ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 9, с. 1454-1464

УДК 547.867

ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ

орто-(1-ЦИКЛОАЛКЕНИЛ)АНИЛИНОВ:

III.¹ СИНТЕЗ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

4Н-3,1-БЕНЗОКСАЗИНОВ НА ОСНОВЕ

α-АМИНОКИСЛОТ

^a ФГБУН «Уфимский Институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: Salikhov@anrb.ru

^b ФГБОУ ВО «Башкирский государственный аграрный университет»,

450001, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. 50-летия Октября 34

**e-mail: zramil87@mail.ru

Поступила в редакцию 08 июня 2020 г.

После доработки 19 июня 2020 г.

Принята к публикации 26 июня 2020 г.

Предлагается новый подход синтеза оптически активных 4H-3,1-бензоксазинов на основе α-аминокислот.

Образованию целевых продуктов предшествуют реакция взаимодействия орто-(циклопент-1-енил)-

анилина и N-Boc-(R)-аминокислот, снятие N-защитной группы и гетероциклизация действием HCl_(г).

Ключевые слова: бензоксазины, орто-(циклопент-1-енил)анилин, α-аминокислоты, внутримолекуляр-

ная гетероциклизация.

DOI: 10.31857/S0514749220090189

Известно, что гетероциклические бензоксазины

бридные многофункциональные лекарства», пред-

проявляют различные виды фармакологической и

ставляющие собой соединение двух фармакофоров

биологической активности [1-6]. Они применяют-

в одну молекулу. Часто в качестве дополнительно-

ся в медицине в качестве противосудорожных и

го фармакофора используются аминокислоты [19-

противовирусных препаратов, проявляют транкви-

21]. Методы синтеза 3,1-бензоксазинов на основе

лизирующее, анальгетическое, спазмолитическое,

природных α-аминокислот в литературе не описа-

седативное действие, при низкой токсичности

ны. С целью получения гетероциклических про-

[7-11]. Ранее нами был разработан простой метод

изводных 3,1-бензоксазинов, модифицированных

синтеза 3,1-бензоксазинов и 3,1-бензотиазинов на

остатками аминокислот, в качестве карбонильной

основе о-(циклопент-1-енил)анилина 1 - продук-

компоненты в данной работе были использованы

та амино-перегруппировки Кляйзена и подробно

фталоил (Pht)- или трет-бутоксикарбонил Boc-

изучен механизм образования таких продуктов в

защищенные по аминогруппе оптически активные

α-аминокислоты: (R)-валин, (R)-норлейцин, (R)-

газовой и конденсированной фазе [12-18].

лейцин и (R)-метионин.

В последнее время одним из актуальных на-

Вначале сплавлением фталевого ангидрида с

правлений в медицинской химии являются «ги-

соответствующими α-аминокислотами по [22] с

¹ Сообщение II см. [1].

дальнейшей обработкой с SOCl₂ были синтезиро-

1454

ВНУТРИМОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ орто-(1-ЦИКЛОАЛКЕНИЛ)АНИЛИНОВ: III.

1455

Схема 1.

CF₃CO₂H

K₂CO₃

or HCl

CH₂Cl₂

or H₂O₂

40-91%

1''

PhtN

2''

NH₂

NPht

(R)-2a-d

(R)-3a-d

2, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = (CH₂)₂SMe (c); R = n-Bu (d);

3, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = (CH₂)₂SMe (c); R = n-Bu (d).

ваны хлорангидриды (R)-2a-d. Взаимодействие

с образованием амидов (RS)-5a-d с высокими вы-

(R)-2a-d с орто-(циклопент-1-енил)анилином 1

ходами (81-90%). Однако, оказалось, что при этом

в присутствии К₂CO₃ и дальнейшая обработка

происходила рацемизация продуктов реакции по

реакционной массы 10%-ным водным раствором

центру С^2'', на что указывало отсутствие угла вра-

NaHCO₃ привели к образованию амидов (R)-3a-d,

щения.

обладающих оптической активностью (схема 1).

Гетероциклизацию амидов (RS)-5a-d осу-

Энантиомерная чистота продуктов не определя-

ществляли в кислых условиях барботирова-

лась.

нием газообразного HCl в CH₂Cl₂. После об-

В поисках вариантов внутримолекулярной

работки реакционной массы 10% водным рас-

твором NaHCO₃ были выделены рацемические

гетероциклизации амидов 3a-d в качестве элек-

трофильных агентов были использованы HCl,

3,1-бензоксазины (RS)-6a-d с выходами 68-80%

(схема 2). Механизмы образования таких гетеро-

CF₃COOH или H₂O₂. Оказалось, что во всех слу-

циклов подробно обсуждались в [13].

чаях образование целевых 3,1-бензоксазинов 4 не

происходит, вероятно, это связано с электронным

Альтернативным способом получения 3,1-бен-

влиянием фталоильной защитной группы.

зоксазинов с сохранением R-конфигурации цен-

тра С^1'' оказалось использование в качестве N-

После снятия защитной группы удалось до-

защитной группы трет-бутоксикарбонила (Boc),

стичь образования 3,1-бензоксазинового гетеро-

которую можно легко удалить в условиях кислот-

цикла. Использование классических методов с

ного гидролиза.

применением гидразина или NaBH₄ не дало поло-

жительных результатов. Стадия снятия фталиль-

Boc-аминокислоты (R)-7a-с, полученные по

ной защиты аминогруппы нагреванием в моноэта-

[23], в результате конденсации с о-(циклопент-

ноламине при 80°С в течение 2 ч протекала гладко

1-енил)анилином 1 в присутствии N,N'-дицикло-

Схема 2.

NH₂

HCl_(g)

CH₂Cl₂

(R)-3a-d

80°C, 2 h

68-80%

81-90%

NH₂

(RS)-5a-d

(RS)-6a-d

5, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = (CH₂)₂SMe (c); R = n-Bu (d);

6, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = (CH₂)₂SMe (c); R = n-Bu (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1456

САЛИХОВ и др.

Схема 3.

(R)-7a-c

(R)-8a-c

(R)-5a-c

(R)-6a-c

7, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = (CH₂)₂SMe (c);

8, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = (CH₂)₂SMe (c).

гексилкарбодиимида (DCC) привели к соответ-

наблюдаются характеристичные сигналы атомов

ствующим амидам (R)-8a-с. Попытка гетеро-

углерода С^1'' (δ_С 60.2), С⁴ (δ_С 88.7) и С² (δ_С 163.9).

циклизации полученных амидов действием газо-

А в спектре ЯМР ¹Н сигналы протонов Н^1'' реги-

образного HCl_(г) не увенчалась успехом, а обра-

стрируются при 3.22 м.д. с ³J_1''-2'' 5.0 Гц.

ботка с CF₃COOH привела только к снятию Boc-

Окислительная гетероциклизация амидов 5a-d

защитной группы с образованием амидов (R)-5a-с.

действием H₂O₂ протекала по различным направ-

Дальнейшее взаимодействие (R)-5a-с с HCl_(г) в

лениям с образованием смеси оптически неактив-

CH₂Cl₂ и последующая обработка 10%-ным рас-

ных продуктов. Так, взаимодействие (RS)-5a-d

твором NaHCO₃ привели к целевым оптически

или (R)-5a-d с 2 экв H₂O₂ в MeCN при рН 8 при-

активным 3,1-бензоксазинам (R)-6a-с с выходами

водило к возникновению гетероциклических N-

68-80% (схема 3).

оксимов 9a-с и рацемических кетонов (RS)-10a-с

Структуры синтезированных соединений пол-

в виде смеси, в соотношении 9:1, что было уста-

ностью охарактеризованы методами ЯМР ¹Н и ¹³С

новлено по данным спектров ЯМР ¹Н (схема 4).

(COSY, HSQC, HMBC). Анализ спектров ЯМР со-

Попытки препаративного разделения смеси ок-

единения (S)-6а показал, что в спектре ЯМР ¹³С

симов 9 и кетонов 10 с помощью хроматографии

Схема 4.

