ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 10, с. 1438-1443

УДК 547.917

СИНТЕЗ TBS-О-ГЛИКОЗИДА ПУРПУРОЗАМИНА

НА ОСНОВЕ ЦИРЕНА

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 69

*e-mail: sinvmet@anrb.ru

Поступила в редакцию 16.04.2021 г.

После доработки 15.05.2021 г.

Принята к публикации 26.05.2021 г.

Разработан синтез TBS-эфира пурпурозамина из цирена путем проведения последовательных стадий

восстановления кетогруппы, тозилирования, раскрытия 1,6-ангидромостика, мезилирования первичной

гидроксильной группы, TBS-защиты ацетального центра и нуклеофильного замещения в запаянной

ампуле в сжиженном аммиаке при 100°С.

Ключевые слова: левоглюкозенон, нуклеофильное замещение, пурпурозамин, аминирование, гента-

мицин

DOI: 10.31857/S0514749221100098

ВВЕДЕНИЕ

препараты, одним из которых, является гентами-

цин С_1а (рис. 1) [2, 3].

Ранее мы сообщали о синтезе из левоглюкозе-

нона метил 3,4-дидезокси-α- и -β-d-глицеро-гекс-3-

Аминоциклитол гентамицина соединён глико-

енопиранозид-2-улоз, являющихся ценными пре-

зидными связями с двумя аминосахарами - гаро-

курсорами пурпурозамина С и (+)-фронталина [1].

замином и пурпурозамином. Пурпурозамин пред-

В продолжение исследований изучили возмож-

ставляет собой лактол с первичной и вторичной

ности использования цирена 1 в этом направле-

аминогруппами. Ранее мы осуществили реакцию

нии.

нуклеофильного замещения сульфонатов левоглю-

В ряду антибиотиков широкого спектра дей-

козенона аммиаком, метиламином и октиламином

ствия важное место занимают аминогликозидные

[4], с получением 2-аминопроизводных левоглю-

NH₂

Пурпурозамин

NH₂

Гентамин

NH₂

H₃C

Гарозамин

H₃CHN

Рис. 1. Структурная формула Гентамицина С_1а

1438

СИНТЕЗ TBS-О-ГЛИКОЗИДА ПУРПУРОЗАМИНА НА ОСНОВЕ ЦИРЕНА

1439

Схема 1

1. NaBH₄, EtOH

1. Ac₂O, ZnCl₂

2. TsCl, Py

2. MeOH, p-TsOH

80%

72%

OTs

2a, b

3a, b

2β:2α, 4:1

козенона. На основе этих разработок мы изучили

Доказательством

2S-конфигурации хирально-

возможность трансформации полученных произ-

го центра, атома С² является наличие в спектрах

водных цирена 1 в пурпурозамин.

NOESY у обоих диастереомеров 3a, b корреля-

ционных пиков между протонами 2-СН и 5-СН,

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

R-конфигурация центра С¹ у минорного эпимера

Борогидридным восстановлением кетогруппы

3b подтверждается NOE-эффектом между H¹/H².

в цирене 1 получили спирты, которые защитили в

Диастереомерную смесь диолов 3a, b перевели

виде тозилатов 2a, b [5]. Раскрытие 1,6-ангидро-

в дисульфонаты 4a, b. Нагревание дисульфонатов

мостика в Ac₂O сульфонатов 2a, b в присутствии

4a, b в запаянной ампуле в сжиженном аммиаке

ZnCl₂ и последующий гидролиз привели к полуа-

при 100°С в течение 14 ч, аналогично [4], сопрово-

цеталям 3a, b (схема 1).

ждалось замыканием в 1,6-ангидромостика вместо

ожидаемых диаминов приводило к исходным диа-

На основании спектров ЯМР ¹Н и ¹³С с при-

стереомерным вторичным тозилатам 2a, b с коли-

менением двумерных стандартных корреляци-

чественным выходом (схема 2).

