ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 10, с. 1429-1437

УДК 547.551.525.211.1 + 547.564

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

СУЛЬФАНИЛАМИДОВ С ПРОСТРАНСТВЕННО

ЗАТРУДНЕННЫМИ ФЕНОЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ

Е. В. Никитинаa, c, Н. А. Мукменёва^a

^a ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»,

Россия, 420015 Казань, ул. К. Маркса, 68

*e-mail: roza-ta1982@yandex.ru

^b Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленное структурное подразделение

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр РАН»,

Россия, 420088 Казань, ул. Академика Арбузова, 8

^c ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»,

научно-образовательный центр фармацевтики, Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18

Поступила в редакцию 13.04.20201 г.

После доработки 24.04.2021 г.

Принята к публикации 25.04.2021 г.

Синтезированы новые сульфанильные производные с пространственно затрудненными фенольными

фрагментами. Модификация аминной группы сульфаниламидов проводилась реакцией с 3,5-ди-трет-бу-

тил-4-гидроксибензилацетатом и реакцией диазотирования и азосочетания с 2,4-ди-трет-бутилфено-

лом. Синтез замещенных по сульфаниламидной группе производных 4-аминобензолсульфаниламида

осуществлен через промежуточное образование соответствующего сульфогидразида и его реакций с

3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом, стерически затрудненными гидроксибензальдегидами

и N-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилизатином. Модификация сульфанильных производных про-

странственно затрудненным фенольными фрагментами, приводит к существенному увеличению их

антибактериальной активности.

Ключевые слова: сульфаниламиды, пространственно затрудненные фенолы, синтез, антибактериальная

активность

DOI: 10.31857/S0514749221100086

ВВЕДЕНИЕ

трудненных фенольных фрагментов в молекулу

противотуберкулезного препарата Изониазида по-

Синтез новых биологически активных веществ,

зволяет многократно снизить его токсичность [1].

сочетающих в себе высокую активность и низкую

токсичность, является одним из приоритетных на-

Сульфаниламиды являются одним из старей-

правлений современной синтетической органиче-

ших классов антибактериальных препаратов. Их

ской химии. Одним из подходов к созданию таких

бактериостатический эффект основан на струк-

веществ являются конструирование новых соеди-

турном сходстве с пара-аминобензойной кисло-

нений, содержащих в своей структуре две и более

той, необходимой для синтеза микроорганизмами

фармакофорные группы, или введение дополни-

фолиевой кислоты. Несмотря на то, что многие

тельной фармакофорной группы в молекулу уже

клинически значимые бактерии в настоящее вре-

известного лекарственного препарата. Ранее нами

мя приобрели устойчивость к сульфаниламидам,

было показано, что введение пространственно за-

некоторые бактерии поддаются действию только

1429

1430

БУХАРОВ и др.

При этом сульфаниламиды, модифицирован-

t-Bu

ные пространственно затрудненными фенолами,

исследованы мало. Так в работе [9] установлено,

что соединение 1 обладает свойствами ингибитора

t-Bu

SO₂

липопротеина, повышенная концентрация которо-

NH₂

го приводит к атеросклерозу.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

этих препаратов: колитифознодизентерийная груп-

Настоящая работа посвящена синтезу и изу-

па, Haemophilus influenzae, фридлендеровская па-

чению антибактериальной активности сульфа-

лочка, пастереллы и бруцеллы. Сульфаниламиды

нильных производных с пространственно зат-

также эффективны при гонококковых инфекци-

рудненными фенольными (ПЗФ) фрагментами.

ях. Плохо всасываемые сульфаниламиды приме-

Модификацию сульфаниламидов ПЗФ фраг-

няются при кишечных инфекциях [2]. Поэтому

ментами можно проводить как по аминной, так

исследование сульфаниламидных производных

и по сульфамидной группе. В результате реак-

активно продолжается до настоящего времени

ции 4-аминобензолсульфаниламида 2, 4-амино-

[3-7]. Получение гибридных структур на основе

бензолсульфокислоты

3 и

4-амино-N-(2,4-ди-

сульфаниламидов и антибактериальных препара-

метоксипиримидин-5-ил)бензолсульфамида

4 с

тов других классов позволяет усилить антибакте-

3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом

риальную активность и снизить резистентность

осуществляемой по аминогруппе, в зависимости

микроорганизмов [8].