2 equiv H₂O₂

(RS)-5a-d

MeCN

or (R)-5a-d

20-54%

NOH

9a-c

(RS)-10a-c

9, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = n-Bu (c);

10, R = i-Pr (a); R = i-Bu (b); R = n-Bu (c).

3.5 equiv H₂O₂

(RS)-5a

MeCN

9a + 10a +

or (R)-5a

i-Pr

NO₂

(RS)-11, 20%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

ВНУТРИМОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ орто-(1-ЦИКЛОАЛКЕНИЛ)АНИЛИНОВ: III.

1457

были безуспешными. Вероятно, неполное окисле-

3-метилбутанамид

(3a). К раствору

860 мг

ние аминогруппы в оксимную [24] в бензоксазинах

(3.2 ммоль) хлорангидрида 2а и 662 мг (4.8 ммоль)

9a-c происходило одновременно с гетероцикли-

К₂СО₃ в 15 мл СН₂Cl₂ при перемешивании добав-

зацией, а образование кетонов 10a-с - результат

ляли 514 мг (3.2 ммоль) орто-(циклопент-1-енил)-

конкурентной реакции окисления двойной связи.

анилина 1, реакционную смесь перемешивали при

Попытки гетероциклизации серосодержащего

комнатной температуре. После окончания реак-

амида 5с в аналогичных условиях сопровождались

ции (контроль методом ТСХ, элюент петролейный

образованием сложной смеси неразделимых про-

эфир-этилацетат, 5:1) осадок отфильтровывали и

дуктов.

промывали СН₂Cl₂ (2×10 мл), фильтрат промыва-

ли H₂O (2×10 мл), 10% водным раствором Na₂CO₃

При гетероциклизации амида (RS)-5a или (R)-

(1×10 мл) и органическую фазу сушили MgSO₄.

5a с 3.5 экв H₂O₂ в аналогичных условиях в ре-

После удаления растворителя при пониженном

акционной смеси, кроме ожидаемых оксимов 9a

давлении продукт выделяли колоночной хрома-

и 10a, обнаружен рацемический 3,1-бензоксазин

тографией на SiO₂ (элюент петролейный эфир-

(RS)-11, в котором аминогруппа подвергнута окис-

этилацетат, 3:1). Выход 113.3 г (73%), коричневое

лению до нитрогруппы.

масло, [α]_D20 +30.2 (с 0.0036, CHCl₃). Спектр ЯМР

Строение соединений было подтверждено дан-

¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.94 д (3H, CH₃, ³J_5''-3'' 6.7), 1.22

ными ЯМР и хроматомасс-спектроскопии. Так, в

д (3H, CH₃, ³J_4''-3'' 6.7), 1.99-2.09 м (2H, H^5'A, H^5'B),

спектре ЯМР ¹³С бензоксазина 9b наблюдаются

2.53-2.58 м (2H, H^3'A, H^3'B), 2.63-2.67 м (2H, H^4'A,

характеристичные сигналы атомов углерода С^2' (δ_С

H^4'B), 2.96-3.04 м (1H, H^3''), 4.55 д (1H, H^2'', ³J_2''-3''

75.7), С⁴ (δ_С 90.6), С^1'' (δ_С 153.9) и С² (δ_С 154.7).

11.1), 5.83 т (1H, H^2', ³J_2'-3' 1.9), 7.11 т (1H, H⁴, ³J_4-5

А в спектре ЯМР ¹³С кетона 10b регистрируются

7.6, ³J_4-3 7.6), 7.19 д.д (1H, H³, ³J_3-4 7.6, ³J_3-5 1.2),

характеристичные сигналы атомов углерода С^1'

7.25 д.д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 8.2, ³J_5-4 7.6, ⁴J_5-3 1.2),

(δ_С 51.5), С^2'' (δ_С 154.7), С^1'' (δ_С 162.4) и С^2' (δ_С

7.79-7.83 м (2H, Pht), 7.91-7.94 м (2H, Pht), 8.27

220.6), что согласуется с литературными данными

д (1H, 6-CH, ³J_6-5 8.2), 8.70 уш.с (1H, NH). Спектр

[25-27].

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 19.53 (C^5''), 20.09 (C⁴), 23.46

(C^5'), 27.20 (C^3''), 37.80 (C^3'), 37.01 (C^4'), 63.64 (C^2''),

На основе орто-(циклопент-1-енил)анилина 1

и N-Boc-аминокислот получены новые оптически

121.35 (C⁶), 123.71 (C_Pht), 124.12 (C⁴), 127.57 (C⁵),

127.94 (C³), 129.51 (C²), 131.24 (C^2’), 131.34 (C¹),

активные 3,1-бензоксазины, перспективные в пла-

134.49 (C_Pht), 134.54 (CPht), 140.13 (C1'),

166.49

не изучения их биологических свойств.

). Найдено, %: С 74.25; Н 6.21; N

(C^1''), 168.15 (C_Pht

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

7.15. C₂₄H₂₄N₂O₃. Вычислено, %: С 74.22; Н 6.18;

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С и ¹⁵N записаны на

N 7.21.

спектрометре Bruker Avance III 500 МГц (500,

(2R)-N-(2-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-2-

125 и 51 МГц) в CDCl₃, внутренний стандарт -

(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-

остаточные сигналы растворителя. Масс-спектры

4-метилпентанамид (3b) получали по методи-

соединений записаны на приборе Thermo Finnigan

ке синтеза соединения 3а из 1.902 г (6.8 ммоль)

MAT 95 XP при температуре источника ионов

хлорангидрида 2b и 1.076 г (6.8 ммоль) орто-

200°С и энергии ионизирующих электронов

(циклопент-1-енил)анилина 1. Выход 2.48 г (91%),

70 эВ. Элементный анализ выполнен на СНNS(O)-

коричневое масло, [α]_D20 +10.3 (с 0.0028, CHCl₃).

анализаторе Евро-2000. Для аналитической

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.98 д (3H, CH₃,

ТСХ использованы пластины Sorbfil марки

³J_5''-3'' 5.8), 1.07 д (3H, CH₃, ³J_4''-3'' 5.8), 1.38-1.41 м

ПТСХ-АФ-А, изготовитель ЗАО «Сорбполимер»

(1H, H^2''A), 1.80-1.83 м (1H, H^2''B), 1.83-1.86 м (1H,

(Краснодар, Россия). Колоночная хроматография

H^3''), 1.98-2.04 м (2H, H^5'), 2.53-2.59 м (2H, H^3'A,

проведена с использованием силикагеля Macherey-

H^3'B), 2.58-2.63 м (2H, H^4'A, H^4'B), 4.21 д.д (1H, H^1'',

Nagel 60 (размер частиц 0.063-0.2 мм).

³J_1''-2''a 7.9, ³J_1''-2''b 1.9), 5.86 т (1H, H^2', ³J_2'-3' 2.0),

(2R)-N-(2-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-2-

7.18 д.д (1H, H⁴, ³J_4-5 7.6, ³J_4-3 7.6), 7.21 д.д (1H,

(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-

H³, ³J_3-4 7.6, ⁴J_3-5 1.3), 7.23 д.д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 8.2,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1458

САЛИХОВ и др.

³J_5-4 7.6, ³J_5-3 1.3), 7.80-7.84 м (2H, Pht), 7.92-7.96

³J2'-3' 1.8), 7.09 т (1Н, H⁴, ³J_4-5 7.5, ³J_4-3 7.5), 7.15

м (2H, Pht), 8.31 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.2), 8.80 уш.с (1Н,

д.д (1Н, H³, ³J_3-4 7.5, ⁴J_3-5 1.4), 7.26 д.д.д (1Н, H⁵,

NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 21.18 (C^4''), 23.27

³J_5-6 8.3, ³J_5-4 7.5, ⁴J_5-3 1.4), 7.80-7.84 м (2Н, Pht),

(C^3'), 23.87 (C5''), 24.61 (C2''), 25.19 (C3''),

33.17

7.92-7.96 м (2Н, Pht), 8.30 уш.с (1Н, NH), 8.38 д

(C^4'), 36.31 (C5'), 45.25 (C2''), 59.46 (C1''),

120.91

(1Н, H⁶, ³J_6-5 8.3). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.83

(C⁶), 123.12 (С⁴), 123.91 (C_Pht), 127.57 (C⁵), 127.98

(C6''), 22.14 (C5''), 23.31 (C4'), 27.98 (C3''), 28.51

(C³), 129.12 (C²), 131.02 (C^2'), 132.12 (C¹), 134.56

(C4''), 33.60 (C5'), 36.95 (C3'), 55.32 (C2''), 120.50

(C_Pht), 135.27 (CPht), 141.12 (C1'), 167.81 (C=O),

(C⁶), 123.69 (C_Pht), 123.94 (C⁴), 127.60 (C³), 127.72

168.24 (C_Pht). Найдено, %: С 68.52; Н 5.67; N 6.69.

