ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 10, с. 1382-1392

УДК 547.786 + 547.788 + 547.466

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИЛГЛИЦИНА

И ЕГО МОРФОЛИЛАМИДА, СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ

5-(п-ТОЛИЛ)ИЗОКСАЗОЛА И 4,5-ДИХЛОРИЗОТИАЗОЛА

В. А. Книжников^a, Т. Д. Зверева^a, П. В. Курман^b, Ю. П. Токальчик^c, В. А. Кульчицкий^c

^a Институт физико-органической химии НАН Беларуси, Беларусь, 220072 Минск, ул. Сурганова, 13

*e-mail: irynakolesnik93@gmail.com

^b Институт биоорганической химии НАН Беларуси,

Беларусь, 220141 Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, 5/3

^c Институт физиологии НАН Беларуси, Беларусь, 220072 Минск, ул. Академическая, 28

Поступила в редакцию 20.05.2021 г.

После доработки 10.06.2021 г.

Принята к публикации 12.06.2021 г.

Ацилированием глицилглицина и его морфолиламида 4,5-дихлоризотиазол-3-карбонила хлоридом

синтезированы соответствующие 4,5-дихлоризотиазолкарбониламиды. Синтез 5-(п-толил)изоксазо-

льных производных осуществляли ацилированием глицилглицина и его морфолиламида 5-(п-толил)-

изоксазол-3-карбоксазидом, поскольку реакции с карбонилхлоридами приводили к образованию смеси

продуктов. Взаимодействием глицилглицина и его морфолиламида с (4,5-дихлоризотиазол-3-ил)- и

5-(п-толил)изоксазол-3-илфенилкарбаматами получены производные, содержащие карбамидный фраг-

мент. Некоторые из синтезированных соединений проявили противоопухолевую активность и эффект

усиления действия противоопухолевой субстанции доксорубицина при их совместном применении.

Ключевые слова: изоксазолы, изотиазолы, глицилглицин, амиды, карбамиды, карбаматы, морфолины,

ацилирование

DOI: 10.31857/S0514749221100037

ВВЕДЕНИЕ

Ni(II) and Cu(II) [3]. Имеются данные о ростости-

мулирующем действии HGlyGlyOH в отношении

Глицилглицин (HGlyGlyOH, 1) относится к

Tobacco Nicotiana tabacum L., проявляемом в кон-

ряду дипептидов и широко применяется в орга-

центрации 10^-7 М [4].

ническом синтезе, медицине, биохимии и агрохи-

мии. Производные HGlyGlyOH использованы для

Химическая модификация молекулы глицил-

получения цинковых комплексов и последующего

глицина позволяет повысить эффективность и из-

конструирования синтетических рецепторов для

бирательность его биологического действия. Так,

анализа фосфорилированных пептидов [1]. Кроме

конъюгаты HGlyGlyOH с антибиотиками рекомен-

того, производные HGlyGlyOH рекомендованы

дованы в качестве эффективных антибактериаль-

для биохимического тестирования ингибиторов

ных средств в отношении грамотрицательных бак-

ангиотензин-превращающих ферментов, участву-

терий, что позволяет преодолеть резистентность

ющих в регуляции уровня артериального давления

микроорганизмов к традиционно используемым

в норме и при гипертонических заболеваниях [2].

препаратам [5].

На основании результатов молекулярного докинга

сделано предположение о потенциальной проти-

В результате предшествующих исследований

вораковой активности комплексов HGlyGlyOH с

нами установлено, что функционально замещен-

1382

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИЛГЛИЦИНА И ЕГО МОРФОЛИЛАМИДА

1383

ные

5-арилизоксазолы и

4,5-дихлоризотиазолы

защищенного HGlyGlyOH 3 с морфолином в кипя-

способны повышать противоопухолевую актив-

щем хлороформе в присутствии DCC и DMAP с

ность препаратов первой линии, используемых в

выходом 84% был синтезирован его морфолид:

химиотерапии опухолей мозга: цисплатина, карбо-

трет-бутил{2-[(2-морфолино-2-оксоэтил)ами-

платина, темобела, цитарабина и других, что по-

но]-2-оксоэтил}карбамат (4). Без использования

зволяет в несколько раз снизить терапевтическую

DMAP выход соединения 4 не превышал 61%.

дозу этих весьма токсичных субстанций и имеет

Удаление трет-бутоксикарбонильной группиров-

большое значение для улучшения качества жизни

ки осуществляли обработкой соединения 4 раство-

пациентов [6-10].

ром хлористого водорода в диоксане. В результате

получали с выходом 94% чрезвычайно гигроско-

Целью настоящей работы является синтез

пичный гидрохлорид

2-амино-N-(2-морфоли-

конъюгатов глицилглицина и его морфолиламида

но-2-оксоэтил)ацетамида

(5), реакция которого

с 5-(п-толил)изоксазолом и 4,5-дихлоризотиазо-

с этилатом натрия приводила к целевому 2-ами-

лом с амидным и карбамидным связующими фраг-

но-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)ацетамиду

(2) с

ментами, а также их водорастворимых солевых

выходом 87% (схема 1).

форм для оценки противоопухолевого действия.

Морфолиламид глицилглицина (2) был выбран,

Конъюгаты HGlyGlyOH 1 и его морфолилами-

исходя из высокого потенциала биологической ак-

да 3 с 4,5-дихлоризотиазолом и 5-(п-толил)изок-

тивности производных морфолина [11].

сазолом 6-9, содержащие карбонильный линкер,

получали ацилированием глицилглицина 1 и его

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

морфолида, при этом были обнаружены суще-

Исходный морфолиламид 2 синтезировали по-

ственные отличия в синтезе изоксазольных и изо-

следовательными трансформациями дипептида 1.

тиазольных производных. В случае синтеза ациль-

Был использован подход с Boc-защитой группы

ных производных 6, 7, содержащих изотиазольную

NH₂. Соответствующий трет-бутоксикарбонил-

группировку, ацилирование гладко протекало при

глицилглицин (3) получали по известной методике

использовании

4,5-дихлоризотиазолил-3-карбо-

кипячением смеси Boc₂О[ди(трет-бутил)дикар-

нилхлорида 10. Реакцию с HGlyGlyOH 1 проводи-

боната], HGlyGlyOH и триэтиламина в метаноле

ли в метаноле в присутствии эквимолярного коли-

[12]. Физико-химические константы и спектраль-

чества метилата натрия для образования раствори-

ные данные синтезированного производного

мой Na-солевой формы глицилглицина. Реакцию

совпадали с литературными [12]. Реакцией Boc-

с морфолидом 2 проводили в ТГФ в присутствии

Схема 1

HN O DCC

1. CDCl₃, DMAP

2. THF

4, 84%

HCl

HCl.