от соотношения реагентов, нами были получены

Схема 1

SO₂R

t-Bu

NH₂

2, 3, 4

6, 7

t-Bu

RO₂S

t-Bu

8, 9

OCH₃

R = NH₂ (2, 6, 8), OH (3, 9),

(4, 7).

N OCH₃

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СУ

ЛЬФАНИЛАМИДОВ

1431

Схема 2

1. NaNO₂ + HCl

t-Bu

2, 3, 4

t-Bu

10-12

OCH₃

R = NH₂ (10), OK (11),

(12).

N OCH

новые производные сульфаниламидов, содержа-

2,4-ди-трет-бутилфенолом получены новые азо-

щих в структуре один 6, 7 или два 8, 9 ПЗФ фраг-

соединения 10-12 (схема 2).

мента (схема 1).

Синтез замещенных по сульфаниламидной

Следует отметить, что для 4-аминобензолсуль-

группе производных 4-аминобензолсульфанила-

фокислоты 3 в индивидуальном виде удалось вы-

мида 2 был осуществлен через промежуточное

делить только продукт 9, содержащий два ПЗФ

образование сульфохлорида 13 [11] и сульфоги-

фрагмента. В то же время бензиламин 7 был по-

дразида 14. Взаимодействие сульфогидразида 14

с бензилацетатом 5 приводит к образованию мо-

лучен лишь при использовании большого избыт-

ка сульфамида 4. При эквимолярном количестве

но-бензильного производного 15 при любом из-

бытке соединения 5 (схема 3).

и при избытке бензилацетата 5 образуется трудно

разделимая смесь продуктов, содержащая продук-

В реакциях соединения 14 с пространствен-

ты разложения соединения 5. Синтез соединений

но затрудненными фенольными производными,

6 и 8 описан нами в работе [10], однако их анти-

содержащими альдегидные и кетонные группы,

бактериальная активность не была ранее изучена

получены соответствующие основания Шиффа

и приводится в настоящей статье.

19-21 (схема 4).

Второй вариант модификации сульфамидов по

Производное 19 сочетает в своей структу-

аминогруппе осуществлен путем проведения ре-

ре пространственно затрудненный фенольный,

акций диазотирования и азосочетания. В резуль-

изатиновый, и сульфаниламидный фрагменты.

тате реакций сульфанильных производных 2-4 с

Соединение 19 получено в виде Z_C=N-изомера,

Схема 3

SO₂ClOH

H₂NNH₂·H₂O

t-Bu

SO₂NHNH

SO₂Cl

SO₂NHNH₂

t-Bu

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1432

БУХАРОВ и др.

Схема 4

O t-Bu

t-Bu

CH₃

O H

t-Bu

CHO

t-Bu

CH₃

t-Bu

CHO

t-Bu

CH₃

t-Bu

стабилизированного внутримолекулярной водо-

Как видно из приведенных данных соедине-

родной связью. Об этом свидетельствует слабо-

ния 6 и 8 проявляют умеренную активность по

польный сдвиг NH-протона (12.64 м.д.), не меняю-

отношению к грамположительным бактериям

щийся с изменением концентрации раствора.

St. аureus и St. epidermidis. Соединения 10 и 11 об-

Антибактериальная активность некоторых из

ладают достаточно высокой активностью по отно-

полученных соединений приведена в таблице.

шению к этим микроорганизмам, в то время как

Антибактериальная активность сульфаниламидных производных

Антибактериальная активность, (МИК, мкг/мл)

Соединение

Грамположительные

Грамотрицательные

St. aureus

St. epidermidis

Kl. pneumoniae

Proteus sp.

