH₃), 7.47-7.08

Работа выполнена при поддержке Министерства

м (4H_аром), 9.89 с (1H, NH), 10.46 с (1Н, NH).

науки и высшего образования РФ в рамках

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ НА ОСНОВЕ РЕЦИКЛИЗАЦИИ

1335

государственного задания ВУЗам в сфере научной

Heterocycl. Chem. 2007, 44, 775-782. doi 10.1002/

деятельности на 2020-2022 годы, проект № FZGU-

jhet.5570440404

2020-0044.

16.

Takahashi M., Nagaoka H., Inoue K. J. Heterocycl.

Chem. 2004, 41, 525-530. doi 10.1002/jhet.5570410408

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

17.

Devi I., Borah H.N., Bhuyan P.J. Tetrahedron Lett.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

2004, 45, 2405-2408. doi 10.1016/j.tetlet.2004.01.094

тересов.

18.

Rudenko R.V., Komykhov S.A., Desenko S.M.,

Sen’ko Y.V., Shishkin O.V., Konovalova I.S., Shishki-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

na S.V., Chebanov V.A. Synthesis. 2011, 19, 3161-

Moreno E., Plano D., Lamberto I., Font M., Encío I.,

3167. doi 10.1055/s-0030-1260163

Palop J.A., Sanmartín C. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47,

19.

Руденко Р.В., Комыхов С.А., Десенко С.М. ХГС.

283-298. doi 10.1016/j.ejmech.2011.10.056

2009, 45, 1272-1273. [Rudenko R.V., Komykhov S.A.,

Flefel E.M., Sayed H.H., Hashem A.I., Shalaby E.A.,

Desenko S.M. Chem. Heterocycl. Compd. 2009, 45,

El-Sofany W., Abdel-Megeid F.M.E. Med. Chem. Res.

1017-1018.] doi 10.1007/s10593-009-0377-5

2014, 23, 2515-2527. doi 10.1007/s00044-013-0830-y

20.

Metwally M.A., Farahat A.A., Abdel-Wahab B.F.

Krapf M.K., Gallus J., Vahdati S., Wiese M. J. Med.

J. Sulfur Chem. 2010, 31, 315-349. doi 10.1080/

Chem.

2018,

61,

3389-3408. doi

10.1021/

17415993.2010.482155

acs.jmedchem.7b01012

21.

Шихалиев Х.С., Ковыгин Ю.А., Потапов А.Ю.,

Сабынин А.Л., Кошелева Е.А. Изв. АН. Сер. Хим.

Gangjee A., Vasudevan A., Queener S.F., Kisliukg R.L.

2017, 66, 86-90. [Shikhaliev Kh.S., Kovygin Yu.A.,

J. Med. Chem. 1995, 38, 1778-1785.

Potapov A.Yu., Sabynin A.L., Kosheleva E.A. Rus.

Lakshmi Narayana B., Raghu Ram Rao A., Shanthan

Chem. Bull., Int. Ed. 2017, 66, 86-90.] doi 10.1007/

Rao P. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1369-1376. doi

s11172-017-1704-0

10.1016/j.ejmech.2008.05.025

22.

Rudenko R.V., Komykhov S.A., Desenko S.M.,

Elagamey A.G., Abdel Sattar S., El-Taweel F., Said S.

Musatov V.I., Shishkin O.V., Konovalova I.S.,

J. Het. Chem. 2015. doi 10.1002/jhet.2487

Vashchenko E.V., Chebanov V.A. Synthesis. 2011, 5,

El-Gazzar Abdel-Rahman B.A., El-Enanyb M.M.,

783-793. doi 10/1055/s-0030-1258421

Mahmoud N.M. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3261-

23.

Вандышев Д.Ю., Шихалиев Х.С., Потапов А.Ю.,

3273. doi 10.1016/j.bmc.2007.12.012

Крысин М.Ю. ХГС. 2015, 51, 829-833. [Vandy-

Hanafy F.I. Eur. J. Chem. 2011, 2, 65-69. doi 10.5155/

shev D.Yu., Shikhaliev Kh.S., Potapov A.Yu., Kry-

eurjchem.2.1.65-69.303

sin M.Yu. Chem. Heterocycl. Compd. 2015, 51, 829-

Buron F., Merour J.Y., Akssira M., Guillaumet G.,

833.] doi 10.1007/s10593-015-1782-6

Routier S. Eur. J. Med. Chem. 2015, 95, 76-95. doi

24.

Lin S., Leow D., Huang K., Tan C. Chem. Asian J.

10.1016/j.ejmech.2015.03.029

2009, 4, 1741-1744. doi 10.1002/asia.200900331

10.

Mont N., Teixido J., Borrella J.I., Kappeb C.O.

25.

Zhu B., Lee R., Li J., Ye X., Hong S., Qiu S.,

Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5385-5387, doi 10.1016/

Coote M. L., Jiang Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2016,

S0040-4039(03)01306-6

55, 1299-1303. doi 10.1002/anie.201507796

11.

Kumar N., Singh G., Yadav A.K. Heteroatom Chem.

26.

Ковыгин Ю.А., Шихалиев Х.С., Крысин М.Ю.,

2001,12,52-56.doi10.1002/1098-1071(2001)12:1<52::

Потапов А.Ю., Леденёва И.В. Кошелева Е.А.

AID-HC11>3.0.CO,2-0

ХГС. 2019, 55, 748-754. [Kovygin Yu.A., Shikha-

liev Kh.S., Krysin M.Yu., Potapov A.Yu., Ledenyo-

12.

Gangjee A., Adaira O., Queener S.F. Bioorg. Med.

va I.V., Kosheleva Ye.A., Vandyshev D.Yu. Chem.

Chem.

2001,

2929-2935. doi

10.1016/S0968-

Heterocycl. Compd. 2019, 55, 748-754.] doi 10.1007/

0896(01)00223-1

s10593-019-02530-5

13.

Ibrahim D.A., Ismail N.S.M. Eur. J. Med. Chem. 2011,

27.

Вандышев Д.Ю., Шихалиев Х.С., Коконова А.В.,

46, 5825-5832. doi 10.1016/j.ejmech.2011.09.041

Потапов А.Ю., Колпакова М.Г., Сабынин А.Л.,

14.

Chebanov V.A., Saraev V.E., Gura E.A., Desenko S.M.,

Зубков Ф.И. ХГС.

2016,

52,

493-497.

[Vandy-

Musatov V.I. Collect. Czech. Chem. Commun. 2005,

shev, D.Y., Shikhaliev, K.S., Kokonova, A.V, Pota-

70, 350-360. doi 10.1135/cccc20050350

pov A.Yu., Kolpakova M.G., Sabynin A.L. Zub-

15.

Hassan N.A., Hegab M.I., Hashem A.I., Abdel-

kov F.I. Chem Heterocycl. Compd. 2016, 52, 493-497.]

Motti F.M., Hebah S.H.A., Abdel-Megeid F.M.E.

doi 10.1007/s10593-016-1914-7

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020