EtONa

H₂N

EtOH

2, 87%

5, 94%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1384

КОЛЕСНИК и др.

триэтиламина. Выход соответствующих амидов 6,

де метанола в присутствии поташа при кипении, а

7 составлял 70-79%.

в случае морфолида 2 ацилирование осуществля-

ли кипячением реагентов в этаноле.

Для получения амидов 8, 9 с изоксазольным

остатком подход с использованием хлорангидрида

Обработкой полученных ацильных произво-

оказался непродуктивным, так как ацилирование

дных 6 и 8 бикарбонатом натрия в водном этаноле

сопровождалось образованием смеси продуктов и

с препаративными выходами были синтезированы

соответствующие водорастворимые натриевые

целевые амиды 8, 9 получались с низким выходом.

соли 12 и 13 (схема 2).

При использовании 5-(п-толил)изоксазолил-3-кар-

бонилазида 11 ацилирование проходило эффек-

Нами также были синтезированы конъюгаты

тивно и с выходами 80-87% приводило к целевым

глицилглицина 1, морфолида 2 и 1,2-азолов, со-

5-(п-толил)изоксазол-3-карбониламидам 8, 9. В

держащие аминокарбонильный связующий фраг-

случае глицилглицина 1 реакцию проводили в сре-

мент - соответствующие производные мочевины

Схема 2

H₂N

NaHCO₃

R = OH: MeOH, MeONa

H₂O/EtOH

R = OH

R =

: ТГФ, Et₃N

1, 2

NaO

6, 7

N₃

NaHCO₃

R = OH: 1) MeOH, K₂CO₃; 2) HCl/H₂O

H₂O/EtOH

R = OH

R =

: EtOH

NaO

8, 9

R = OH (1, 6, 8);

(2, 7, 9).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИЛГЛИЦИНА И ЕГО МОРФОЛИЛАМИДА

1385

14-17. Синтез целевых карбамидов осуществляли

Полученные соединения идентифицированы на

действием на соединения 1, 2 соответствующих

основании данных элементного анализа, ИК, ЯМР

изотиазолил(изоксазолил)карбаматов 18, 19, по-

¹Н и ¹³С и масс-спектров. Наличие морфолинового

лученных по ранее разработанным нами методи-

остатка в молекулах соединений 2, 4, 5, 7, 9, 15, 17

кам [8]. Для изотиазолилкарбамида 14 были син-

подтверждают группы сигналов в спектрах ЯМР

тезированы также водорастворимые натриевые и

¹Н в области 3.30-3.47 (CH₂N) и 3.51-3.66 м.д.

калиевые соли 20, 21. Синтез натриевой соли 20

(CH₂O). На присутствие фрагментов 4,5-изотиа-

проводили действием на карбамид 14 бикарбоната

зола в структуре конъюгатов 6, 7, 12, 14, 15, 20,

натрия в водном этаноле. Калиевую соль 21 полу-

21 указывают сигналы 3 четвертичных атомов

чали в одну стадию по реакции глицилглицина 1 с

углерода азольного гетероцикла в спектрах ЯМР

изотиазолилкарбаматом 18 в присутствии поташа

¹³С в интервале 112.50-125.41, 146.46-151.76 и

(схема 3).

152.95-157.95 м.д. Фрагмент СН_. изоксазольного

Схема 3

H₂N

OPh

NaHCO₃

EtOH, reflux

H₂O/EtOH

R = OH

1, 2

NaO

14, 15

OPh

K₂CO₃, EtOH/H₂O, reflux

OPh

EtOH, reflux

16, 17

R = OH (1, 14, 16);

(2, 15, 17).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1386

КОЛЕСНИК и др.

гетероцикла в молекулах конъюгатов 8, 9, 16, 17

(США) в KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны

характеризуют синглеты с δ 6.62-8.90 м.д. в спек-

на спектрометре Bruker Avance-500 (Германия).

трах ЯМР ¹Н и сигналы в области 93.59-99.90 м.д.

Химические сдвиги измерены относительно оста-

в спектрах ЯМР ¹³С.

точных сигналов дейтерированных растворителей:

CDCl₃ (δ_Н 7.26, δ_С 77.2 м.д.), ДМСО-d₆ (δ_Н 2.50, δ_С

Выполнена оценка in vitro противоопухолевой

40.1 м.д.), CD₃OD (δ_Н 3.30, δ_С 49.00 м.д.). В спек-

активности синтезированных водорастворимых

трах ЯМР соединений 12, 13, 21, записанных в

натриевых солей 4,5-дихлоризотиазолил- и 5-(п-то-

D₂O, химические сдвиги сигналов определены от-

лил)изоксазолил-3-карбонилглицинглицинов 6, 8 в

носительно сигналов метильных групп реперной

сравнении с препаратом «первой линии» доксору-

добавки - трет-бутанола (δ_Н 1.24, δ_С 70.36 м.д.).

бицином, используемым в практике химиотерапии

ВЭЖХ-МС исследования выполнены с использо-

опухолей мозга. Тестирование проводили на лами-

ванием жидкостного хроматографа Agilent 1200 с

нарной установке Labconco (BioHazard, США) на

масс-селективным детектором Agilent 6410 Triple

клетках глиомы С⁶ в 96-луночных планшетах. Для

Quad в режиме Positive ESI MS2 Scan. Колонка

определения жизнеспособности клеток использо-

ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4.6×50 мм; 1.8 мкм).

вали МТТ-тест по методике [13], определяли ко-

Мобильная фаза: А - вода, содержащая 0.05% (v/v)

личество и процент погибших опухолевых клеток

муравьиной кислоты; В - ацетонитрил (от 40 до

культуры С⁶ через 24 ч после добавления тести-

90% фазы В за 10 мин). Скорость элюирования

руемых субстанций, выполнено 6 серий экспери-

0.5 мл/мин. Реагенты и растворители приобретены

ментов. Доксорубицин вводили в дозе 0.17 мг/мл,

у фирм Sigma-Aldrich и Merck и использованы без

рекомендуемой в химиотерапии, тестируемые ве-

дополнительной очистки.