онных методик HHCosy, HSQC, HMBC, NOESY

установлено, что соединения 3a, b представляют

Для исключения оксациклизации, лактолы

собой смесь 2-х диастереомеров с преобладанием

4a, b защитили в виде TBS-эфиров 5a, b. Наг-

1α,2β-3a-эпимера (рис. 2).

реванием TBS-эфиров 5a, b в жидком аммиаке c

(S)

NOE

(S)

(R)

NOE

(S)

NOE

(S)

OTs

1α,2β-3a

1β,2β-3b

3a:3b, 4:1

Рис. 2. NOE-взаимодействия в диастереомерах 3a, b

Схема 2

OMs

MsCl, CH₂Cl

NH₃, 100°C

2a, b

3a, b

67%

запаянная ампула

колич. выход

OTs

4a, b

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1440

ФАЙЗУЛЛИНА и др.

Схема 3

OMs

NH₂

TBSCl, CH₂Cl₂

NH₃

4a, b

OTBS

+ 2a, b (11%)

71%

OTs

NH₂

OTs

5a, b

6, 21%

7a, b, 29%

выходом 21% получили целевой диамин 6, тозил-

3a, b. К раствору 3.5 г (0.012 моль) тозилатов

амин 7a, b и часть непрореагировавшего тозилата

2a, b в 20.0 мл Ас₂О при перемешивании и ох-

2a, b (схема 3).

лаждении добавили 1.7 г (0.012 моль) ZnCl₂ и

перемешивали до исчезновения исходного (кон-

Доказательством R-конфигурации хиральных

троль методом ТСХ). Затем реакционную массу

центров атомов С¹, С² в целевом амине 6 является

вылили в ледяной раствор 25.0 мл насыщенного

наличие в спектрах NOESY корреляционных пиков

водного раствора NaHCO₃, продукты реакции экс-

между протонами 2-СН и 1-СН. Что согласуется с

трагировали этилацетатом (3×20.0 мл). Экстракт

предполагаемым протеканием реакции по S_N2-

сушили MgSO₄, растворитель отогнали. Сырую

механизму с обращением конфигурации при С²,

смесь 4.8 г (0.012 моль) диацетатов растворили в

приводящее к диамину 6 идентичному пурпуроза-

20.0 мл MeOH и добавили каталитические коли-

мину (рис. 3).

чества p-TsOH. По окончании реакции (контроль

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ТСХ) растворитель отгоняли, остаток хромато-

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на спектро-

графировали. Выход 1.85 г (67%). Аморфные кри-

метре Bruker Avance III (Германия) с рабочей ча-

сталлы. R_f

0.5 (Этилацетат). Спектр ЯМР 1Н

стотой 500 МГц, растворитель CDCl₃. Для анали-

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.21-1.29 м (2Н, Н^4A)¹, 1.54-1.62

тической ТСХ применяли пластины Sorbfil марки

м (2Н, Н^4B), 1.65-1.75 м (2Н, Н^3A), 1.97-2.07 м (2Н,

ПТСХ-АФ-А, изготовитель ЗАО «Сорбполимер»

Н^3B), 2.42 с (6Н, Ph-СН₃), 3.53-3.62 м (4Н, H⁶), 3.71

(г. Краснодар). Температуры плавления измеряли

уш.с (4Н, ОН), 4.02-4.18 м (2Н, Н⁵), 4.33-4.38 м

на приборе Boëtius РНМК 05 (Германия). Углы

(1Н, Н²) [4.53-4.56 м (1Н, Н²)], 5.09 с (1Н, Н¹) [4.73

оптического вращения измеряли на поляриметре

д (1Н, Н¹, ³J_1,2 1.0 Гц)], 7.29-7.35 м (4Н_аром), 7.76-

Perkin Elmer-341 (США).

7.82 м (4Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

20.7 [20.3] (C⁴), 21.6 [21.0] (CH₃), 22.7 [27.0] (C³),

Очистку растворителей проводили по извест-

65.5 [65.0] (C⁶), 69.0 [68.5] (C⁵), 75.2 [76.5] (C²),

ным методикам [6-8], они имели константы, соот-

91.3 [93.7] (C¹), 127.7, 127.9, 128.0, 129.5, 129.7,

ветствующие литературным данным [6-8].