100

>100

250

>500

>100

250

Стрептоцид

>500

Сульфаниловая кислота

>500

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СУ

ЛЬФАНИЛАМИДОВ

1433

немодифицированный стрептоцид и сульфанило-

4.18 c (2H, CH₂), 5.94 c (1H, NH), 6.69 д (2Н, Н³,

вая кислота инертны по отношению к ним в ука-

³J 9.0 Гц), 6.82 с (1Н, H¹), 7.00 уш.с (1Н, OH), 7.05

занных концентрациях.

c (2H, H⁴), 7.61 д (2H, H², ³J 9.0 Гц), 11.08 уш.c

(1Н, NHSO₂). Найдено, %: С 61.47; Н 6.96; N 10.21.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

S. Вычислено, %: С 61.34; Н 6.85; N

C₂₇H₃₆N₄O₅

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C и ³¹Р зарегистрирова-

10.60. Mасс-спектр (MALDI), m/z: 529 [М + Н]⁺.

ны на приборе Bruker Avance-400 (400, 100.6 и

4-[Бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибен-

162 МГц соответственно) и Bruker Avance-600

зил)амино]бензолсульфокислота (9). В раствор

(600 и 150 МГц соответственно). Значения хими-

0.12 г (0.7 ммоль) сульфаниловой кислоты и 0.6 г

ческих сдвигов приведены относительно остаточ-

(2.2 ммоль) 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензи-

ных сигналов протонов дейтерированного раство-

лацетата в 14 мл смеси ДМСО-H₂O (4:1) добавля-

рителя. Растворители перед использованием очи-

ли 2 капли триэтиламина. Раствор перемешивали

щали и осушали стандартными методами. Масс-

при 70°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь

спектры (MALDI) получены на масс-спектроме-

выливали в воду, добавляли NaCl. Выпавший

тре Bruker Ultraflex III TOF/TOF (Bruker Daltonik

осадок отфильтровывали, промывали водой, су-

GmbH, Bremen, Germany). Матрица - пара-нитро-

шили на воздухе. Сухой продукт промывали геп-

анилин. Температуры плавления измеряли на при-

таном. Выход продукта 0.18 г (67%), белые кри-

боре SMP10 Stuart, элементный анализ проведен

сталлы, т.пл. 193-194°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3630

с использованием анализатора CHNS-3. ИК спек-

(OH), 3067 (C_Ar-H), 1598 (C=C_аром), 1376 (SO₂),

тры исследуемых соединений, приготовленных в

1161 (SO₂). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.32

виде таблеток с KBr, регистрировали в интервале

с (36Н, СМе₃), 4.36 c (4H, CH₂), 5.05 c (2H, OH),

4000-400 см^-1 на ИК Фурье-спектрометре Bruker

6.66 д (2Н, Н³, ³J 8.6 Гц), 6.89 с (4Н, H⁴), 7.69 д

Vector-22 c оптическим разрешением

4 см^-1.

Сульфохлорид 13 получен, как описано в [11].

(2H, H², ³J 8.6 Гц). Найдено, %: С 71.19; Н 8.24; N

S. Вычислено, %: С 70.90; Н 8.43;

2.15. C₃₆H₅₁NO₅

4-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксибензил-

N 2.30. Масс-спектр (MALDI), m/z: 654 [M - Н +

амино)-N-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-бен-

2Na]⁺.

золсульфонамид (7). В раствор 2.5 г (8 ммоль)

сульфадиметоксина 3 в 15 мл ДМФА добавляли

4-(3,5-Ди-трет-бутил-2-гидроксифенилазо)-

бензолсульфонамид (10). Суспензию диазосое-

0.5 г (1.8 ммоль) 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-

бензилацетата 5 и 2 капли триэтиламина. Раствор

динения из 2 г (11.6 ммоль) 4-аминобензолсульфа-

перемешивали при 70°С в течение 7 ч. Затем реак-

ниламида 2 и 0.8 г (11.6 ммоль) нитрита натрия в

ционную смесь выливали в воду, образовавшийся

116 мл 0.2 н соляной кислоты готовили при тем-

осадок отфильтровали, промывали водой и суши-

пературе 0-5°С. Отдельно готовили раствор 2.37 г

ли на воздухе до постоянной массы. Сухой продукт

(11.5 ммоль) 2,4-ди-трет-бутилфенола и 1.94 г

растворяли в ацетоне. Не растворившийся избыток

(34.6 ммоль) гидроокиси калия в смеси 10 мл воды

сульфадиметоксина 3 отфильтровывали, фильтрат

и 10 мл этанола. К раствору фенолята добавляли

упаривали, выделившийся продукт сушили на воз-

суспензию диазосоединения при перемешивании

духе. После чего растворяли его в хлороформе и

и охлаждении до 0-5°С, затем реакционную смесь

отделяли нерастворившийся сульфадиметоксин 3.