щества добавляли в концентрациях 1, 0.5, 0.1, 0.05,

0.01 и 0.005 мг/мл.

трет-Бутил{2-[(2-морфолино-2-оксоэтил)-

амино]-2-оксоэтил}карбамат

(4). К раствору

Установлено, что для доксорубицина гибель

3.34 г (14.38 ммоль) (трет-бутоксикарбонил)-

клеток составляла 81-85%. Для изотиазольно-

глицилглицина (3) в 75 мл сухого хлороформа

го производного 6 максимальная гибель клеток

прибавляли 2.98 г (14.44 ммоль) DCC и 0.02 г

(30%) наблюдалась для концентрации 1 мг/мл, для

(0.16 ммоль) DMAP (4-диметиламинопиридин) и

изоксазольного производного 8 в той же концен-

перемешивали 20 мин при 20°С. Далее прикапы-

трации гибель клеток составляла около 11%, что

вали 1.26 г (14.46 ммоль) морфолина и переме-

свидетельствует о его меньшей цитотоксической

шивали при кипении еще 10 ч. Остывшую смесь

активности. С понижением дозы доксорубицина

пропускали через 1 см слой силикагеля, раство-

и соединений 6, 8 их цитотоксическое действие

ритель удаляли в вакууме, добавляли 50 мл сме-

снижалось. В частности, при уменьшении дозы

си Et₂O-CH₂Cl₂ (9:1), осадок отфильтровывали,

доксорубицина в 10 раз (до 0.017 мг/мл) погибало

промывали Et₂O и сушили в вакууме. Выход 3.66 г

32% клеток, при уменьшении дозы в 100 раз (до

Boc-защищенного амида 4 (84%), т.пл. 112-115°С.

0.0017 мг/мл) погибало около 14% клеток. Однако

ИК спектр, ν, см^-1: 3362, 3347 (NH), 2972, 2953,

добавление к доксорубицину изоксазольного и

2932, 2918, 2858; 1738, 1684, 1633 (C=O), 1526,

изотиазольного производных 6, 8 (1 мг/мл) повы-

1475, 1442, 1425, 1390, 1364, 1298, 1282, 1273,

шало его цитотоксическую активность, и в дозе

1237, 1167, 1114, 1068, 1048, 1036, 936, 853, 641,

доксорубицина 0.0017 мг/мл (100-кратное разбав-

ление) гибель клеток составляла около 33%, что

592, 567, 544. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ,

м.д.: 1.39 c (9Н, 3Ме), 3.39 т и 3.57 т (4Н, CH₂NCH₂,

близко значению индивидуального доксорубици-

J 4.8 Гц), 3.60-3.66 м (4Н, CH₂OCH₂), 3.82 д (2Н,

на при 10-кратном разбавлении, но существен-

CH₂, J 5.0 Гц), 4.03 д (2Н, CH₂, J 4.3 Гц), 5.50

но меньше, чем действие доксорубицина в дозе

0.17 мг/мл, рекомендованной для химиотерапии.

уш.с (1Н, NH), 7.26 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР

¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 28.36 (3Ме), 41.05

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(CH₂), 42.35 (CH₂), 44.02 и 44.92 (CH₂NCH₂), 66.36

ИК спектры соединений записаны на Фурье-

и 66.68 (CH₂ОCH₂), 80.05, 156.07, 166.67, 169.82

спектрофотометре Protege-460 фирмы Nikolet

(4С_четв). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 324.20 (38.5)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИЛГЛИЦИНА И ЕГО МОРФОЛИЛАМИДА

1387

[М + Na]⁺, 625.30 (11.9) [2М + H]⁺. Найдено, %: C

66.27 и 66.61 (CH₂ОCH₂), 166.77, 173.09 (2С_четв).

51.67; H 7.78; N 14.03. C₁₃H₂₃N₃O₅. Вычислено, %:

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 202.20 (100) [М + Н]⁺,

C 51.82; H 7.69; N 13.94. М 301.34.

403.30 (5.8) [2М + H]⁺. Найдено, %: C 47.61; H

7.64; N 20.84. C₈H₁₅N₃O₃. Вычислено, %: C 47.75;

Гидрохлорид

2-амино-N-(2-морфолино-2-

H 7.51; N 20.88. М 201.23.

оксоэтил)ацетамида

(5). К раствору

4.50 г

(14.93 ммоль) трет-бутил{2-[(2-морфолино-2-ок-

(4,5-Дихлоризотиазол-3-карбонил)глицил-

соэтил)амино]-2-оксоэтил}карбамата (4) в 30 мл

глицин (6). Растворяли 0.036 г (1.55 ммоль) натрия

сухого диоксана прибавляли при 20°С при переме-

в 20 мл метанола, добавляли 0.2 г (1.52 ммоль)

шивании 27 мл 5 н раствора HCl в диоксане и пе-

глицилглицина (1) и перемешивали до его полного

ремешивали 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме,

растворения, затем присыпали 0.34 г (1.59 ммоль)

остаток промывали сухим диэтиловым эфиром,

4,5-дихлоризотиазолил-3-карбонил хлорида (10) и

сушили над КОН в течение 1 сут и над Р₂О₅ 1 сут.

перемешивали 8 ч. Реакционную смесь упаривали

Выход 3.34 г (94%), т.пл. 195-197°С. ИК спектр,

на 2/3 по объему, добавляли 20 мл эфира, образо-

ν, см^-1: 3327, 3270 (NH), 3200-2400 (NH₃₊), 1679,

вавшийся осадок отфильтровывали, фильтрат упа-

1643 (C=O), 1605, 1575, 1520, 1470, 1458, 1436,

ривали на роторном испарителе, остаток сушили

1418, 1404, 1359, 1305, 1289, 1268, 1241, 1112,

в вакууме. Выход 0.37 г (79%), т.пл. 183-185°C.

1086, 1060, 1033, 908, 842, 791, 665, 642, 590, 551.