(C⁵), 130.73 (C2'), 131.51 (C_Pht), 134.28 (C²), 134.55

C₂₄H₂₄N₂O₂S. Вычислено, %: С 68.57; Н 5.71; N

(C_Pht), 140.63 (C1), 166.66 (C=O), 167.86 (CPht).

6.66.

Найдено, %: С 74.52; Н 6.41; N 6.99. C₂₅H₂₆N₂O₃.

Вычислено, %: С 74.62; Н 6.46; N 6.96.

(2R)-N-(2-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-2-

(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4-

2-Амино-N-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)-3-

(метилтио)бутанамид (3c) получали по методике

метилбутанамид (5a). а. К 100 мг (0.26 ммоль)

синтеза соединения 3а из 2.57 г (9.2 ммоль) хло-

амида 3а добавляли 200 мг (3.27 моль) моноэта-

рангидрида 2с и 1.46 г (9.2 ммоль) орто-(цикло-

ноламина и смесь нагревали в течение 2 ч при

пент-1-енил)анилина 1. Выход 2.32 г (60%), корич-

температуре 80°С. После окончания реакции (кон-

невое масло, [α]_D20 +20.5 (с 0.0046, CHCl₃). Спектр

троль методом ТСХ) в реакционную массу добав-

ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 1.65-1.74 м (1H, H^3'A),

ляли 10 мл H₂O и экстрагировали этилацетатом

1.76-1.83 м (1H, H^3'B), 2.06 с (3H, CH₃), 2.12-2.17

(3×10 мл). После удаления растворителя при по-

м (2Н, H^4'A, H^4'B), 2.46-2.58 м (4Н, H^5'A, H^5'B, H^4''A,

ниженном давлении остаток разделяли колоноч-

H^4''B), 2.58-2.65 м (2Н, H^3''A, H^3''B), 5.12 д.д (1H,

ной хроматографией на SiO₂ (элюент петролейный

H^2'', ³J_2''-3''a 9.3, ³J_2''-3''a 5.7), 5.63 т (1H, H^2', ³J_2'-3'

эфир-этилацетат, 4:1). Выход (RS)-5a 62 мг (93%),

1.9), 7.03 т (1H, H⁴, ³J_4-3 7.6, ³J_4-5 7.6), 7.09 д.д (1H,

коричневое масло.

H³, ³J_3-4 7.6, ³J_3-5 1.3), 7.20 д.д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 8.2,

б. К раствору 90 мг (0.25 ммоль) амида 7а

³J_5-4 7.6, ³J_5-3 1.3), 7.75-7.78 м (2Н, Pht), 7.86-7.90

в 5 мл CH₂Cl₂ добавляли 0.13 мл (1.75 ммоль)

м (2Н, Pht), 8.14 уш.с (1Н, NH), 8.32 д (1H, H⁶, ³J_6-5

CF₃COOH и перемешивали 3 ч при комнатной

8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 15.37 (C^6''), 23.24

температуре. После окончания реакции (контроль

(C^3'), 27.30 (C^3''), 31.03 (C^4''), 33.54 (C^4'), 36.93 (C^5'),

по ТСХ) реакционнную смесь обрабатывали 10%-

53.77 (C^2''), 120.37 (C⁶), 123.74 (C_Pht), 123.98 (C⁴),

ным раствором NaHCO₃, экстрагировали CH₂Cl₂

127.58 (C³), 127.72 (C⁵), 128.34 (C²), 130.69 (C^2'),

(2×10 мл), органическую фазу сушили MgSO₄.

131.50 (C_Pht), 134.13 (C1), 134.64 (CPht),

140.59

После удаления растворителя при пониженном

(C^1'), 166.13 (C=O), 167.67 (C_Pht). Найдено, %: С

давлении остаток разделяли колоночной хромато-

74.52; Н 6.41; N 6.99. C₂₅H₂₆N₂O₃. Вычислено, %:

графией на SiO₂ (элюент петролейный эфир-эти-

С 74.62; Н 6.46; N 6.96.

лацетат, 4:1). Выход (R)-5a 55 мг (85%), коричневое

(2R)-N-(2-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-2-

масло. Для (R)-5a: [α]_D20 +18.7 (с 0.0018, CHCl₃).

(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гек-

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.91 д (3H, CH₃, ³J

санамид (3d) получали по методике синтеза со-

5.0), 1.09 д (3H, CH₃, ³J 5.0), 2.04-2.11 м (2H, H^5'A,

единения 3а из 1.30 г (4.65 ммоль) хлорангидрида

H^5'B), 2.48-2.52 м (1H, H^3''), 2.59-2.63 м (2H, H^4'A,

2d и 0.74 г (4.65 ммоль) орто-(циклопент-1-енил)-

H^4'B), 2.69-2.74 м (2H, H^3'A, H^3'B), 3.44 д (1H, H^2'',

анилина 1. Выход 0.749 г (40%), коричневое масло,

³J_2''-3'' 3.1), 5.96 т (1H, H^2', ³J 2.0), 7.10 т.д (1H, H⁴,

[α]_D20 +10.7 (с 0.0032, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H, δ,

³J_4-5 7.6, ³J_4-3 7.6, ⁴J_4-6 0.9), 7.23 д.д (1H, H³, ³J_3-4

м.д. (J, Гц): 0.92 т (3Н, CH₃, ³J 6.9), 1.26-1.46 м

7.6, ⁴J_3-5 1.5), 7.29 д.д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 8.2, ³J_5-4 7.6,

(4Н, H^4''A, H^4''B, H^5''A, H^5''B), 1.79-1.92 м (2Н, H^4'A,

³J_5-3 1.5), 8.45 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.2), 9.97 уш.c (1Н,

H^4'B), 2.26-2.33 м (3Н, H^3''A, H^5'A, H^5'A), 2.36-2.42

NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 15.93 (C^5''), 19.83

м (1Н, H3''B), 2.57-2.63 м (2Н, H^3'A, H^3'B), 4.95 д.д

(C^4''), 23.63 (C^5'), 30.83 (C^3''), 33.79 (C^4'), 36.75 (C^3'),

(1Н, H2'', ³J2''-3''A 10.8, ³J2''-3''B 5.4), 5.75 т (1Н, H2',

60.78 (C^2''), 120.18 (C⁶), 123.47 (C⁴), 127.66 (C⁵),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

ВНУТРИМОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ орто-(1-ЦИКЛОАЛКЕНИЛ)АНИЛИНОВ: III.

1459

127.98 (C³), 128.69 (C²), 130.83 (C^2'), 134.87 (C¹),

(С¹), 140.17 (С^1'), 172.47 (С=O). Найдено, %: С

140.30 (C^1'), 172.39 (C=O). Найдено, %: С 74.52; Н

74.91; Н 8.72; N 10.27. C₁₇H₂₄N₂O. Вычислено, %:

8.49; N 10.87. C₁₆H₂₂N₂O. Вычислено, %: С 74.41;

С 75.00; Н 8.82; N 10.29.

Н 8.52; N 10.85.