перемешивали в течение 30 мин доводя темпера-

Растворитель удаляли в вакууме. По данным ЯМР

туру до комнатной. Раствор красного цвета ней-

¹Н продукт содержит 75% соединения 7 и 25% не-

трализовали разбавленной соляной кислотой до

прореагировшего сульфадиметоксина 3. Далее по-

рН 7.5. Выпавший красный осадок отфильтрова-

лученный продукт хроматографировали (элюент -

ли, промыли водой и высушили на воздухе. Выход

гексан-ацетон, 1:1) Выход очищенного продукта

2.62 г (58%). Продукт очищали жидкостной хро-

0.46 г (48.4%), т.пл. 96-98°С. ИК спектр, ν, см^-1:

матографией на колонке (элюент - гексан-ацетон,

3622 (ОН), 3341 (NH), 3231 (NH), 3029 (C_Ar-H),

8:2), т.пл. 215-216°С. ИК спектр, ν, см-1: 3389

1598 (C=C_аром). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

(OH), 3244 (NH₂), 3093 (C_Ar-H), 1588 (C=C_аром),

м.д.: 1.33 c (18H, CMe₃), 3.78 c, 3.79 c (6H, OCH₃),

1156 (SO₂). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.41

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1434

БУХАРОВ и др.

с (9Н, СМе₃), 1.50 с (9Н, СМе₃), 4.90 c (2H, NH₂),

воздухе. Выход 3.37 г (57%). Продукт очищали

7.53 д (1Н, H⁴, ⁴J_НН 2.5 Гц), 7.81 д (1Н, H³, ⁴J_НН

хроматографией на колонке (элюент - гексан-аце-

2.5 Гц), 8.01 д (2Н, H², ³J_НН 8.7 Гц), 8.10 д (1Н,

тон, 8:2), т.пл. 161-163°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3436

H¹, ³J_НН 8.7 Гц), 13.6 c (1Н, ОН). Найдено, %: С

(ОН), 3249 (NH), 1591 (C=C_аром). Спектр ЯМР

61.21; Н 6.80; N 10.51. C₂₀H₂₇N₃O₃S. Вычислено,

¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.39 c (9H, CMe₃), 1.48 c (9H,

%: С 61.67; Н 6.99; N 10.79. Mасс-спектр (MALDI),

CMe₃), 3.89 c, 3.91 c (6H, OCH₃), 6.25 c (1H, NH),

m/z: 390 [M + H]⁺.

7.28 c (1H, H⁵), 7.52 д (1Н, Н⁴, ⁴J 2.3 Гц), 7.77 д

(1Н, Н³, ⁴J 2.3 Гц), 7.95 д (2Н, Н², ³J 8.4 Гц), 8.12 д

4-(3,5-Ди-трет-бутил-2-гидроксифенилазо)-

(2Н, Н¹, ³J 8.4 Гц), 13.54 с (1Н, OH). Найдено, %:

бензолсульфонат калия (11). Раствор диазосое-

С 58.78; Н 6.47; N 12.86. С₂₆Н₃₃N₅O₅S. Вычислено,

динения из 1 г (5.8 ммоль) сульфаниловой кисло-

%: С 59.19; Н 6.30; N 13.27. Mасс-спектр (MALDI),

ты 3 и 0.4 г (5.8 ммоль) нитрита натрия в 58 мл

m/z: 528 [М + Н]⁺, 550 [М + Na]⁺, 566 [М + K]⁺.

0.2 н соляной кислоты готовили при темпера-

туре 0-5°С. Отдельно готовили раствор 1.18 г

N-[4-(Гидразинилсульфонил)фенил]ацета-

(5.7 ммоль) 2,4-ди-трет-бутилфенола и 0.97 г

мид (14). К 10 мл гидразингидрата при 0°С пор-

(17.3 ммоль) гидроокиси калия в смеси 5 мл воды

циями присыпали 2 г (8.6 ммоль) сульфохлорида

и 5 мл этанола. К раствору фенолята добавляли

13. Температуру поддерживали 0°С с помощью

раствор диазосоединения при перемешивании и

ледяной бани. После добавления всего количества

охлаждении 0-5°С, затем реакционную смесь пе-

сульфохлорида, температуру реакционной сме-

ремешивали 30 мин при комнатной температуре и

си поднимали до 5°С и перемешивали 2 ч. Затем

нейтрализовали разбавленной соляной кислотой

реакционную массу выливали в воду, образовав-

до pH 7.5. Образовавшееся красное масло хро-

шийся осадок отфильтровывали и сушили на воз-

матографировали на колонке (элюент - ацетон).