ИК спектр, ν, см^-1: 3337, 3227, 3084, 2947, 2905,

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 3.42 т

1738, 1654, 1567, 1542, 1487, 1432, 1421, 1361,

(4Н, CH₂NCH₂, J 4.8 Гц), 3.60-3.66 м (6Н, CH₂ +

1321, 1273, 1213, 1123, 1107, 1047, 1007, 943, 843,

CH₂OCH₂), 4.03 д (2Н, CH₂, J 5.4 Гц), 8.33 уш.с

732, 666, 644, 526, 427. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

(3Н, NH₃₊), 7.26 т (1Н, NH, J 5.4 Гц). Спектр ЯМР

CD₃OD), δ, м.д.: 3.91 с (2H, CH₂). 4.10 c (2H, CH₂).

¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 40.57 (CH₂), 41.11

Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CD₃OD), δ, м.д.: 42.42

(CH₂), 42.33 и 45.21 (CH2NCH2), 66.59, 66.61,

(CH₂), 43.32 (CH₂), 125.41, 151.76, 157.90, 161.65,

66.98 (CH₂ОCH₂), 166.70, 167.23 (2С=О). Найдено,

171.42, 173.84 (6C_четв). Найдено, %: C 30.85; H

%: C 40.28; H 6.77; Cl 15.19; N 17.55. C₈H₁₆ClN₃O₃.

2.40; Cl 22.61; N 13.49; S 10.21. C₈H₇Cl₂N₃O₄S.

Вычислено, %: C 40.43; H 6.79; Cl 14.91; N 17.68.

Вычислено, %: C 30.79; H 2.26; Cl 22.72; N 13.46;

S 10.27.

2-Амино-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)аце-

тамид (2). К суспензии 3.31 г (13.93 ммоль) ги-

4,5-Дихлор-N-{2-[(2-морфолино-2-оксоэтил)-

дрохлорида пептидамида (5) в 20 мл сухого эта-

амино]-2-оксоэтил}изотиазол-3-карбоксамид

нола прибавляли раствор этилата натрия, приго-

(7). К суспензии 0.26 г (1,31 ммоль) морфолида

товленного из 0.33 г (14.35 ммоль) натрия в 10 мл

глицилглицина (2) в 15 мл ТГФ добавляли 0.3 г

этанола и перемешивали при 20°С в течение 1 ч.

(1.38 ммоль) хлорангидрида

4,5-дихлоризотиа-

Растворитель удаляли в вакууме, остаток промы-

зол-3-карбилхлорида (10), затем при перемеши-

вали на пористом фильтре горячим хлороформом

вании прикапывали 1.38 ммоль триэтиламина.

3×15 мл, после чего растворитель удаляли при

Реакционную смесь перемешивали при комнат-

пониженном давлении. Выход 2.52 г (87%), т.пл.

ной температуре в течение 12 ч, по окончании ре-

127-129°С. Вещество не требовало дальнейшей

акции наполовину упаривали и выливали в воду.

очистки. ИК спектр, ν, см^-1: 3365, 3303, 3161 (NH);

Выпавший осадок отфильтровывали и сушили на

2991, 2926, 2909, 2864; 1662 (C=O), 1589, 1524,

воздухе. Выход 0.35 г (70%), т.пл. 207-209°C. ИК

1465, 1436, 1305, 1275, 1229, 1195, 1107, 1072,

спектр, ν, см^-1: 3409, 3394, 3335, 2975, 2917, 2865,

1036, 929, 902, 847, 766, 592, 571, 525. Спектр

1697, 1666, 1636, 1515, 1473, 1434, 1390, 1358,

ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.50 уш.с (2Н,

1348, 1300, 1273, 1243, 1198, 1114, 1065, 1038, 1006,

NH₂), 3.30 уш.с и 3.35 т (4Н, CH₂NCH₂, J 4.9 Гц),

972, 955, 853, 584, 564, 550, 511. Спектр ЯМР ¹H

3.54 т (2Н, CH₂, J 4.7 Гц), 3.59 т (4Н, CH₂OCH₂, J

(500 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.43 c (4H, СН₂NCH₂),

4.9 Гц), 3.99 д (2Н, CH₂, J 4.5 Гц), 7.91 уш.с (1Н,

3.54-3.57 м (4H, СН₂OCH₂), 3.93 д (2H, CH₂, J

NH). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

5.3 Гц), 3.99 д (2H, CH₂, J 6.0 Гц), 8.08 т (1H, NH, J

40.57 (CH₂), 42.16 (CH₂), 44.73 и 44.81 (CH₂NCH₂),

5.1 Гц), 8.91 т (1H, NH, J 5.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1388

КОЛЕСНИК и др.

(500 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 41.03, 42.30, 42.67,

(C=O); 1596, 1553, 1510, 1477, 1442, 1386, 1363,

45.15

(4C_морф), 66.55,

66.59

(2C, CH₂), 123.72,

1297, 1273, 1237, 1116, 1035, 968, 948, 808. Спектр

150.18, 157.95, 159.92, 167.50,

168.72

(6C_четв).

ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.37 c (3Н,

Найдено, %: C 37.94; H 3.88; Cl 18.51; N 14.79; S

Ме), 3.39-3.47 м (4Н, CH₂NCH₂), 3.52-3.61 м (4Н,

8.38. C₁₂H₁₄Cl₂N₄O₄S. Вычислено, %: C 37.81; H

CH₂OCH₂), 3.96 д (2Н, CH₂, J 6.0 Гц), 4.00 д (2Н,

3.70; Cl 18.60; N 14.70; S 8.41.

CH₂, J 5.2 Гц), 7.30 с (1Н_изокс), 7.36 д (2Н_аром, J

8.0 Гц), 7.82 д (2Н_аром, J 8.0 Гц), 8.05 т (1Н, NH,

[5-(п-Толил)изоксазол-3-карбонил]глицил-

J 5.2 Гц), 8.90 т (1Н, NH, J 6.0 Гц). Спектр ЯМР

глицин

(8).

