ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 10, с. 1457-1465

УДК 547-318 + 547-326

ПРОМОТИРУЕМЫЕ t-BuOK РЕАКЦИИ 2,3-ДИБРОМ

2-МЕТИЛПРОПАНАМИДОВ

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 69

*e-mail: valiullina.zulya@mail.ru

Поступила в редакцию 13.06.2021 г.

После доработки 27.06.2021 г.

Принята к публикации 28.06.2021 г.

Синтезированные 2,3-дибром-2-метилпропанамиды, отличающиеся нуклеофильностью аминной

составляющей, изучены в реакциях с t-BuOK в ТГФ. Показано, что в случае анизидиновых ами-

дов 2,3-дибром-N-(4-метоксифенил)-2-метилпропанамида и 2,3-дибром-N-(2,5-дибром-4-метоксифе-

нил)-2-метилпропанамида использование 1-2 эквивалентов t-BuOK позволяет получить с приемлемы-

ми селективностью и выходами соответствующие азетидиноны и α-метилен-β-лактамы. Увеличение

количества t-BuOK (3-5 экв) приводит к значительному снижению выхода конечных винилбромидов и

α-метилен-β-лактамов. Напротив, из этой серии 2,3-дибром-N-(трет-бутил)-2-метилпропанамид реаги-

рует с t-BuOK и с хорошим выходом и селективностью приводит к 3-(трет-бутоксиметил)-1-трет-бу-

тилазетидин-2-ону.

Ключевые слова: 2,3-дибромпропанамиды, трет-бутилат калия, реакция, 2-метилен-β-лактамы, β-бром-

метакрилоиламиды, азетидин-2-оны

DOI: 10.31857/S0514749221100128

ВВЕДЕНИЕ

β-Бромметакрилоиламиды могут быть исполь-

зованы в реакциях кросс-сочетания Хека [15], аль-

Ранее мы показали [1], что дибромид 1 в за-

дольной конденсации Нозаки-Хияма-Киши [16],

висимости от применяемого основания (t-BuOK,

для генерирования винильных радикалов и др.

NaH, DBU) приводит к синтетически ценным

продуктам внутримолекулярных превращений:

В данной работе с целью получения новых син-

азетидин-2-онам, α-метилен-β-лактамам и β-бром-

тетически и фармакологически перспективных

метилакрилоиламидам. Моноциклические β-лак-

соединений мы изучили реакции с t-BuOK дибро-

тамы - это кольцевая часть антибактериальных

мидов 2-4, которые, в отличие от бензиламинного

монобактама и сульбактама [2], ингибитора абсор-

типа заместителя 1, содержат менее нуклеофиль-

бции холестерина Эстемиба [3], азетидинонов для

ные анизидиновые фрагменты в соединениях 2,

карбапенемов [4] и др [5]. Своеобразен и высок

3 и более нуклеофильный t-BuNH заместитель в

синтетический потенциал α-метилен-β-лактамов,

соединении 4.

с их участием возможно осуществление реакций

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Михаэля, электрофильного присоединения и ци-

клораскрытия по лактамному кольцу. Далее при-

Использованные в работе блоки 2-4 были син-

водим некоторые публикации по теме: синтезы

тезированы реакцией Br₂ с метакрилоиламида-

азетидин-2-онов [4-7], α-метилен-β-лактамов см.

ми 5 и 6, полученными из метакрилоилхлорида,

[8-14].

анизидина и трет-бутиламина соответственно

1457

1458

ГАЛЕЕВА и др.

H X

OMe

2, X = H

3, X = Br

(схема 1). Отметим, что при бромировании амида

составляет всего 10%. Низкий выход винилбромида

5 с использованием 3 экв Br₂ реакция протекала с

14 наблюдается также при использовании 5 экв

замещением атомов водорода в бензольном коль-

t-BuOK в реакции с соединением 3. В отличие

це.

от соединений 2 и 3 дибромид 4 при действии 5

экв t-BuOK селективно с высоким выходом дает

Реакции дибромидов 2-4 с t-BuOK в ТГФ

азетидинон 15. Очевидно, блок 15 образуется

приведены на схемах 2-4. Так, при одинаковом

через соответствующий α-метилен-β-лактам с

времени реакции распределение продуктов зависит

последующим присоединением t-BuO^- по окса-

от соотношения реагентов. При использовании

реакции Михаэля. Кипячением

15 в HCOOH

1 экв t-BuOK из дибромида

2 образуются

получен формиат 16.