духе до постоянной массы. Выход продукта 1.65 г

Выход продукта 0.56 г (22.7%), т.пл. 276-278°С

(83.9%), т пл. 189-190°С (186°С, [12]). Спектр

(разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.33 с

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.09 с (3Н, СН₃), 4.03

(9Н, СМе₃), 1.45 с (9Н, СМе₃), 7.46 д (1Н, H⁴, ⁴J_НН

с (2Н NH₂), 7.72 д (2Н, H¹, ³J 9.0 Гц), 7.77 д (2Н,

2.4 Гц), 7.72 д (1Н, H³, ⁴J_НН 2.4 Гц), 7.79 д (2Н,

Н², ³J 9.0 Гц), 8.21 с (1Н, NH), 10.30 с (1Н, NH).

H², ³J_НН 8.4 Гц), 7.98 д (2Н, H¹, ³J_НН 8.4 Гц), 12.35

N-{4-[2-(3',5'-Ди-трет-бутил-4'-гидрокси-

(1Н, ОН). Найдено, %: С 55.59; Н 5.72; N 6.04.

бензил)гидразинилсульфонил]фенил}ацетамид

C₂₀H₂₅KN₂O₄S. Вычислено, %: С 56.05; Н 5.88; N

(15). В раствор 0.2 г (0.87 ммоль) сульфогидрази-

6.54. Mасс-спектр (MALDI), m/z: 468 [M + K]⁺.

да 14 и 0.73 г (2.6 ммоль) бензилацетата 5 в 5 мл

4-(3,5-Ди-трет-бутил-2-гидроксифенилазо)-

ДМФА добавляли 2 капли триэтиламина. Раствор

N-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензолсуль-

перемешивали при температуре 50-60°С в течение

фонамид (12). Суспензию диазосоединения из

5 ч. После охлаждения реакционную массу вы-

3.5 г (11.3 ммоль) сульфадиметоксина 4 и 0.8 г

ливали в воду, добавляли NaСl. Образовавшийся

(11.6 ммоль) нитрита натрия в 116 мл 0.2 н соля-

осадок отфильтровывали, сушили на воздухе.

ной кислоты готовили при температуре 0-5°С.

Высушенный осадок промывали горячим гекса-

Отдельно готовили раствор 2.37 г (11.5 ммоль)

ном. Выход продукта 0.305 г (78.2%), т.пл. 216-

2,4-ди-трет-бутилфенола и 1.94 г (34.6 ммоль)

217°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3557 (ОН), 3444 (NH),

гидроокиси калия в смеси 10 мл воды и 10 мл эта-

1678 (СО-амид), 1589, 1527 (C=Cаром). Спектр

нола. К раствору фенолята добавляли суспензиию

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.35 c (18H, CMe₃), 2.20

диазосоединения при перемешивании и охлаж-

c (3H, CH₃), 4.23 c (2H, CH₂), 5.28 c (1H, OH), 6.82

дении до 0-5°С, затем реакционную смесь пере-

c (2H, H⁴), 7.51 д (2Н, Н¹, ³J 8.4 Гц), 7.61 д (2Н,

мешивали в течение 30 мин, доводя температуру

Н², ³J 8.4 Гц), 7.82 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР

реакционной смеси до комнатной. Раствор крас-

¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 24.1 (CH₃), 30.1 (CMe₃),

ного цвета нейтрализовали разбавленной соляной

34.2 (CMe₃), 61.8 (CH₂N), 118.1, 119.7, 127.3,129.3,

кислотой до рН 7.5. Выпавший красный осадок

131.5, 138.7, 144.0, 153.9, 169.0 (C=O). Найдено, %:

отфильтровали, промыли водой и высушили на

С 62.01; Н 7.28; N 3.24. С₂₃Н₃₃N₃О₄S. Вычислено,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СУ

ЛЬФАНИЛАМИДОВ

1435

%: С 61.72; Н 7.43; N 3.39. Mасс-спектр (MALDI),

N-{4-[2-(3',5'-Ди-трет-бутил-2'-гидрокси-

m/z: 470 [М + Na]⁺.