Кипятили суспензию

0.62 г

¹³C (125 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 21.57 (Ме),

(4.69 ммоль)

глицилглицина

(1) и

0.71 г

40.99 (CH₂), 42.28 (CH₂), 42.71, 45.13 (CH₂NCH₂),

(5.13 ммоль) поташа в 90 мл 99%-ного метанола

66.53, 66.55 (CH₂ОCH₂), 99.78 (СН_изокс), 126.29

до полного растворения осадка (~ 2 ч). К остыв-

(2СН_аром), 130.41 (2СН_аром), 124.21, 141.39, 159.31,

шему раствору прибавляли 1.07 г (4.69 ммоль)

159.82,

167.48,

168.75,

171.21

(7С_четв). Масс-

5-(п-толил)изоксазолил-3-карбонилазида (11) и пе-

спектр, m/z (I_отн, %): 387.20 (100) [М + Н]⁺, 409.20

ремешивали при кипении 7 ч. Реакционную смесь

(7.6) [М + Na]⁺, 795.30 (6.8) [2М + H]⁺. Найдено, %:

обрабатывали 100 мл воды и подкисляли HCl до

C 58.87; H 4.59; N 14.77. C₁₉H₂₂N₄O₅. Вычислено,

pH ~ 5.0. Отфильтровывали осадок, промывали

%: C 59.06; H 5.74; N 14.50. М 386.41.

20 мл воды, эфиром и сушили в вакууме над P₂O₅.

Выход 1.19 г (80%), т.пл. 222-223°C (с разл.). ИК

(4,5-Дихлоризотиазол-3-карбонил)глицил-

спектр, ν, см^-1: 3459, 3352, 3165, 3138, 3032, 2922,

глицинат натрия (12). В 20 мл метанола рас-

2860, 2745, 2640, 2610, 2550, 1723, 1679, 1647,

творяли 0.52 г (4.93 ммоль) (4,5-дихлоризоти-

1613, 1592, 1541, 1509, 1444, 1371, 1338, 1253,

азол-3-карбонил)глицилглицина

(6), добавляли

1236, 1194, 949, 855, 807, 770, 674, 608, 573, 498.

0.42 г (5 ммоль) бикарбоната натрия и перемеши-

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.36

вали 6 ч. Осадок отфильтровывали, фильтрат упа-

c (3Н, Ме), 3.80 д (2Н, СН₂, J 5.6 Гц), 3.94 д (2Н,

ривали досуха. Твердый остаток промывали 40 мл

СН₂, J 5.8 Гц), 7.30 с (1H, CH_изокс), 7.35 д (2H_аром,

Et₂O и сушили в вакууме. Выход 0.51 г (91%), т.пл.

J 7.9 Гц), 7.82 д (2H_аром, J 7.9 Гц), 8.32 т (1H, NH,

248-250°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3395, 3263, 2930,

J 5.6 Гц), 8.91 т (1H, NH, J 5.8 Гц), 12.65 уш.с (1Н,

1680, 1624, 1596, 1542, 1422, 1404, 1392, 1347,

СООН). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆),

1311, 1286, 1253, 1117, 1086, 1032, 954, 854, 741,

δ, м.д.: 21.66 (Ме), 41.30 (СН₂), 42.62 (СН₂), 99.90

703, 623, 564, 515, 432. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

(CH_изокс),

126.36

(2CH_аром),

130.51

(2CH_аром),

D₂O), δ, м.д.: 3.63 c (2H, CH₂), 3.99 c (2H, CH₂).

124.29, 141.49, 159.45, 159.93, 169.23, 171.26,

Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, D₂O), δ, м.д.: 42.48

171.79 (7С_четв). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 318.10

(CH₂), 43.29 (CH₂), 123.77, 151.34, 155.47, 161.82,

(100) [М + Н]⁺, 340.10 (11) [М + Na]⁺, 635.20 (8.7)

170.79, 176.55 (6C_четв). Найдено, %: C 28.89; H

[2М + H]⁺, 657.20 (9.4) [2М + Na]⁺. Найдено, %: C

1.91; Cl 21.49; N 12.63; S 9.51. C₈H₆Cl₂N₃NaO₄S.

56.84; H 4.89; N 13.02. C₁₅H₁₅N₃O₅. Вычислено, %:

Вычислено, %: C 28.76; H 1.81; Cl 21.22; N 12.58;

C 56.78; H 4.77; N 13.24.

S 9.60.

N-{2-[(2-Морфолино-2-оксоэтил)амино]-

[5-(п-Толил)изоксазол-3-карбонил]глицил-

2-оксоэтил}-5-(п-толил)

изоксазол-3-карбок-

глицинат натрия (13). Перемешивали при кипе-

самид (9). Кипятили раствор 0.31 г (1.54 ммоль)

нии суспензию 0.26 г (1.97 ммоль) [5-(п-толил)

морфолида 2 и 0.35 г (1.53 ммоль) 5-(п-толил)изок-

изоксазол-3-карбонил]глицилглицина (8) и 0.12 г

сазолил-3-карбонилазида (11) в 20 мл этанола 6 ч.

(1.43 ммоль) бикарбоната натрия в 50 мл метанола

Остывшую смесь выливали в 100 мл насыщенного

2 ч. Удаляли растворитель в вакууме, остаток суши-

водного раствора хлорида натрия, осадок отфиль-

ли над P₂O₅. Выход 0.46 г (98%), т.пл. 260-262°C

тровывали, промывали водой и сушили в вакууме

(с разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3359, 3273, 3118, 3041,

над Р₂О₅. Выход 0.52 г (87%), т.пл. 252-253°C.

3029, 2966, 2921, 2858, 1667, 1644, 1607, 1547,

ИК спектр, ν, см^-1: 3332, 3289 (NH); 3168, 3149,

1536, 1509, 1449, 1416, 1399, 1384, 1357, 1302,

3098, 3032, 2960, 2915, 2856; 1699, 1658, 1633

1280, 1251, 1218, 980, 948, 811, 671, 655, 604, 592,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИЛГЛИЦИНА И ЕГО МОРФОЛИЛАМИДА

1389

494. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, D₂O), δ, м.д.: 2.22

δ, м.д.: 3.42 д (4H, СН₂NCH₂), 3.55-3.57 м (4H,

c (3Н, Ме), 3.81 с (2Н, СН₂), 4.09 с (2Н, СН₂), 6.62

СН₂OCH₂), 3.88 д (2H, CH₂, J 5.3 Гц), 3.99 д (2H,

с (1H, CH_изокс), 7.01-7.10 м (2H_аром), 7.30-7.39 м

CH₂, J 5.3 Гц), 7.83 т (1H, NH, J 4.6 Гц), 8.10 т (1H,

(2H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, D₂O), δ, м.д.:

NH, J 5.1 Гц), 9.49 c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С

20.56 (Ме), 43.38 (СН₂), 43.23 (СН₂), 98.02 (CH_изокс),

(500 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 40.95, 42.30, 43.37,

125.49 (2CH_аром), 129.50 (2CH_аром), 122.89, 141.65,

45.19

(4C_морф), 66.55,

66.60

(2C, CH₂), 114.25,

157.96, 160.89, 170.45, 171.69,

176.48

(7С_четв).