азетидиноны 8, 9, при увеличении количества

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

t-BuOK, кроме соединений

9, выделили

винилбромид 10 и амид 11. В случае же соединения

ИК спектры получены на спектрофотометре

3 (схема 3) нуклеофильность аминного фрагмента

«IR Prestige-21 Shimadzu» (Япония) в пленке или

в амиде существенно ниже, чем в соединении 2,

в вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С за-

использование 2 экв t-BuOK селективно приводит

писаны на спектрометре «Bruker AVANCE-500»

к азетидинону 12. Однако последующая реакция

(Германия)

[рабочие частоты

500.13

(¹H) и

соединения 12 с 2.5 экв t-BuOK сопровождается

125.77 (¹³С) МГц] в CDCl₃, (CD₃)₂CO. В спек-

разрушением молекулы, и выход соединения 13

тре ЯМР ¹³С за внутренний стандарт принято

Схема 1

OMe

H₂N

1 экв Br₂

Et₃N

CH₂Cl₂

OMe

6, 65%

5, 64%

2, 63%

Br₂

CH₂Cl₂

3 экв Br₂

CH₂Cl₂

73%

OMe

4, 73%

3, 57%

7, 38%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОМОТИРУЕМЫЕ t-BuOK РЕАКЦИИ 2,3-ДИБРОМ 2-МЕТИЛПРОПАНАМИДОВ

1459

Схема 2

1 экв t-BuOK

2 ч, ТГФ

OMe

8, 73%

9, 5%

2 экв t-BuOK

8, 27% + 9, 25% +

2 ч, ТГФ

OMe

10, 25%

11, 8%

3 экв t-BuOK

10, 10% + 11, 10%

2 ч, ТГФ

5 экв t-BuOK

11, 15%

2 ч, ТГФ

значение сигналов CDCl₃, (CD₃)₂CO (δ_С 77.00,

(Shimadzu, Япония) (шприцевой ввод, раствор

28.83 м.д.), в спектре ЯМР 1H за внутренний

образца в хлороформе/ацетонитриле при расходе

стандарт принято значение сигналов остаточных

0.1 мл/мин, элюент - ацетонитрил-вода, 95:5) в

протонов в CDCl₃, (CD₃)₂CO (δ_Н 7.27, 2.07 м.д.).

режиме регистрации положительных и отрица-

Масс-спектры ионизации электрораспылением

тельных ионов при потенциале игольчатого иони-

(ИЭР, ESI [electrospray ionization]) были получе-

зирующего электрода 4.5 и -3.5 кВ соответствен-

ны на ВЭЖХ-масс-спектрометре LCMS-2010EV

но. Температура капилляра интерфейса 250°С,

Схема 3

2 экв t-BuOK

2.5 экв t-BuOK

ТГФ, 2 ч

ТГФ

OMe

12, 60%

13, 10%

OMe

5 экв t-BuOK

ТГФ, 2 ч

OMe

14, 7%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1460

ГАЛЕЕВА и др.

Схема 4

OSiR₃

OAc

5 экв t-BuOK

HCOOH

ТГФ

15, 85%

16, 51%

скорость потока небулизирующего (распыляюще-

2,3-Дибром-N-(4-метоксифенил)-2-метил-

го) газа (азот) 1.5 л/мин для ХИАД. Элементный

пропанамид (2). К раствору 0.50 г (2.61 ммоль)

анализ выполнен на CHNS-анализаторе «Euro-EA

амида 5 в 20 мл безводного CH₂Cl₂ добавляли

3000» (Италия). Ход реакции контролировали ме-

0.41 г (2.61 ммоль) раствора Br₂ в 5 мл CH₂Cl₂.

тодом ТСХ на пластинках «Сорбфил» (Россия) с

Реакционную массу перемешивали 3 ч (ТСХ),

обнаружением веществ смачиванием пластинок

промывали насыщенными растворами Na₂S₂O₃

раствором анисового альдегида и серной кисло-

(2×5 мл), NaCl (2×5 мл), органический слой суши-

ты в этаноле с последующим нагреванием при

ли MgSO₄, Очищали остаток колоночной хромато-

120-150°С. Продукты синтеза выделяли методом

графией на SiO₂ (петролейный эфир-этилацетат,

колоночной хроматографии на силикагеле фирмы

6:1). Выход 0.58 г (63%). Белые кристаллы. т.пл.