(RS)-2-Амино-N-(2-циклопент-1-ен-1-ил-

2-Амино-N-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)-3-

фенил)гексанамид (5d) получали аналогично по

метилпентанамид (5b) получали аналогично по

методу а из 1.50 г (3.73 ммоль) амида (RS)-3d и

методу а из 2.71 г (6.73 ммоль) амида 3b и 5.42 г

3.0 г (49.18 ммоль) моноэатаноламина. Выход

(88.85 ммоль) моноэатаноламина [выход 1.48 г

0.89 г (88%), коричневое масло. Спектр ЯМР ¹H,

(81%)], или по методу б из 1.34 г (0.4 ммоль) ами-

δ, м.д. (J, Гц): 0.91 т (3H, CH₃, ³J 3.0), 1.32-1.42 м

да 8b и 2.87 г (25.2 ммоль) CF₃COOH [выход 0.83 г

(4H, H^4''A, H^4''B, H^5''A, H^5''B), 1.53-1.59 м (1H, H^3''A),

(85%)]. Коричневое масло. Для (R)-5b: [α]_D20 +32.5

1.89-1.95 м (1H, H^3''B), 1.99-2.05 м (2H, H^5'A, H^5'B),

(с 0.0026, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

2.53-2.58 м (2H, H^4'A, H^4'B), 2.65-2.70 м (2H, H^3'A,

0.96 д (3H, CH₃, ³J_6''-4'' 5.9), 1.00 д (3H, CH₃, ³J_5''-4''

H^3'B), 3.45 д.д (1H, H^2'', ³J_2''-3''a 8.2, ³J_2''-3''b 4.0), 5.92

5.9), 1.39-1.47 м (1H, H^3''A), 1.73-1.83 м (2H, H^3''B,

т (1H, H^2', ³J 2.0), 7.03 т (1H, H⁴, ³J_4-3 7.5, ³J_4-5

H^4''), 2.00-2.06 м (2H, H^5'A, H^5'B), 2.55-2.59 м (2H,

7.5), 7.18 д.д (1H, H³, ³J_3-4 7.5, ⁴J_3-5 1.2), 7.21 д.д.д

H^4'A, H^4'B), 2.66-2.70 м (2H, H^3'A, H^3'B), 3.50 д.д

(1H, H⁵, ³J_5-6 8.1, ⁴J_5-4 7.5, ⁴J_5-3 1.2), 8.40 д (1H,

(1H, H^2'', ³J_2''-3''a 7.8, ³J_2''-3''b 2.0), 5.92 т (1H, H^2',

H⁶, ³J_6-5 8.1), 9.92 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C,

³J 1.9), 7.02 т (1H, H⁴, ³J_4-5 7.5, ³J_4-3 7.5), 7.19 д

δ, м.д.: 14.01 (C^6''), 22.56 (C^5''), 23.60 (C^5'), 27.98

(1H, H³, ³J_3-4 7.5), 7.23 д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 8.2, ³J_5-4

(C^4''), 33.77 (C^4'), 34.71 (C^3''), 36.69 (C^3'), 55.93 (C^2''),

7.5), 8.40 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.2), 9.94 уш.с (1H, NH).

120.18 (C⁶), 123.46 (C⁴), 127.59 (C⁵), 128.70 (C³),

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 21.36 (C^6''), 23.47 (C^5'),

130.87 (C^2'), 134.94 (C¹), 140.21 (C^1'), 173.18 (C=O).

23.62 (C^5''), 24.99 (C^4''), 33.79 (C^4'), 36.70 (C^3'), 44.00

Найдено, %: С 74.86; Н 8.69; N 10.32. C₁₇H₂₄N₂O.

(C^3''), 54.30 (C^2''), 120.14 (C⁶), 123.44 (C⁴), 127.64

Вычислено, %: С 75.00; Н 8.82; N 10.29.

(C⁵), 127.97 (C³), 128.64 (C²), 130.88 (C^2'), 135.00

2-Метил-1-спиро[3,1-бензоксазин-4,1'-цик-

(C¹), 140.25 (C^1'), 173.53 (C=O). Найдено, %: С

лопентан]-2-илпропан-1-амин (6а). Через рас-

51.93; Н 10.72; N 13.51. C₉H₂₂N₂OS. Вычислено,

твор 0.540 г (2.1 ммоль) амида 5a в 20 мл CH₂Cl₂

%: С 52.42; Н 10.67; N 13.59.

барботировали газообразный HCl. После окон-

2-Амино-N-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)-4-

чания реакции (контроль методом ТСХ) раствор

(метилсульфанил)бутанамид

(5c) получали

обрабатывали 5% раствором NaHCO₃ (2×10 мл),

аналогично по методу а из 0.70 г (1.66 ммоль)

промывали H₂O (2×10 мл), сушили MgSO₄. После

амида 3c и 1.40 г (3.33 моль) моноэатаноламина

удаления растворителя при пониженном давлении

[выход 0.41 г (85%)], или по методу б из 0.350 г

остаток разделяли колоночной хроматографией на

(0.89 ммоль) амида 8с и 0.720 г (6.27 ммоль)

SiO₂ (элюент петролейный эфир-этилацетат, 7:1).

CF₃COOH [выход 0.226 г (87%)]. Коричневое

Выход 0.043 г (80%), коричневое масло. Для (R)-

масло. Для (R)-5c: [α]_D20 +54.0 (с 0.0073, CHCl₃).

6a: [α]_D20 +20.1 (с 0.0025, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 1.78-1.85 м (1H,

δ, м.д. (J, Гц): 0.96 д (3H, CH₃, ³J_4''-2'' 6.7), 1.02 д

H^3''A), 1.98-2.04 м (2H, H^5'A, H^5'B), 2.10 с (3Н, CH₃),

(3H, CH₃, ³J_3''-2'' 6.7), 1.83-2.07 м (7H, H^2'', H^2'A,

2.23-2.30 м (1H, H^3''B), 2.53-2.58 м (2H, H^4'A, H^4'B),

H^5'A, H^3'A, H^3'B, H^4'A, H^4'B), 2.16-2.24 м (2Н, H^2'B,

2.60-2.69 м (4H, H^4''A, H^4''B, H^3'A, H^3'B), 3.61 д.д (1H,

H^5'B), 3.22 д (1H, ³J_1''-2'' 5.0, H^1''), 7.06 д.д (1H, H⁵,

H^2'', ³J_2''-3''b 8.3, ³J_2''-3''а 4.3), 5.91 т (1H, H^2', ³J_2'-3'

³J_5-6 7.2, ³J_5-6 1.2), 7.15 м (2H, H⁶, H⁷), 7.22 д (1H,

2.0), 7.05 т (1H, H⁴, ³J_4-5 7.6, ³J_4-3 7.6), 7.18 д.д (1H,

H⁸, ³J_8-7 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 17.22 (C^4''),

H³, ³J_3-4 7.6, ⁴J_3-5 1.3), 7.22 д.д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 8.2,

19.97 (C^3''), 23.95 (C^3'), 23.98 (C^4'), 31.75 (C^2''), 40.81

³J_5-4 7.6, ⁴J_5-3 1.3), 8.36 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.2), 9.90

(C^2'), 41.65 (C^5'), 60.25 (C^1''), 88.67 (C⁴), 122.33 (C⁵),

уш.с (NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 15.28 (C^5''),

124.47 (C⁶), 126.40 (C⁷), 128.33 (C⁸), 128.94 (C^4а),

23.59 (С^5'), 30.67 (C^4''), 33.80 (C^4'), 33.87 (C^3''), 36.72

138.58 (C^8а), 163.97 (С²). Найдено, %: С 74.33; Н

(C^3'), 54.97 (C^2''), 120.16 (С⁶), 123.63 (С⁴), 127.63

8.56; N 10.41. C₁₆H₂₂N₂О. Вычислено, %: С 74.41;

(С⁵), 128.01 (С³), 128.73 (С²), 130.96 (С^2'), 134.77

Н 8.52; N 10.85.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1460

САЛИХОВ и др.