146.83, 153.72, 154.83, 167.52,

169.56

(6C_четв).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 318.10 (100) [М + Н -

Найдено, %: C 36.44; H 3.98; Cl 17.75; N 17.63; S

Na]⁺, 340.10 (88.7) [М + H]⁺, 657.20 (91.5) [2М +

8.19. C₁₂H₁₅Cl₂N₅O₄S. Вычислено, %: C 36.37; H

2H - Na]⁺. Найдено, %: C 53.02; H 4.04; N 12.58;

3.82; Cl 17.89; N 17.67; S 8.09.

Na 6.94. C₁₅H₁₄N₃NaO₅. Вычислено, %: C 53.10; H

{[5-(п-Толил)изоксазол-3-ил]карбамоил}-

4.16; N 12.39; Na 6.78.

глицилглицин (16). Кипятили раствор 0.26 г

(4,5-Дихлоризотиазол-3-карбамоил)глицил-

(1.97 ммоль) глицилглицина и 0.59 г (2.00 ммоль)

глицин (14).В 30 мл 80%-ного водного этанола

изоксазолилкарбамата (19) в 30 мл 80%-ного эта-

диспергировали 0.2 г (0.69 ммоль) изотиазолил-

нола 12 ч. Отфильтровывали осадок, промывали

карбамата (18), 0.09 г (0.69 ммоль) глицилглицина

этанолом (3×20 мл) и сушили в вакууме над P₂O₅.

и кипятили в течение 8 ч. Реакционную смесь ох-

Выход 0.47 г (72%), т.пл. 194-195°C (с разл.). ИК

лаждали, осадок отфильтровывали, фильтрат упа-

спектр, ν, см^-1: 3384, 3307, 3133, 3017, 2923, 2858,

ривали на 2/3 и выливали в воду. Образующийся

1692, 1660, 1626, 1610, 1561, 1531, 1484, 1414,

белый осадок отфильтровывали, промывали 10 мл

1382, 1342, 1317, 1239, 1187, 1033, 946, 822, 795,

холодного ацетона и сушили в вакууме. Выход

778, 698, 655, 554, 501. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

0.16 г (73%), т.пл. 203-205°C. ИК спектр, ν, см^-1:

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.35 c (3Н, Ме), 3.77 д (2Н, СН₂,

3353, 3297, 3245, 3134, 2980, 2942, 2926, 2854,

J 5.1 Гц), 3.83 д (2Н, СН₂, J 4.7 Гц), 6.93 уш.с (1H,

1729, 1687, 1652, 1627, 1553, 1405, 1317, 1277,

NH), 7.06 с (1H, CH_изокс), 7.32 д (2H_аром, J 7.6 Гц),

1214, 1129, 1113, 1046, 908, 896, 697, 667, 629, 575.

7.71 д (2H_аром, J 7.6 Гц), 8.28 уш.с (1H, NH), 9.80

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.78

с (1H, NH), 10.61 уш.с (1Н, СООН). Спектр ЯМР

д (2H, CH₂, J 5.7 Гц), 3.85 д (2H, CH₂, J 5.2 Гц),

¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.61 (Ме), 41.50

7.85 т (1H, NH, J 4.9 Гц), 8.35 т (1H, NH, J 5.5 Гц),

(СН₂), 43.15 (СН₂), 93.70 (CH_изокс), 125.98 (2CH_аром),

9.58 c (1H, NH), 12.62 уш.с (1H, COOH). Спектр

130.36 (2CH_аром), 124.96, 140.85, 154.53, 160.19,

ЯМР ¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 41.22 (CH₂),

168.82, 170.01, 171.90 (7С_четв). Масс-спектр, m/z

43.19 (CH₂), 114.16, 146.81, 153.75, 154.80, 169.85,

(I_отн, %): 333.10 (100) [М + Н]+, 355.10 (17.7)

171.71 (6C_четв). Найдено, %: C 29.22; H 2.60; Cl

[М + Na]⁺, 665.20 (22) [2М + H]⁺, 687.20 (15.4)

21.58; N 17.17; S 9.89. C₈H₈Cl₂N₄O₄S. Вычислено,

[2М + Na]⁺. Найдено, %: C 54.13; H 4.75; N 17.00.

%: C 29.37; H 2.47; Cl 21.67; N 17.13; S 9.80.

C₁₅H₁₆N₄O₅. Вычислено, %: C 54.21; H 4.85; N

16.86.

2-[3-(4,5-Дихлоризотиазол-3-ил)уреидо]-N-

(2-морфолино-2-оксоэтил)ацетамид (15). Смесь

1-(2-Морфолино-2-оксоэтил)-3-[5-(п-толил)-

0,17 г (0.86 ммоль) морфолида глицилглицина (2)

изоксазол-3-ил]мочевина

(17). Кипятили рас-

и 0.25 г (0.87 ммоль) изотиазолилкарбамата (18) в

твор 0.41 г (2.04 ммоль) морфолида (2) и 0.59 г

20 мл этанола кипятили в течение 12 ч. По оконча-

(2.00 ммоль) изоксазолил карбамата (19) в 20 мл

нии реакции осадок отфильтровывали, промывали

этанола 8 ч. Отфильтровывали осадок, промывали

холодным этанолом (2×5 мл) и сушили на возду-

этанолом (2×10 мл) и сушили в вакууме над Р₂О₅.

хе. Выход 0.2 г (59%), т.пл. 244-246°С (с разл.).