бензилиден)гидразинилсульфонил]фенил}-

ацетамид (21). В раствор 0.2 г (0.85 ммоль)

N-(4-{2-[1-(3',5'-Ди-трет-бутил-4'-гидрокси-

3,5-ди-трет-бутил-2-гидроксибензальдегида 18 и

бензил)-2-оксиндол-3-илиден]гидразинил-

0.2 г (0.87 ммоль) сульфогидрозида 14 в 5 мл эти-

сульфонил}фенил)ацетамид

(19). В раствор

лового спирта добавляли 3 капли уксусной кис-

0.5 г (0.22 ммоль) сульфагидразида 14 и 0.8 г

лоты. Раствор кипятили 3 ч. После охлаждения

(0.22 ммоль) изатина 16 в 12 мл этилового спир-

реакционную смесь выливали в воду, добавляли

та добавляли 3 капли уксусной кислоты. Раствор

NaCl. Образовавшийся осадок отфильтровывали,

кипятили в течение 3 ч. Затем реакционную мас-

сушили на воздухе. Высушенный осадок промы-

су выливали в воду и добавляли NaCl. Обра-

вали горячим гексаном. Выход продукта 0.22 г

зовавшийся осадок отфильтровывали, сушили на

(58%), т.пл. 182-184°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3432

воздухе. Выход продукта 1.04 г (83%). Продукт

(ОН, NH широкая полоса), 3050 (C_Ar-H),

1677

очищали методом жидкостной хроматографией

(СО-амид), 1613 (C=N), 1591 (C=C_аром). Спектр

(элюент - гексан-ацетон, 6:4), т.пл. 146-148°С.

ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 1.27 c (9H, CMe₃), 1.44

ИК спектр, ν, см^-1: 3625 (ОН), 3430, 3184 (NH),

c (9H, CMe₃), 2.11 c (3H, CH₃), 7.14 д (1Н, Н⁴, ⁴J

1691 (СО-амид), 1617 (С=N), 1592, 1526 (C=C_аром).

2.3 Гц), 7.40 д (1Н, Н³, ⁴J 2.3 Гц), 7.86 д (2Н, Н¹,

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.41 c (18H,

³J 9.2 Гц), 7.88 д (2Н, Н², ³J 9.2 Гц), 8.01 с (1Н,

CMe₃), 2.22 c (3H, CH₃), 4.79 c (2H, H³), 5.21 c (1H,

=СН), 8.24 с (1Н, NH), 9.53 уш.c (1H, OH), 11.10

OH), 6.90 д (1Н, Н⁷, ³J 7.7 Гц), 7.08 т (1Н, Н⁵, ³J

c (1H, NH). Найдено, %: С 61.70; Н 6.98; N 9.28.

7.7 Гц), 7.12 с (2Н, Н⁸), 7.32 т (1Н, Н⁶, ³J 7.7 Гц),

С₂₃Н₃₁N₃O₄S. Вычислено, %: С 62.00; Н 7.01;

7.49 с (1H, NH), 7.60 д (1Н, Н⁴, ³J 7.7 Гц), 7.70 д

N 9.43. Mасс-спектр (MALDI), m/z: 468 [M +

(2Н, Н¹, ³J 8.6 Гц), 7.97 д (2Н, Н², ³J 8.6 Гц), 12.64

Na]⁺.

с (1Н, NH). Найдено, %: С 64.21; Н 6.07; N 9.54.

С₃₁H₃₆N₄O₅S. Вычислено, %: С 64.56; H 6.29; N

Исследование антибактериальной активно-

9.72. Mасс-спектр (MALDI), m/z: 599 [M + Na]⁺,

сти. Минимальную ингибирующую концентра-

615 [M + K]⁺.