3-Метил-1-спиро[3,1-бензоксазин-4,1'-цик-

³J_8-7 7.1, ⁴J_8-6 1.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 14.02

лопентан]-2-илбутан-1-амин

(6b). Получали

(C^5''), 22.25 (C^4''), 23.96 (C^3' + C^4'), 28.02 (C^3''), 34.59

аналогично из 0.40 г (1.47 ммоль) амида 5b при

(C^2''), 40.59 (C^2'), 40.59 (C^5'), 54.76 (C¹), 122.30 (C⁵),

барботировании газообразным HCl. Выход 0.27 г

124.44 (C⁶), 126.48 (C⁷), 128.24 (C⁸), 138.71 (C^4a),

(68%), коричневое масло. Для (R)-6b: [α]_D20 +10.1

143.95 (C^8a), 164.56 (C¹). Найдено, %: С 74.33; Н

(с 0.0052, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

8.56; N 10.41. C₁₇H₂₄N₂О. Вычислено, %: С 74.41;

0.92 д (3H, CH₃, ³J_4''-3'' 6.7), 1.05 д (3H, CH₃, ³J_5''-3''

Н 8.52; N 10.85.

6.7), 1.81-2.02 м (9H, H^3'', H^2'A, H^2'B, H^3'A, H^3'B, H^4'A,

N'-(трет-Бутоксикарбонил)-N-(2-цикло-

H^4'B, H^5'A, H^5'B), 2.58-2.61 м (2Н, H^2''A, H^2''B), 3.38

гекс-1-ен-1-илфенил)-3-метилбутанамид (8a). К

д.д (1H, H^1'', ³J_1''-2''а 7.4, ³J_1''-2''b 5.6), 7.03 д.д (1H,

раствору 3.50 г (16.1 ммоль) Boc-аминокислоты

H⁵, ³J_5-6 7.2, ³J_5-6 1.2), 7.17-7.21 м (2H, H⁶, H⁷),

7а в 15 мл СН₂Cl₂ добавляли 2.56 г (16.1 ммоль)

7.24 д (1H, H⁸, ³J_8-7 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.:

орто-(циклопент-1-енил)анилина

4.21

17.13 (C^4''), 19.86 (C^3''), 23.91 (C^5'), 24.02 (C^2'), 31.74

(20.4 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC),

(C^2''), 40.89 (C^3'), 41.73 (C^4'), 60.46 (C^1''), 88.74 (C⁴),

2.8 мл (20.4 ммоль) ТЭА и перемешивали в течение

122.55 (C⁵), 124.51 (C⁶), 125.45(C⁷), 129.14 (C⁸),

2 ч при комнатной температуре. После окончания

128.91 (C^4а), 133.35 (C^8а), 161.93 (С²). Найдено, %:

реакции (контроль методом ТСХ, элюент бензол)

С 72.37; Н 6.58; N 8.15. C₂₁H₂₂N₂ОS. Вычислено,

реакционнную смесь отфильтровывали, фильтрат

%: С 72.00; Н 6.28; N 8.00.

промывали 5% раствором NaHCO₃ (2×10 мл), H₂O

3-(Метилсульфанил)-1-спиро[3,1-бензокса-

(2×10 мл), органическую фазу сушили MgSO₄.

зин-4,1'-циклопентан]-2-илпропан-1-амин

(6c)

После удаления растворителя при пониженном

получали аналогично из 0.078 г (0.27 ммоль) ами-

давлении, остаток разделяли колоночной хрома-

да 5с при барботировании газообразным HCl.

тографией на SiO₂ (элюент петролейный эфир-

Выход 0.056 г (72%), коричневое масло. Для (R)-

этилацетат, 7:1). Выход 4.80 г (83%), коричневое

6c: [α]_D20 +40.4 (с 0.0032, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H,

масло, [α]_D20 +35.5 (с 0.0061, CHCl₃). Спектр ЯМР

δ, м.д. (J, Гц): 1.90-2.22 м (10H, H^2'A, H^2'B, H^3'A,

¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.91 д (3H, CH₃, ³J 5.0), 0.97 д

H^3'B, H^4'A, H^4'B, H^5'A, H^5'B, H^2''A, H^2''B), 2.13 с (3H,

(3H, CH₃, ³J 5.0), 1.42 с (9H, Boc), 2.23-2.26 м (1H,

CH₃), 2.64-2.72 м (2H, H^3''A, H^3''B), 3.61 д.д (1H, H^1'',

H^3''), 1.97-2.01 м (2H, H^3'A, H^3'B), 2.53-2.58 м (2H,

³J_1''-2''а 7.8, ³J_1''-2''b 5.8), 7.10 д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 7.2,

H^4'A, H^4'B), 2.59-2.63 м (2H, H^5'A, H^5'B), 4.01-4.05 м

⁴J_5-7 1.2), 7.17-7.20 м (2H, H⁶, H⁸), 7.25 т.д (1H, H⁷,

(1H, H^2''), 5.18-5.26 м (1Н, NH), 5.84 т (1H, H^2', ³J

³J_7-6 7.5, ³J_7-8 7.5, ³J_7-5 1.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

2.0), 7.02 т (1H, H⁴, ³J_4-5 7.6, ⁴J_4-3 7.6), 7.12-7.18

м.д.: 15.38 (C^5''), 23.97 (C^2' + C^5'), 30.61 (C^3''), 34.06

м (2H, H³, H⁵), 8.17 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.2), 8.22 уш.c

(C^2''), 40.66 (C^3'), 41.21 (C^4'), 53.52 (C^1''), 89.10 (C⁴),

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 17.59 (C^5''),

122.37 (C⁵), 124.33 (C⁶), 126.77 (C⁸), 128.47 (C⁷),

19.26 (C^4''), 23.35 (C3'), 28.23 (Boc), 31.50 (C3''),

128.87 (C^4a), 138.26 (C^8a), 163.87 (C²). Найдено, %:

33.83 (C^4'), 36.83 (C5'), 60.94 (C2''), 80.16 (Boc),

С 74.37; Н 8.58; N 10.55. C₁₇H₂₄N₂О. Вычислено,

120.92 (C⁶), 123.99 (C⁴), 127.55 (C⁵), 127.78 (C³),

%: С 74.41; Н 8.52; N 10.85.

128.77 (C²), 130.75 (C^2'), 134.24 (C¹), 140.35 (C^1'),

153.50 (C=O), 169.70 (C=O). Найдено, %: С 70.42;

1-Спиро[3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентан]-

Н 8.27; N 7.65. C₂₁H₃₀N₂O₃. Вычислено, %: С

2-илпентан-1-амин [(RS)-6d] получали анало-

70.39; Н 8.37; N 7.82.

гично из 0.15 г (0.55 ммоль) амида (RS)-5d при

барботировании газообразным HCl. Выход 0.11 г

N'-(трет-Бутоксикарбонил)-N-(2-цикло-

(74%), коричневое масло. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.

гекс-1-ен-1-илфенил)-3-метилпентанамид

(8b)

(J, Гц): 0.92 т (3H, CH₂, ³J_5''-4'' 7.2), 1.34-1.47 м

получали аналогично из 2.98 г (12.9 ммоль) Boc-

(4Н, H^3''A, H^3''B, H^4''A, H^4''B), 1.55-1.62 м (1Н, H^2''),

аминокислоты 7b и 2.05 г (12.9 ммоль) орто-

1.75-2.08 м (7Н, H^2''B, H^2'A, H^3'A, H^3'B, H^4'A, H^4'B,

(циклопент-1-енил)анилина 1. Выход 3.84 г (80%),

H^5'A), 2.18-2.24 м (2Н, H^2'B, H^5'B), 3.41 д.д (1H, H^1'',

коричневое масло, [α]_D20 +26.1 (с 0.0023, CHCl₃).

³J_1''-2''а 7.2, ³J_1''-2''b 6.0), 7.05 д.д (1H, H⁵, ³J_5-6 7.4,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.97 д (3H, CH₃,

⁴J_5-7 1.3), 7.15-7.18 м (2H, H⁶, H⁷), 7.25 д.д (1H, H⁸,

J_5''-4''

5.0), 0.98 д (3H, CH₃, J_6''-4'' 5.0), 1.46 c (9H,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

ВНУТРИМОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ орто-(1-ЦИКЛОАЛКЕНИЛ)АНИЛИНОВ: III.