Выход 0.73 г (91%), т.пл. 244-246°C (с разл.). ИК

Спектр ИК, ν, см^-1: 3339, 3284, 3226, 2974, 2945,

спектр, ν, см^-1: 3394, 3303, 3258 (NH); 3181, 3116,

2920, 2867, 1704, 1675, 1640, 1556, 1536, 1511,

3073, 3029, 2975, 2963, 2923, 2866; 1719, 1660,

1472, 1442, 1425, 1361, 1316, 1286, 1235, 1113,

1636 (C=O); 1573, 1560, 1523, 1499, 1483, 1470,

1071, 1046, 1032, 1018, 895, 843, 747, 730, 599,

1434, 1375, 1298, 1278, 1255, 1205, 1184, 1121,

550, 518. Спектр ЯМР ¹H (500 MГц, ДМСО-d₆),

1072, 1042, 1009, 946, 816, 797, 680, 659, 645, 587,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1390

КОЛЕСНИК и др.

567. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

2929, 2825, 2645, 1716, 1650, 1613, 1565, 1534,

2.35 c (3Н, Ме), 3.38-3.47 м (4Н, CH₂NCH₂), 3.51-

1518, 1453, 1433, 1401, 1328, 1305, 1268, 1233,

3.62 м (4Н, CH₂OCH₂), 3.86 д (2Н, CH₂, J 5.3 Гц),

1118, 1090, 1048, 1013, 967, 909, 892, 835, 777, 729,

3.99 д (2Н, CH₂, J 5.3 Гц), 6.82 т (1Н, NH, J 5.3 Гц),

701, 682, 644, 595, 575, 524, 515, 454, 413. Спектр

7.05 с (1Н_изокс), 7.32 д (2Н_аром, J 8.0 Гц), 7.71 д

ЯМР ¹H (500 МГц, D₂O), δ, м.д.: 3.61 c (2H, CH₂),

(2Н_аром, J 8.0 Гц), 8.07 т (1Н, NH, J 5.3 Гц), 9.69 с

3.86 c (2H, CH₂). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, D₂O),

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆),

δ, м.д.: 43.06 (CH₂), 43.20 (CH₂), 112.50, 147.86,

δ, м.д.: 21.53 (Ме), 40.91 (CH₂), 42.28 (CH₂), 43.24,

152.95, 155.67, 171.64, 176.53 (6C_четв). Найдено,

45.11 (CH₂NCH₂), 66.52, 66.55 (CH₂ОCH₂), 93.59

%: C 26.39; H 2.05; Cl 19.49; N 15.39; S 8.72.

(СН_изокс),

125.92

(2СН_аром),

130.29

(2СН_аром),

C₈H₇Cl₂N₄KO₄S. Вычислено, %: C 26.31; H 1.93;

124.89,

140.80,

154.38,

160.11,

167.51,

168.81,

Cl 19.41; N 15.34; S 8.78.

169.72 (7С_четв). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 402.20

ВЫВОДЫ

(100) [М + Н]⁺, 803.40 (32.1) [2М + H]⁺, 825.40

Ацилированием глицилглицина и его морфо-

(12.6) [2М + Na]⁺. Найдено, %: C 56.62; H 5.72; N

лиламида 4,5-дихлоризотиазол-3-карбонила хло-

17.51. C₁₉H₂₃N₅O₅. Вычислено, %: C 56.85; H 5.78;

ридом и 5-(п-толил)изоксазол-3-карбонилазидом

N 17.45. М 401.42.

синтезированы соответствующие

1,2-азольные

(4,5-Дихлоризотиазол-3-карбамоил)гли-

конъюгаты с карбонильным линкером. Реакцией

цилглицинат натрия (20). К раствору 0.27 г

глицилглицина и его морфолиламида с (4,5-дихло-

(0.83 ммоль) (4,5-дихлоризотиазол-3-карбамоил)-

роизотиазол-3-ил)- и

5-(п-толил)изоксазол-3-ил-

глицилглицина (14) в 20 мл метанола присыпали

фенилкарбаматами получены конъюгаты с амино-

0.07 г (0.83 ммоль) гидрокарбоната натрия и пе-

карбонильным линкером. Синтезированы водора-

ремешивали при комнатной температуре 24 ч.

створимые солевые формы полученных произво-

Выпавший осадок отфильтровывали, промывали

дных. В результате тестирования in vitro на клет-

30 мл метанола и сушили в вакууме. Выход 0.22 г

ках глиомы С⁶ установлена противоопухолевая

(76%), т.пл. 232-233°C (с разл.). ИК спектр, ν, см^-1:

активность некоторых из полученных соединений,

3347, 3286, 3150, 2931, 1685, 1660, 1592, 1533, 1512,

а также эффект потенцирования активности док-

1423, 1402, 1385, 1331, 1287, 1273, 1118, 1036, 914,

сорубицина при их совместном использовании.

700, 677, 598, 579, 509. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.43 д (2H, CH₂, J 4.6 Гц), 3.77

Колесник Ирина Андреевна, ORCID: http://

д (2H, CH₂, J 5.4 Гц), 7.62 т (1Н, NH, J 4.5 Гц),

orcid.org/0000-0003-4921-4299

8.49 c (1Н, NH), 10.30 c (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C

(125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 43.76 (CH₂), 44.42

Петкевич Сергей Константинович, ORCID:

(CH₂), 115.51, 146.46, 154.56, 155.51, 168.90, 172.70

http://orcid.org/0000-0001-7823-3208

(6C_четв). Найдено, %: C 27.65; H 2.32; Cl 20.39; N

Клецков Алексей Викторович, ORCID: http://

16.15; S 9.12. C₈H₇Cl₂N₄NaO₄S. Вычислено, %: C

orcid.org/0000-0002-6979-545X

27.52; H 2.02; Cl 20.31; N 16.05; S 9.18.

Поткин Владимир Иванович, ORCID: http://

(4,5-Дихлоризотиазол-3-карбамоил)глицил-

orcid.org/0000-0003-0250-837X

глицинат калия (21). В 30 мл 80%-ного водного

этанола растворяли 0.21 г (1.57 ммоль) глицилгли-

Книжников Валерий Алексеевич, ORCID:

цина (1), добавляли 0.22 г (1.57 ммоль) карбона-

http://orcid.org/0000-0002-9780-5168

та калия и нагревали до его полного растворения.

Зверева Татьяна Дмитриевна, ORCID: http://

Затем присыпали 0.5 г (1.73 ммоль) изотиазолил

orcid.org/0000-0003-4700-8109

карбамата (18) и кипятили 2 ч. Реакционную смесь

Курман Петр Владимирович, ORCID: http://

охлаждали, твердый осадок отфильтровывали,

orcid.org/0000-0003-1787-4495

промывали 15 мл этанола и 15 мл бензола, суши-

ли в вакууме. Выход 0.53 г (61%), т.пл. 176-178°C.