цию определяли согласно [13]. Были использова-

ны грамположительные штаммы: Staphylococcus

N-{4-[2-(3',5'-Ди-трет-бутил-4'-гидрокси-

aureus, Staphylococcus epidermis, Klebsiella

бензилиден)гидразинилсульфонил]фенил}-

pneumoniae, Proteus sp. (клинические изоляты,

ацетамид (20). В раствор 0.23 г (0.98 ммоль)

Казанский институт эпидимиологии и микробио-

3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида

логии, Казань, РФ). Процедура тестирования и

и 0.227 г (0.99 ммоль) сульфогидрозида 14 в 5 мл

анализа результатов описана в [14].

этилового спирта добавляли 2 капли фторуксус-

ВЫВОДЫ

ной кислоты. Раствор кипятили 30 мин. После

охлаждения реакционную смесь выливали в воду,

Можно констатировать, что модификация суль-

добавляли NaCl. Образовавшийся осадок отфиль-

фанильных производных пространственно затруд-

тровали, сушили на воздухе. Высушенный осадок

ненными фенольными фрагментами, приводит к

промывали горячим гексаном. Выход продукта

существенному увеличению их антибактериаль-

0.28 г (64%), т.пл. 215-216°С. ИК спектр, ν, см^-1:

ной активности.

3413, 3168 (NH), 3035 (C_Ar-H), 1678 (СО), 1593,

БЛАГОДАРНОСТИ

1516 (C=C_аром). Спектр ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ,

м.д.: 1.45 c (18H, CMe₃), 2.11 c (3H, CH₃), 6.38 c

Авторы выражают благодарность Коллек-

(1H, OH), 7.47 c (2H, H³), 7.83 д (2H, H¹, ³J 8.9 Гц),

тивному спектро-аналитическому центру физи-

7.89 д (2H, H², ³J 8.9 Гц), 7.93 c (1H, =CH), 9.47 c

ко-химических исследований строения, свойств

(1H, NH), 9.74 c (1H, NH). Найдено, %: С 61.88; Н

и состава веществ и материалов Федерального

6.78; N 9.30. С₂₃Н₃₁N₃O₄S. Вычислено, %: С 62.00;

исследовательского центра «Казанский научный

Н 7.01; N 9.43. Mасс-спектр (MALDI), m/z: 446

центр РАН» за техническую поддержку проведен-

[M + H]⁺, 468 [M + Na]⁺, 484 [M + K]⁺.

ных исследований.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1436

БУХАРОВ и др.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Krystof V., Jorda R., Gratteri P., Abou-Seri S.M.,

Supuran C.T. Eur. J. Med. Chem. 2019, 184, 111768.

Бухаров Сергей Владимирович, ORCID: http://

doi 10.1016/j.ejmech.2019.111768

orcid.org/0000-0002-5130-9441

Desai N.C., Makwana A.H., Senta R.D. J. Saudi Chem.

Бурилов Александр Романович, ORCID: http://

Soc. 2016, 20, 684-694. doi 10.1016/j.jscs.2015.01.004

orcid.org/0000-0003-2938-7352

Desai N.C., Makwana A.H., Senta R.D. J. Saudi Chem.

Soc. 2017, 21, 525-534. doi 10.1016/j.jscs.2013.09.006

Тагашева Роза Геннадьевна, ORCID: http://

Debbabi K.F., Al-Harbi S.A., Al-Saidi H.M., Aljuha-

orcid.org/0000-0001-8228-7903

ni E.H., Felaly R.N., Abd El-Gilil S.M., Bashan-

Нугуманова Гульнара Наиловна, ORCID: http://

dy M.S., Jannet H. J. Mol. Struct. 2020, 1203, 127423.

orcid.org/0000-0002-8186-5369

doi 10.1016/j.molstruc.2019.127423

Никитина Елена Владимировна, ORCID: http://

Chen L., Yang D., Pan Z., Lai L., Liu J., Fang B., Shi S.

Chem. Biol. Drug Des. 2015, 86, 239-245.doi 10.1111/

orcid.org/0000-0003-2446-446X

cbdd.12486

Мукменёва Наталия Александровна, ORCID:

Sexton K.E., Lee H.T., Massa M., Padia J., Patt W.C.,

http://orcid.org/0000-0002-0721-6926

Liao P., Pontrello J.K., Roth B.D., Spahrb M., Ram-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

harackb R. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4827-4845.

doi 10.1016/j.bmc.2002.04.001

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

10.