1461

Boc), 1.54-1.59 м (1H, H^3''A), 1.71-1.76 м (1H, H^4''),

MgSO₄. После выпаривания растворителя при по-

1.80-1.85 м (1H, H^3''B), 2.02-2.08 м (2H, H^5'A, H^5'B),

ниженном давлении продукт выделяли колоноч-

2.60-2.64 м (2H, H^4'A, H^4'B), 2.65-2.69 м (2H, H^3'A,

ной хроматографией на SiO₂ (элюент петролейный

H^3'B), 4.25-4.30 м (1H, H^2''), 5.18 уш.с (1H, NH),

эфир-этилацетат, 5:1). Получили 0.11 г (50%) сме-

5.90 т (1H, H^2', ³J_2'-3' 2.0), 7.07 д.д (1H, H⁴, ³J_4-5 7.6,

си бензоксазина 9а и кетона 10а в соотношении

³J_4-3 7.6), 7.18-7.24 м (2H, H³, H⁵), 8.32 д (1H, H⁶,

9:1.

³J_6-5 8.3), 8.45 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

Соединение 9а. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

м.д.: 22.91 (C^6''), 23.14 (C^5''), 23.38 (C^5'), 24.90 (C^4''),

1.30 д (3H, CH₃, ³J_3''-2'' 7.0), 1.33 д (3H, CH₃, ³J_4''-2''

28.29 (Boc), 33.88 (C^4'), 36.87 (C^3'), 41.33 (C^3''), 54.22

7.0), 1.73-1.81 м (1H, H^4'A), 1.93-2.02 м (2H, H^5'A,

(C^2''), 80.14 (Boc), 123.89 (C⁴), 127.63 (C⁵), 128.67

H^5'B), 2.11-2.17 м (1H, H^3'A), 2.20-2.27 м (1H, H^4'B),

(C³), 128.77 (C²), 130.82 (C^2'), 134.52 (C¹), 140.36

2.48-2.55 м (1H, H^3'B), 3.61-3.67 м (1H, H^2''), 4.12

(C^1'), 155.77 (C=O), 170.65 (C=O). Найдено, %: С

д.т (1H, H^2', ³J_2'-3'a 5.2, ³J_2'-3'b 1.2, ⁴J_2'-4'a 1.2), 7.13-

70.63; Н 8.42; N 7.41. C₂₂H₃₂N₂O₃. Вычислено, %:

7.30 м (4H, H⁵, H⁶, H⁷, H⁸). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

С 70.96; Н 8.60; N 7.52.

м.д.: 18.48 (C^4''), 18.59 (C^3''), 20.53 (C^5'), 26.25 (C^2''),

N'-(трет-Бутоксикарбонил)-N-(2-цикло-

31.56 (C^4'), 34.74 (C^3'), 76.0 (C^2'), 90.94 (C⁴), 124.66

гекс-1-ен-1-илфенил)-4-(метилсульфанил)-

(C^4a), 125.61 (C⁶), 126.23 (C⁵), 126.62 (C⁸), 127.64

бутанамид (8с) получали аналогично из 3.50 г

(C⁷), 130.83 (C^8a), 153.91 (C^1''), 157.92 (C²).

(14.1 ммоль) Boc-аминокислоты

7с и

2.24 г

Соединение 10a. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J,

(14.1 ммоль) орто-(циклопент-1-енил)анилина 1.

Гц): 1.29 д (3H, CH₃, ³J_5''-3'' 7.0), 1.32 д (3H, CH₃,

Выход 5.10 г (93%), коричневое масло, [α]_D20 +54.0

³J_4''-3''

7.0), 1.96-2.01 м (1H, H5'A), 2.13-2.20 м

(с 0.0053, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

(1H, H^5'B), 2.25-2.41 м (4H, H^3'A, H^3'B, H^4'A, H^4'B),

1.45 c (9Н, Boc), 1.97-2.06 м (3H, H^3''A, H^5'A, H^5'B),

3.52-3.56 м (2H, H^1', H^3''), 7.15-7.28 м (3H, H⁵, H⁷,

2.11 с (3Н, S-CH₃), 2.17-2.24 м (1H, H^3''B), 2.55-

H⁸), 7.67 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.0), 9.35 уш.с (1H, NH).

2.70 м (6H, H^4''A, H^4''B, H^3'A, H^3'B, H^4'A, H^4'B), 4.38-

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 18.39 (C^4''), 18.53 (C^5''),

4.44 м (1H, H^2''), 5.29 д (1H, NH, ³J_NH-2'' 4.7), 5.90

21.16 (H^5'), 29.20 (C^3''), 28.69 (C^4'), 38.45 (C^3'), 51.52

т (1Н, H^2', ³J_2'-3' 1.8), 7.07 т (1H, H⁴, ³J_4-3 7.5, ³J_4-5

(C^1'), 124.37 (C⁴), 125.22 (C⁶), 125.32 (C³), 127.09

7.5), 7.18 д (1Н, H³, ³J_3-4 7.5), 7.23 т (1H, H⁵, ³J_5-6

(C⁵), 129.33 (C²), 131.42 (C¹), 157.63 (C^2''), 162.36

7.5, ³J_5-4 7.5), 8.31 д (1H, H⁶, ³J_6-5 7.5), 8.42 уш.с

(С=O), 220.77 (С=O).

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 16.70 (S-СH₃),

24.75 (C^5'), 29.68 (Boc), 31.71 (C4'), 32.73 (C3''),

2-[(1Е)-N-Гидрокси-3-метилбутанимидо-

35.29 (C^4''), 38.34 (C3'), 55.93 (C2''), 121.88 (C6),

ил]спиро[3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентан]-

125.41 (C⁴), 129.06 (C³), 129.26 (C⁵), 132.46 (C^2'),

2'-ол (9b) и (2E)-2-(гидроксиимино)-4-метил-

135.71 (C¹), 141.60 (C²), 170.81 (C=O). Найдено, %:

N-[2-(2-оксоциклопентил)фенил]пентанамид

С 64.53; Н 7.83; N 7.12. C₂₁H₃₀N₂O₃S. Вычислено,

(10b) получали аналогично из 0.156 г (0.57 ммоль)

%: С 64.61; Н 7.69; N 7.17.

амида 5b при добавлении по каплям 66 мкл

(1.15 ммоль) 50%-ной перекиси водорода. Полу-

2-[(1Е)-N-Гидрокси-2-метилпропанимидо-

чили 0.061 г (35%) смеси бензоксазина 9b и кетона

ил]спиро[3,1-бензоксазин-4,1'-циклопен-

10b в соотношении 5:1.

тан]-2'-ол (9a) и (2E)-2-(гидроксиимино)-3-ме-

тил-N-[2-(2-оксоциклопентил)-фенил]бутан-

Соединение 9b. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

амид (10a). К раствору 0.20 г (0.78 ммоль) ами-

0.96 д (3H, CH₃, ³J_4''-3'' 6.6), 0.98 д (3H, CH₃, ³J_5''-3''

да 5a в 10 мл CH3CN по каплям добавляли

6.6), 1.77-1.83 м (1H, H^4'A), 1.97-2.06 м (2H, H^5'A,

89 мкл (1.56 ммоль) 50%-го водного раствора

H^5'B), 2.12-2.19 м (2H, H^3'A, H^3''), 2.23-2.30 м (1H,

Н₂О₂. Далее добавляли 1%-ный раствор NaOH до

H^4'B), 2.52-2.58 м (1H, H3'B), 2.66-2.72 м (2H,

pH 8. Реакционную смесь перемешивали в течение

H^2''A, H^2''B), 4.12 д.т (1H, H^2', ³J_2'-3'a 4.5, ³J_2'-3'b 1.2,

20 ч при комнатной температуре, затем разбавля-

⁴J_2'-4'b 1.2), 7.23-7.36 м (4H, H⁵, H⁶, H⁷, H⁸), 10.41

ли 15 мл CHCl₃, промывали 10% водным раство-

уш.с (1H, N-OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 20.45

ром Na₂S₂O₃ (1×10 мл) и H₂O (1×10 мл) и сушили

(C^5'), 22.77 (C5''), 22.85 (C4''), 26.75 (C3''),

31.43

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1462

САЛИХОВ и др.