129.9, 133.4, 133.6, 145.0, 145.1 (Ar). Найдено,

(S)-2-Гидрокси-6-(гидроксиметил)тетраги-

%: С 51.60; Н 5.91. С₁₃Н₁₈О₆S. Вычислено, %: С

дро-2H-пиран-3-ил-4-метилбензолсульфонат

51.64; H 6.00.

(S)-2-Гидрокси-6-[(метилсульфонилокси)ме-

тил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил-4-метилбензо-

NH₂

лсульфонат 4a, b. К раствору 2.2 г (0.007 моль)

спиртов 3a, b в 15.0 мл СН₂Сl₂ добавили 1.5 мл

(S)

O H

(0.01 ммоль) триэтиламина, охладили реакцион-

NOE

ную смесь до 0°С добавили по каплям 0.84 мл

OTBS

(R)

Здесь и далее в экспериментальной части в квадратных

скобках указаны отличающиеся химические сдвиги сиг-

налов минорных диастереомеров. При совпадении сигна-

H NH₂

лов обоих диастереомеров в скобках приводится общее ко-

Рис. 3. NOE-взаимодействие в эпимере 1α,2α-6

личество протонов.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

СИНТЕЗ TBS-О-ГЛИКОЗИДА ПУРПУРОЗАМИНА НА ОСНОВЕ ЦИРЕНА

1441

(0.01 ммоль) MsCl и перемешивали при комнатной

[79.7] (C²), 94.5 [96.2] (C1), 127.8, 127.9, 129.7,

температуре в течение 30 мин (контроль методом

129.8, 144.6, 144.8 (Ar). Найдено, %: С 48.51; Н

ТСХ). Затем реакционную массу обработали во-

6.89. С₂₀Н₃₄О₈S₂Si. Вычислено, %: С 48.56; H 6.93.

дой, экстрагировали СН₂Сl₂, органический слой

(2R,3R,6S)-6-(Аминометил)-2-(трет-бутил-

промыли 1N водным раствором HCl, насыщенным

диметилсилокси)тетрагидро-2Н-пиран-3-амин

водным раствором NaHCO₃ и NaCl. Экстракт су-

(6), (2S,5S)-2-(аминометил)-6-(трет-бутилдиме-

шили MgSO₄, растворитель отогнали, остаток хро-

тилсилокси)-5-(тозилокси)тетрагидро-2H-пи-

матографировали на SiO₂. Выход 1.85 г (67%) 5:1

ран-3-илиум

(7a, b) и

(1S,5R)-6,8-диоксаби-

(α:β). Маслообразное вещество. R_f 0.5 (петролей-

цикло[3.2.1]октан-4-ил-4-метилбензосульфонат

ный эфир-EtOAc, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

2a, b. В толстостенную ампулу поместили 0.1 г

м.д.: 1.31-1.42 м (2Н, Н^4A), 1.62-1.81 м (4Н, Н^3А,

(0.2 ммоль) тозилатов 5a, b и 5.0 мл жидкого ам-

Н^4B), 1.98-2.08 м (2Н, Н^3В), 2.43 с [2.03 с] (3Н, Ph-

миака. Ампулe запаивали и нагревали при 100°С

СН₃), 3.02 с (6Н, Ms), 3.50 уш.с (2Н, ОН), 4.12-

в течение 10 ч. Затем ампулу вскрывали и после

4.19 м (1Н, H^6A), 4.20-4.24 м (4Н, H⁵, H^6B, [H⁵,

удаления легколетучих соединений остаток хрома-

H^6A]), [4.25-4.30 м (1Н, H^6B)], 4.34-4.37 м (1Н, H²)

тографировали. Из реакционной смеси выделили

[4.52-4.54 м (1Н, H²), 5.11 с (1Н, Н¹) [4.72 c (1Н,

0.011 г (21%) амина 6, 0.007 г (29%) тозиламинов

Н¹)], 7.25-7.37 м (4Н_аром), 7.72-7.85 м (4Н_аром).