Олудина Ю.Н., Ахметова Е.Ф., Ибатуллина Э.Д.,

тересов.

Нугуманова Г.Н., Бухаров С.В. Вестн. КТУ. 2014,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

5, 7-9.

11.

Barbosa M.L.C., Lima L.M., Tesch R., Sant’An-

1. Олудина Ю.Н., Волошина А.Д., Кулик М.В., Зо-

na C.M.R., Totzke F., Kubbutat M.H.G., Schächtele C.,

бов В.В., Бухаров С.В., Тагашева Р.Г., Нугумано-

Laufer S.A., Barreiro E.J. Eur. J. Med. Chem. 2014, 71,

ва Г.Н., Бурилов А.Р., Кравченко М.А., Скорня-

1-14. doi 10.1016/j.ejmech.2013.10.058

ков С.Н., Русинов Г.Л. Хим. фарм. ж. 2014, 48,

8-10. [Oludina Yu.N., Bukharov S.V., Tagasheva R.G.,

12.

Desai D.D., Desai G.C. J. Chem. Pharm. Res. 2014, 6,

Nugumanova G.N., Voloshina A.D., Kulik M.V., Zo-

1704-1708.

bov V.V., Burilov A.R., Kravchenko M.A., Skornya-

13.

Миронов А.Н. Руководство по проведению докли-

kov S.N., Rusinov G.L. Pharm. Chem. J. 2014, 48,

нических исследований лекарственных средств.

5-7.] doi 10.1007/s11094-014-1032-8

Часть первая. М.: Гриф и К. 2012.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

14.

Штырлин Н.В., Вафина Р.М., Пугачев М.В., Ха-

Новая Волна. 2012, 821-822.

зиев Р.М., Никитина Е.В., Зелди М.И., Иксано-

3. George R.F., Bua S., Supuran C.T., Awadallah F.M.

ва А.Г., Штырлин Ю.Г. Изв. АН, Сер. хим. 2016, 65,

Bioorg. Chem.

2020,

96,

103635. doi

10.1016/

537-545. [Shtyrlin N.V., Vafina R.M., Pugachev M.V.,

j.bioorg.2020.103635

Khaziev R.M., Nikitina E.V., Zeldi M.I., Iksano-

4. Abo-Ashour M.F., Eldehna W.M., Nocentini A.,

va A.G., Shtyrlin Y.G. Russ. Chem. Bull. 2016, 65,

Bonardi A., Bua S., Ibrahim H.S., Elaasser M.M.,

537-545.] doi 10.1007/s11172-016-1334-y

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СУ

ЛЬФАНИЛАМИДОВ

1437

Synthesis and Antibacterial Activity of Sulfonamides

with Sterically Hindered Phenolic Fragments

S. V. Bukharov^a, A. R. Burilova, b, R. G. Tagashevaa, *, G. N. Nugumanova^a,

E. V. Nikitinaa, c, and N. A. Mukmeneva^a

^a Kazan National Research Technological University, ul. K. Marksa, 68, Kazan, 420015 Russia

*e-mail: roza-ta1982@yandex.ru

^b Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, FRC Kazan Scientific Center,

Russian Academy of Sciences, ul. Akademika Arbuzova, 8, Kazan, 420088 Russia

^c Kazan Federal University, ul. Kremlyovskaya, 18, Kazan, 420008 Russia

Received April 13, 2021; revised April 24, 2021; accepted April 25, 2021

Novel sulfonyl derivatives with sterically hindered phenolic fragments have been synthesized. Modification of

the amine group of sulfonamides was carried out by reaction with 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylacetate and

by diazotization and azo coupling with 2,4-di-tert-butylphenol. The synthesis of 4-aminobenzenesulfanilamide

derivatives substituted for the sulfonamide group was carried out through the intermediate formation of the

corresponding sulfohydrazide and its reactions with 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylacetate, sterically hindered

hydroxybenzaldehydes and N-3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylisatin. Modification of sulfanyl derivatives by

sterically hindered phenolic fragments leads to a substantial increase in their antibacterial activity.

Keywords: sulfonamides, sterically hindered phenols, synthesis, antibacterial activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021