(C^4'), 32.90 (C^2''), 34.27 (C^3'), 75.75 (C^2'), 90.64 (C⁴),

7.4), 7.26-7.29 м (1Н, H⁵), 7.73 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.0),

124.82 (C^4a), 125.16 (C⁶), 125.45 (C⁵), 127.08 (C⁸),

9.52 уш.с (1H, NH), 9.77 уш.с (1H, N-OH). Спектр

129.40 (C⁷), 139.46 (C^8a), 153.98 (C^1''), 154.70 (C²).

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.90 (C^6''), 21.21 (C^5'), 23.00 (C^5''),

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 302 (9) [M]⁺.

23.30 (C^3''), 28.24 (C^4''), 32.00 (C^4'), 38.50 (C^3'), 51.54

(C^1'), 125.23 (C⁴), 126.09 (C⁶), 126.51 (C³), 127.70

Соединение 10b. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

(C⁵), 130.19 (C²), 136.05 (C¹), 155.38 (C^2''), 162.26

0.95 д (3H, CH₃, ³J_7''-5'' 6.5), 0.97 д (3H, CH₃, ³J_6''-5''

(C^1''), 220.77 (C^2').

6.5), 1.96-2.03 м (2H, H^5'A, H^5'B), 2.17-2.23 м (1H,

H^4''), 2.28-2.44 м (4H, H^3'A, H^3'B, H^4'A, H^4'B), 2.59-

2-[(1R,S)-2-Метил-1-нитропропил]спиро-

2.62 м (2H, H^3''A, H^3''B), 3.54 т (1H, H^1', ³J_1'-5'a 9.7,

[3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентан]-2'-ол

(11)

³J_1'-5'b 9.7), 7.15 т (1H, H⁴, ³J_4-3 7.3, ³J_4-5 7.3), 7.18

получали аналогично из 0.068 г (0.26 ммоль)

д.д (1H, H³, ³J_3-4 7.3, ⁴J_3-5 1.2), 7.27-7.29 м (1H,

амида 5а при добавлении по каплям 52 мкл

H⁵), 7.73 д (1H, H⁶, ³J_6-5 8.0), 9.47 уш.с (1H, NH),

(0.91 ммоль) 50%-ной перекиси водорода. Полу-

9.82 уш.с (1H, N-OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.:

чили 0.016 г (20%) нитросединения 11 и 0.018 г

21.19 (C⁵), 22.78 (C^6''), 22.82 (C^5''), 26.57 (C^4''), 28.65

(24%) смеси бензоксазина 9a и кетона 10a.

(C^4'), 32.06 (C3''), 38.42 (C3''), 51.53 (C1'), 125.51

Соединение 11. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

(C⁴), 126.57 (C³), 127.68 (C⁵), 130.57 (C²), 136.04

1.04 [1.10] д (3H, CH₃, ³J_3''-2'' 7.0), 1.10 [1.16] д (3H,

(C¹), 154.70 (C^2''), 162.45 (C^1''), 220.59 (C^2'). Масс-

спектр, m/z (I_отн, %): 302 (12) [M]⁺.

CH₃, ³J_4''-2'' 7.0), 1.76-1.81 [1.77-1.82] м (1H, H^3'A),

1.91-2.02 [1.90-2.01] м (2H, H^4'A, H^4'B), 2.06-2.10

2-[(1E)-N-Гидроксипентанимидоил]спи-

[2.07-2.11] м (1H, H^5'A), 2.18-2.25 [2.17-2.24] м

ро[3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентан]-2'-ол (9с)

(1H, H^3'B), 2.47-2.55 [2.48-2.56] м (1H, H^5'B), 2.73-

(2E)-2-(гидроксиимино)-N-[2-(2-оксоцикло-

2.77 [2.74-2.78] м (1H, H^2''), 7.22-7.30 [7.23-7.31]

пентил)-фенил]гексанамид (10с) получали ана-

м (3H, H⁵, H⁶, H⁸), 7.35 м (1H, H⁷). Спектр ЯМР

логично из 0.15 г (0.55 ммоль) амида 5с при до-

¹³C, δ, м.д.: 18.31 [18.76] (C^4''), 19.37 [19.38] (C^3''),

бавлении по каплям 63 мкл (1.1 ммоль) 50%-ной

20.51 [20.35] (C^4'), 29.30 [29.38] (C^2''), 31.18 [31.24]

перекиси водорода. Получили 0.09 г (54%) смеси

(C^3'), 34.61 [34.62] (C^5'), 76.14 [75.89] (C^2'), 91.45

бензоксазина 9с и кетона 10с в соотношении 9:1.

[91.16] (C⁴), 95.91 [95.28] (C1''), 125.02 [125.21]

Соединение 9с. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц):

(C^5a), 125.87 [125.88] (C6), 126.46 [126.23] (C5),

0.94 т (3H, CH₃, ³J_5''-4'' 7.3), 1.37-1.44 м (2Н, H^4''A,

126.85 [126.66] (C⁸), 128.03 [128.32] (C⁷), 129.81

H^4''B), 1.54-1.61 м (2Н, H3''A, H3''B), 1.77-1.82 м

[129.43] (C^8a), 153.60 [152.75] (C²). Масс-спектр,

(1Н, H^4'A), 1.97-2.05 м (2Н, H^5'A, H^5'B), 2.11-2.17 м

m/z (I_отн, %): 304 (15) [M]⁺. Найдено, %: С 66.79; Н

(1Н, H^3'A), 2.21-2.28 м (1Н, H^4'B), 2.51-2.57 м (1Н,

6.82; N 9.65. C₁₆H₂₀N₂О₃. Вычислено, %: С 66.66;

H^3'B), 2.73-2.79 м (2Н, H^2''A, H^2''B), 4.11 д.т (1H, H^2',

Н 6.94; N 9.72.

³J_2'-3'а 4.5, ³J_2'-3'b 1.6, ⁴J_2'-4'b 1.6), 7.25-7.35 м (4H,

БЛАГОДАРНОСТИ

H⁵, H⁶, H⁷, H⁸), 10.41 уш.с (1H, N-OH). Спектр

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.90 (C^5''), 20.48 (C^5'), 22.82 (C^4''),

Химический анализ соединений выполнен на

22.99 (C^2''), 28.35 (C^3''), 31.43 (C^4'), 34.32 (C^3'), 51.54

оборудовании ЦКП «Химия» Уфимского институ-

(C^1''), 75.75 (C2'), 90.65 (C4), 124.81 (C5a), 125.19

та химии УФИЦ РАН.

(C⁶), 125.50 (C⁵), 127.13 (C⁸), 129.45 (C⁷), 139.48

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(C^8a), 155.02 (C²), 153.65 (C^1'').

Соединение 10с. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J,

Работа выполнена по теме госзадания

Гц): 1.25 т (3H, CH₃, ³J_6''-5'' 7.2), 1.31-1.44 м (2Н,

№ AAAA-A20-120012090029-0 и АААА-А19-

H^5''A, H^5''B), 1.48-1.52 м (2Н, H^4''A, H^4''B), 1.98-2.02

119011790021-4.

м (2Н, H^5'A, H^5'B), 2.13-2.21 м (2Н, H^4'A, H^4'B),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

2.29-3.39 м (2Н, H^3'A, H^3'B), 2.66-2.69 м (2Н, H^3''A,

H^3''B), 3.53 т (1H, H^1', ³J_1'-5'а 9.1, ³J_1'-5'b 9.1), 7.15

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

т (1H, H⁴, ³J_4-5 7.4, ³J_4-6 7.4), 7.18 д (1H, H³, ³J_3-4

тересов.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

ВНУТРИМОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ орто-(1-ЦИКЛОАЛКЕНИЛ)АНИЛИНОВ: III.

1463

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

nov I.B. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 331-

335.] doi 10.1023/A:1015643505772

Зарипов Р.Р., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б.,

16.