7a, b и 0.010 г (17%) тозилатов 2a, b.

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 21.1 [20.9] (C⁴),

21.6 [21.3] (CH₃), 22.4 [22.5] (C³), 37.69 (OMs), 66.3

Соединение 6. Масло, R_f 0.2 (петролейный

(C⁵), 72.1 [71.6] (C⁶), 74.6 [75.9] (C²), 91.3 [93.5]

эфир-EtOAc, 1:1). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

(C¹), 127.7,127.8, 127.9, 128.0, 129.5, 129.8, 130.0,

м.д.: 0.15 с (3Н, СН₃), 0.17 с (3Н, СН₃), 0.92 с (9Н,

133.5, 145.2, 145.3 (Ar). Найдено, %: С 44.15; Н

СН₃), 1.68-1.75 м (1Н, Н^3В), 1.77-1.80 м (1Н, Н^4В),

5.23. С₁₄Н₂₀О₈S₂. Вычислено, %: С 44.20; H 5.30.

1.92-1.98 м (1Н, Н^4А), 2.52-2.57 м (1Н, Н^3А), 3.33 д

(1Н, H^6В, J 11.6 Гц), 3.42 д (1Н, H², J 1.7 Гц), 3.58 д

(S)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-

[(метилсульфонилокси)метил]тетрагидро-2H-

(1Н, H^6А, J 11.6 Гц), 4.07 м (1Н, Н¹). Спектр ЯМР

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: -5.1 (СН₃), -4.2 (СН₃), 17.9

пиран-3-ил

4-метилбензолсульфонат

5a, b.

Раствор 0.1 г (0.0016 моль) лактолов 4a, b, 0.28 г

[C(CH₃)₃], 18.8 (C³), 22.3 (C⁴), 25.7 (СН₃), 45.8 (С⁶),

(0.0019 моль) TBSCl и 0.13 г (0.0019 моль) ими-

48.8 (C²), 63.9 (C⁵). 5.92 уш.с (2H, NH₂). Найдено,

дазола в 15.0 мл CH₂Cl₂ перемешивали при ком-

%: С 55.36; Н 10.79. С₁₂Н₂₈N₂О₂Si. Вычислено, %:

натной температуре. После исчезновения исход-

С 55.34; H 10.84.

ного соединения (контроль по ТСХ) реакционную

Соединения 7a, b. Масло, R_f 0.25 (петролей-

массу разбавили водой (15.0 мл), затем экстраги-

ный эфир-EtOAc, 1:1). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

ровали CH₂Cl₂ (3×30.0), экстракт сушили MgSO₄.

δ, м.д.: 0.04 с (6Н, СН₃), 0.15 с (6Н, СН₃), 0.72 с

Растворитель отогнали, остаток хроматографиро-

(9Н, СН₃) [0.83 с (9Н, СН₃)], 1.20-1.39 м (4Н, Н⁴),

вали на SiO₂. Выход 0.47 г (71%). Аморфные кри-

2.09 с (6Н, Ph-СН₃), 2.20-2.42 м (4Н, Н³), 3.12-

сталлы, R_f 0.47 (петролейныйэфир-EtOAc, 2:1).

3.19 м (4Н, H⁶), 4.50-4.52 м (1Н, H²) [4.53-4.55 м

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.04 с (6Н, СН₃)

(1Н, H²)], 5.17 с (1Н, Н¹) [5.02-5.05 м (1Н, Н¹)],

[0.01 с (6Н, СН₃)], 0.80 с (9Н, СН₃) [0.78 с (9Н,

7.20-7.44 м (4Н_аром), 7.77-7.82 м (4Н_аром). Спектр

СН₃)], 1.68-1.75 м (2Н, Н⁴) [1.42-1.52 м (2Н, Н⁴)],

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 4.1 (СН₃), 8.6 (СН₃), 18.0

2.45 [2.02] с (3Н, Ph-СН₃), 2.22-2.30 м (4Н, Н³),

[C(CH₃)₃], 25.6 (C⁴), 25.7 (СН₃), 34.0 (C³), 45.9 (C⁶),

3.02 с (6Н, Ms), 4.12-4.19 м (6Н, H⁵, H⁶ [H⁶, H⁵]),

60.4 [64.1] (C⁵), 87.5 (C²), 105.9 [103.3] (C¹), 125.9,

4.30 д.д (1Н, H², J 3.9, 11.0 Гц) [4.46 д.д (1Н, H², J

127.8, 128.9, 129.7, 144.6, 144.8 (Ar). Найдено, %:

3.8, 2.0, 1.8 Гц)], 4.72 с (1Н, Н¹) [4.58 д (1Н, Н¹, J

С 55.09; Н 7.77. С₁₉Н₃₂NО₅SSi. Вычислено, %: С

6.0 Гц)], 7.22-7.32 м (4Н, Ar), 7.72-7.82 м (4Н_аром).

55.04; H 7.78.

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: -4.3 [-4.7] (СН₃),

-5.2 [-5.0] (СН₃), 18.0 [C(CH₃)₃], 20.8 [25.6] (C⁴),

Физико-химические характеристики тозилатов

21.6 [21.1] (СН₃), 25.5 (СН₃), 26.7 [28.2] (C³), 37.6

2a и 2b соответствовали литературным данным

[37.5] (OMs), 70.9 [70.2] (C⁶), 73.3 [73.0] (C⁵), 75.9

[5].

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1442

ФАЙЗУЛЛИНА и др.

ВЫВОДЫ

na L.Kh., Galimova Yu.S., Khalilova Yu.A., Valeev F.A.

Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 1047-1052.] doi 10.1134/

Разработан синтез TBS-эфира пурпурозамина

S1070428021070034

из цирена с общим выходом 6% на 7 стадий.

Cooper D.J., Yudis M.D., Marigliano H.M., Traubel T.

БЛАГОДАРНОСТИ

J. Chem. Soc. C. 1971, 2876-2879. doi 10.1039/

Авторы благодарят Circa Group за предостав-

J39710002876

ленный цирен товарной марки.

Brimacombe J.S., Hunedy F., Mather A.M., Tuc-

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

ker L.C.N. Carbohydr. Res. 1979, 68, 231-238. doi

«Химия» УфИХ РАН и РЦКП «Агидель» УФИЦ

10.1016/S0008-6215(00)83774-X

РАН.

Цыпышева И.П., Калимуллина Л.Х., Салихов Ш.М.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Шитикова О.В., Сафаров М.Г., Валеев Ф.А. ХПС.

Работа выполнена по теме

№ AAAA-A20-

2004, 40, 429-432. [Valeev F.A., Kalimullina L.K.,

120012090028-3.

Salikhov S.M., Shitikova O.V., Tsypysheva I.P., Sa-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

farov M.G. Chem. Nat. Compd. 2004, 40, 521-525.]

Файзуллина Лилия Халитовна, ORCID: http://

doi 10.1007/s10600-005-0052-8

orcid.org/0000-0003-2552-1833

Jaroslav P., Cerny M. Collect. Czech. Chem. Commun.

Галимова Юлия Сергеевна, ORCID: http://

1978, 43, 1720 -1722. doi 10.1135/cccc19781720

orcid.org/0000-0001-5983-3910

Вайсберг А., Прооскауэр Э., Риддик Д., Тупс Э.

Валеев Фарид Абдуллович, ORCID: http://

Органические растворители. М.: Наука, 1958, 518.

orcid.org/0000-0001-5975-8439

Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

541.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Riddick J.A., Bunger W.B., Sakano T.K. The Techni-

тересов.

ques of Chemistry. Organic Solvents. Physical Pro-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

perties and Methods of Purification. New York,

1. Файзуллина Л.Х. Галимова Ю.С, Халилова Ю.А.,

Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore: A Wiley -

Валеев Ф.А. ЖОрХ. 2021, 57, 942-948 [Faizulli-

Interscience publication, 1986, 1325.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021