Macherey-Nayel (Германия) (30-60 г адсорбента на

78-80°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3305, 1653, 1602,

1 г вещества). Очистка растворителей осуществ-

1540, 1510, 1462, 1377, 1237, 1030, 825. Спектр

лена по стандартным методикам [17].

ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 2.14 с (3Н, CH₃), 3.77

с (3Н, OCH₃), 4.08 д (1Н, Н^3A, J 10.2 Гц), 4.44 д

N-(4-Метоксифенил)-2-метилакриламид

(1Н, Н^3B, J 10.2 Гц), 6.89 д (2Н_аром, J 10.1 Гц), 7.56

(5). При перемешивании к раствору

3.0 г

д (2Н_аром, J 10.1 Гц), 9.08 уш.с (1Н, NН). Спектр

(28.71 ммоль) метакрилоилхлорида в 30 мл без-

ЯМР ¹³С (ацетон-d₆), δ, м.д.: 29.00 (CH₃), 39.49

водного CH₂Cl₂ при 0°C добавляли по каплям

(C³), 54.81 (OMe), 59.82 (C2), 113.76 (CНаром),

13.21 мл

(94.74 ммоль) Et₃N, затем

4.24 г

122.29 (CН_аром), 131.30 (С_аром-NН), 156.76 (С_аром-

(34.45 ммоль) п-анизидина. Реакционную массу

OMe), 166.01 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

перемешивали 4 ч, затем разбавляли CH₂Cl₂, про-

352 (46) [M + H]⁺, 313 (40), 270 (80), 233 (33),

мывали насыщенным раствором NaCl (2×10 мл),

192 (100). Найдено, %: С 37.79; Н 3.61; Br 45.39;

органический слой сушили MgSO₄. Упаривали

N 3.82. С₁₁Н₁₃Br₂NO₂. Вычислено, %: С 37.64; Н

растворитель в вакууме и очищали остаток пере-

3.73; Br 45.52; N 3.99.

кристаллизацией (петролейный эфир-этилацетат,

2:1). Выход 2.6 г (64%). Серебристые кристаллы,

Реакция бромирования амида 5 с 3 экв бро-

т.пл. 88-89°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3313, 1665, 1624,

ма. К раствору 0.50 г (2.61 ммоль) амида 5 в 20 мл

1529, 1515, 1408, 1321, 1249, 1034, 963, 827. Спектр

безводного CH₂Cl₂ добавляли 1.26 г (7.84 ммоль)

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.04 с (3Н, СН₃), 3.78 с

раствора Br₂ в 5 мл CH₂Cl₂. Реакционную массу

(3Н, OMe), 5.41 с (1Н, =СН^3А), 5.76 с (1Н, =СН^3В),

перемешивали при 20°С, после расходования ами-

6.86 д (2Н_аром, J 8.9 Гц), 7.43 д (2Н_аром, J 8.9 Гц),

да 5 (ТСХ, 3 ч) реакционную массу промывали на-

7.55 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

сыщенными растворами Na₂S₂O₃ (2×10 мл), NaCl

м.д.: 18.79 (Me), 55.48 (OMe), 114.14 (СНаром),

(2×10 мл), органический слой сушили MgSO₄,

119.64 (С³), 121.95 (СН_аром), 130.90 (С_аром-NH),

отфильтровывали, упаривали растворитель в ва-

140.84 (С²), 156.50 (Саром-OMe), 166.54 (С=O).

кууме. После очистки остатка колоночной хрома-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 192 (100) [M + H]⁺.

тографией на SiO₂ (петролейный эфир-этилаце-

Найдено, %: С 69.26; Н 6.71; N 7.44. С₁₁Н₁₃NO₂.

тат, 6:1) выделяли 0.76 г (57%) бромида 3 и 0.42 г

Вычислено, %: С 69.09; Н 6.85; N 7.32.

(38%) соединения 7.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОМОТИРУЕМЫЕ t-BuOK РЕАКЦИИ 2,3-ДИБРОМ 2-МЕТИЛПРОПАНАМИДОВ

1461

2,3-Дибром-N-(2,5-дибром-4-метоксифенил)-

3-Бром-1-(4-метоксифенил)-3-метилазети-

2-метилпропанамид (3). Белые кристаллы, т.пл.