Галкин Е.Г., Ерастов А.С., Вырыпаев Е.М., Фур-

Мустафин А.Г. Вестн. Башкир. ун-та. 2013, 18,

лей И.И., Абдрахманов И.Б., Салихов Ш.М., Крась-

1009-1018.

ко С.А. ХГС. 2013, 7, 1160-1165. [Galkin E.G., Eras-

Saunthwal R.K., Patel M., Kumar S., Verma A.K.

tov A.S., Vyrypaev E.M., Furlei I.I., Abdrakhma-

Tetrahedron Lett. 2015, 56, 677-681. doi 10.1016/

nov I.B., Salikhov Sh.M. Chem. Heterocycl. Compd.

j.tetlet.2014.12.058

2013, 49, 1082-1086.] doi 10.1007/s10593-013-1346-

Dong J.-L., Wei P.-S., Yu L.-S.-H., Xie J.-W.

J. Org. Chem. 2018, 83, 2219-2226. doi 10.1021/

17.

Галкин Е.Г., Ерастов А.С., Вырыпаев Е.М., Фур-

acs.joc.7b03120

лей И.И., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б., Зари-

Boissier J.R., Simon P., Zaczinska M., Fichelle J.

пов Р.Р. ХГС. 2013, 7, 1166-1170. [Galkin E.G., Eras-

Therapie. 1972, 27, 325-331.

tov A.S., Vyrypaev E.M., Furlei I.I., Salikhov Sh.M.,

Kruse H.J., Kuch H. Arzneim.-Forsch. 1986, 36, 1320-

Abdrakhmanov I.B., Zaripov R.R. Chem. Heterocycl.

1329.

Compd. 2013, 49, 1087-1091.] doi 10.1007/s10593-

Chinkov N., Warm A., Carreira E.M. Angew. Chem.,

013-1347-5

Int. Ed.

2011,

50,

2957-2961. doi

10.1002/

18.

Казарьянц С.А., Ерастов А.С., Галкин Е.Г., Выры-

anie.201006689

паев Е.М., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б. ХГС.

Zhang P., Terefenko E.A., Fensome A., Zhang Z.,

2011, 3, 432-440. [Kazaryants S.A., Erastov A.S.,

Zhu Y., Соhen J., Winneker R., Wrobel J.,

Galkin E.G., Vyrypaev E.M., Salikhov Sh.M., Abdra-

Yardley J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 787-

khmanov I.B. Chem. Heterocycl. Compd. 2011, 47,

790. doi 10.1016/S0960-894X(02)00025-2

355-362.] doi 10.1007/s10593-011-0764-6

Zhang Z., Olland A.M., Zhu Y., Cohen J., Berrodin T.,

19.

Bendale A.R., Shah R., Narkhede S.B., Jadhav A.G.,

Chippari S., Appavu C., Li S., Wilhem J., Chopra R.,

Vidyasagar G. Int. J. Pharm. Tech. Res. 2011, 3, 841-

Fensome A., Zhang P., Wrobel J., Unwalla R.J.,

851.

Lyttle C.R., Winneker R.C. J. Biol. Chem. 2005, 280,

20.

Krasnov V.P., Vigorov A.Yu., Musiyak V.V., Nizova I.A.,

28468-28475. doi 10.1074/jbc.M504144200

Gruzdev D.A., Matveeva T.V., Levit G.L., Kravchen-

Charmantray F., Demeunynck M., Carrez D., Croisy A.,

ko M.A., Skornyakov S.N., Bekker O.B., Danilen-

Lansiaux A., Bailly C., Colson P. J. Med. Chem. 2003,

ko V.N., Charushin V.N. Bioorg. Med. Chem. Lett.

46, 967-977. doi 10.1021/jm020389w

2016, 26, 2645-2648. doi 10.1016/j.bmcl.2016.04.017

10.

Tahri A., Hu L., Surleraux D.L., Wigerinck P.T. Пат.

21.

Gruzdev D.A., Chulakov E.N., Levit G.L., Kravchen-

7465727, 2008. США.

ko M.A., Krasnov V.P., Charushin V.N. Mendeleev

11.

Gala F., D’Auria M.V., De Marino S., Sepe V.,

Commun.

2017,

27,

547-549. doi

10.1016/

Zollo F., Smith C.D., Keller S.N., Zampella A.

j.mencom.2017.11.002

Tetrahedron.

2009,

65,

51-56. doi

10.1016/

22.

Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и

j.tet.2008.10.076

пептидов. М.: Мир. 1965.

12.

Казарьянц С.А., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б.,

23.

Peter G.M. Greene’s Protective Groups in Organic

Иванова С.Р. Башкир. хим. ж. 2009, 16, 19-24.

Synthesis. 5th Edn. New York: John Wiley & Sons Inc.

13.

Салихов Ш.М., Зарипов Р.Р., Латыпова Л.Р., Абдрах-

2014.

манов И.Б. ХГС. 2019, 55, 660-664. [Salikhov Sh.M.,

24.

Schümperli M.T., Hammond C., Hermans I. ACS Catal.

Zaripov R.R., Latypova L.R., Abdrakhmanov I.B.

2012, 2, 1108-1117. doi 10.1021/cs300212q

Chem. Heterocycl. Compd. 2019, 55, 660-664.] doi

10.1007/s10593-019-02513-6

25.

Гатауллин Р.Р., Афонькин И.С., Фатыхов А.А.,

14.

Salikhov Sh.М., Zaripov R.R., Кrasko S.А., Latypo-

Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Изв. АН, Сер.

va L.R., Gubaidullin N.М., Аbdrakhmanov I.B., Zai-

хим. 2000, 118-120. [Gataullin R.R., Afon’kin I.S.,

kov G.E., Sofina S.Yu. Вестн. Казан. технологич.

Fatykhov A.A., Spirikhin L.V., Abdrakhmanov I.B.

ун-та. 2014, 17, 211-215.

Russ. Chem. Bull. 2000, 49, 122-124.]

15.

Гатауллин Р.Р., Афонькин И.С., Фатыхов A.A.,

26.

Гатауллин Р.Р., Насыров М.Ф., Дьяченко Д.И., Фа-

Абдрахманов И.Б. ХГС. 2002, 38, 367-371. [Gataul-

тыхов А.А., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., Абдра-

lin R.R., Afon’kin I.S., Fatykhov A.A., Abdrakhma-

хманов И.Б. Изв. АН, Сер. хим. 2002, 118-121.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020

1464

САЛИХОВ и др.

[Gataullin R.R., Nasyrov M.F., Dyachenko D.I., Fa-

27. Breitmaier E., Voelter W. Carbon

¹³C NMR

tykhov A.A., Shitikova O.V., Spirikhin L.V., Abdra-

Spectroscopy: High Resolution Methods and

khmanov I.B. Russ. Chem. Bull. 2002, 51, 124-

Applications in Organic Chemistry and Biochemistry.

127.]

Weinheim: Wiley-VCH. 1990.

Intramolecular Heterocyclization

of ortho-(1-Cycloalkenyl)anilines: III.

Synthesis of Optically Active 4Н-3,1-Benzoxazine

Derivatives Based on α-Aminoacids

Sh. М. Salikhova, *, R. R. Zaripovb, **, and I. B. Abdrakhmanov^a

^a Ufa Institute of Chemistry, Ufa Scientific Center of the Russian Academy of Sciences,

450054, Russia, Republic of Bashkortostn, Ufa, pr. Oktyabrya 71

*e-mail: Salikhov@anrb.ru

^b Bashkir State Agrarian University, 450001, Russia, Republic of Bashkortostn, Ufa, ul. 50 let Octyabrya 34

**e-mail: zramil87@mail.ru

Received June 8, 2020; revised June 19, 2020; accepted June 26, 2020

A new approach is proposed for the synthesis of optically active 3,1-benzoxazines based on α-amino acids. The

formation of the target products is preceded by the reaction of the interaction of ortho-(cyclopent-1-enyl)aniline

and N-Boc-(R)-amino acids, the removal of the N-protective group and heterocyclization by the action of HCl_(g).

Keywords: benzoxazines, ortho-(cyclopent-1-enyl)aniline, α-aminoacids, intramolecular heterocyclization

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 9 2020