Токальчик Юлия Павловна, ORCID: http://

ИК спектр, ν, см^-1: 3520, 3462, 3311, 3088, 2968,

orcid.org/0000-0001-9668-8011

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИЛГЛИЦИНА И ЕГО МОРФОЛИЛАМИДА

1391

Кульчицкий Владимир Адамович, ORCID:

KletskovA.V., Potkin V.I., Kolesnik I.A., Petkevich S.K.,

http://orcid.org/0000-0003-1223-646X

Kvachonak A.V., Dosina M.O., Loiko D.О., Lar-

chenko M.V., Pashkevich S.G., Kulchitsky V.A. Nat.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Prod. Commun. 2018, 13, 1507-1510. doi 10.1177/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

1934578X1801301124

тересов.

Поткин В.И., Петкевич С.К., Клецков А.В., Зу-

бенко Ю.С., Курман П.В., Пашкевич С.Г., Гурино-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

вич Т.А., Кульчицкий В.А. ЖОрХ. 2014, 50, 1680-

1. Grauer A., Riechers A., Ritter S., König B. Chem. Eur.

1688.

[Potkin V.I., Petkevich S.K., Kletskov А.V.,

J. 2008, 14, 8922-8927. doi 10.1002/chem.200800432

Zubenko Yu.S., Kurman P.V., Pashkevich S.G.,

2. Lam L. H., Shimamura T., Sakaguchi K., Noguchi K.,

Gurinovich Т.А., Kulchitskiy V.А. Russ. J. Org.

Ishiyama M., Fujimura Yu., Ukeda H. Anal. Biochem.

Chem.

2014,

50,

1667-1676.] doi

10.1177/

2007, 364, 104-111. doi 10.1016/j.ab.2007.02.017

1934578X1801301124

3. Malipeddi H., Jambulingam R. Int. J. Pharm. Sci. Rev.

Kletskov A.V., Bumagin N.A., Zubkov F.I., Grudi-

Res. 2013, 21, 1-6.

nin D.G., Potkin V.I. Synthesis. 2020, 52, 159-188. doi

4. Федореева Л.И., Кононенко Н.В., Баранова Е.Н.,

10.1055/s-00000084

Диловарова Т.А., Смирнова Е.А., Ванюшин Б.Ф.

10.

Potkin V.I., Kletskov A.V., Petkevich S.K., Pashke-

Изв. АН. Сер. биол. 2020, 47, 375-384. [Fedorey-

vich S.G., Kazbanov V.V., Denisov A.A., Kulchit-

eva L.I., Kononenko N.V., Baranova E.N., Dilovaro-

sky V.A. Heterocycl. Lett. 2015, 5, 11-19.

va T.A., Smirnova E.A., Vanyushin B.F. Biol. Bull.

11.

Пальчиков В.А. ЖОрХ.

2013,

49,

807-831.

2020, 47, 364-373.] doi 10.1134/S1062359020030036

[Pal’chikov V.A. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 787-

5. Wang J., Cooper D.L., Zhan W., Wu D., He H.,

814.] doi 10.1134/S1070428013060018

Sun S., Lovett S.T., Xu B. Angew. Chem. Int. Ed. 2019,

12.

Gomez J.D.C, Hagenbach A., Abram U. Eur. J.

58, 10631-10634. doi 10.1002/anie.201905230

Inorg. Chem. 2016, 2016, 5427-5434. doi 10.1002/

6. Kulchitsky V.A., Potkin V.I., Zubenko Yu.S., Cher-

ejic.201601039

nov A.N., Talabaev M.V., Demidchik Yu.E., Petke-

vich S.K., Kazbanov V.V., Gurinovich T.A., Ro-

13.

Pietuch A., Brückner B.R, Schneider D., Taranto-

eva M.O., Grigoriev D.G., Kletskov A.V., Kalu-

la M., Rosman Ch., Sönnichsen C., Janshoff A.

nov V.N. Med. Chem. 2012, 8, 22-32. doi 10.2174/

Beilstein J. Nanotechnol.

2015,

223-231. doi

157340612799278298

10.3762/bjnano.6.21

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1392

КОЛЕСНИК и др.

Glycylglycine and its Morpholylamide Derivatives Containing

Residues of 5-(p-Tolyl)isoxazole and 4,5-Dichlorizothiszole

I. A. Kolesnika, *, S. K. Petkevich^a, A. V. Kletskov^a, V. I. Potkin^a, V. A. Knizhnikov^a,

T. D. Zvereva^a, P. V. Kurman^b, Yu. P. Tokalchik^c, and V. A. Kulchitsky^c

^a Institute of Physical and Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Belarus,

ul. Surganova, 13, Minsk, 220072 Belarus

*e-mail: irynakolesnik93@gmail.com

^b Institute of Bioorganic Chemistry, National Academy of Sciences of Belarus,

ul. Akademika V.F. Kuprevicha, 5/3, Minsk, 220141 Belarus

^c Institute of Physiology, National Academy of Sciences of Belarus, ul. Academicheskaya, 28, Minsk, 220072 Belarus

Received May 20, 2021; revised June 10, 2021; accepted June 12, 2021

The corresponding 4,5-dichloroisothiazolecarbonylamides were synthesized by acylation of glycylglycine and

its morpholylamide with 4,5-dichloroisothiazole-3-carbonyl chloride. The synthesis of 5-(p-tolyl)isoxazole

derivatives was carried out by acylation of glycylglycine and its morpholylamide with 5-(p-tolyl)isoxazole-3-car-

boxazide, since reactions with carbonyl chlorides led to the formation of a mixture of products. The reaction of

glycylglycine and its morpholylamide with (4,5-dichloroisothiazol-3-yl)- and 5-(p-tolyl)isoxazol-3-ylphenyl-

carbamates gave derivatives containing a carbamide fragment. Some of the synthesized compounds exhibited

antitumor activity and showed the effect of potentiating the activity of antitumor substance Doxorubicin when

used together.

Keywords: isoxazoles, isothiazoles, glycylglycine, amides, carbamides, carbamates, morpholines, acylation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021