дин-2-он (8). Получен из 0.30 г (0.85 ммоль) со-

110-112°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3263, 1665, 1512,

единения 2. Выход 0.17 г (73%) или 0.062 г (27%)

1487, 1377, 1261, 1152, 867, 722. Спектр ЯМР ¹Н

при использовании 0.095 г (0.85 ммоль) или 0.19 г

(ацетон-d₆), δ, м.д.: 2.17 с (3Н, CH₃), 3.95 с (3Н,

(1.70 ммоль) t-BuOK соответственно. Белые кри-

OMe), 4.14 д (1Н, Н^3A, J 10.5 Гц), 4.33 д (1Н, Н^3B,

сталлы, т.пл. 91-93°C. ИК спектр, ν, см^-1: 1751,

J 10.5 Гц), 7.36 с (1Н_аром), 7.98 с (1Н_аром), 8.95

1517, 1464, 1396, 1298, 1244, 1164, 1031,

839.

уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.99 с (3Н, CH₃),

29.09 (CH₃), 40.68 (C³), 56.74 (OMe), 63.47 (С²),

3.78 с (3Н, OCH₃), 3.86 д (1Н, Н^4A, J 6.2 Гц), 4.01 д

111.25 (СBr), 113.55 (СBr), 115.28 (CН_аром), 126.42

(1Н, Н^4B, J 6.2 Гц), 6.87 д (2Н_аром, J 8.9 Гц), 7.28 д

(CН_аром), 129.09 (С_аром-NH), 153.49 (С_аром-OMe),

(2Н_аром, J 8.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

166.62 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 509.9

25.21 (CH₃), 55.55 (OMe), 55.11 (C³), 57.26 (C⁴),

(10) [M + H]⁺, 391 (50), 130 (100). Найдено, %:

114.56 (CН_аром), 118.06 (CН_аром), 131.06 (C_аром-N),

С 25.81; Н 2.29; Br 62.73; N 2.91. С₁₁Н₁₁Br₄NO₂.

156.75 (С_аром-OMe), 163.02 (С=O). Масс-спектр,

Вычислено, %: С 25.97; Н 2.18; Br 62.81; N 2.75.

m/z (I_отн, %): 270/272 (37) [M + H]⁺, 311/313 (100)

[M + MeCN + H]⁺. Найдено, %: С 48.77; Н 4.62;

2,3-Дибром-N-(3-бром-4-метоксифенил)-2-

Br 29.40; N 5.33. С₁₁Н₁₂BrNO₂. Вычислено, %: С

метилпропанамид (7). Белые кристаллы, т.пл.

48.91; Н 4.48; Br 29.58; N 5.19.

92-94°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3333, 1723, 1668, 1591,

1497, 1460, 1266, 1222, 1052, 807, 731. Спектр ЯМР

1-(4-Метоксифенил)-3-метиленазетидин-2-

¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 2.14 с (3Н, Me), 3.87 с (3Н,

он (9). Получен из 0.30 г (0.85 ммоль) соединения

OMe), 4.09 д (1Н, Н^3A, J 10.3 Гц), 4.44 д (1Н, Н^3B, J

2. Выход 8 мг (5%) или 40 мг (25%) при использо-

10.3 Гц), 7.06 д (1Н_аром, J 8.9 Гц), 7.61 д.д (1Н_аром, J

вании 0.095 г (0.85 ммоль) или 0.19 г (1.70 ммоль)

2.6, 8.9 Гц), 7.97 д (1Н_аром, J 2.6 Гц), 9.20 уш.с (1Н,

t-BuOK соответственно. Белые кристаллы, т.пл.

NН). Спектр ЯМР ¹³С (ацетон-d₆), δ, м.д.: 26.52

105-106°C. ИК спектр, ν, см^-1: 1735, 1513, 1464,

(CH₃), 39.21 (C³), 55.90 (OMe), 59.40 (С²), 110.52

1377, 1302, 1245, 1146, 1031, 934, 822. Спектр ЯМР

(СBr), 112.19 (CНаром), 121.06 (CНаром),

125.52

¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 3.78 с (3Н, OMe), 4.10 с (2Н,

(CН_аром), 132.09 (С_аром-NH), 152.97 (С_аром-OMe),

H⁴), 5.31 с (1Н, CН^A=), 5.84 c (1Н, CН^B=), 6.91 д

166.19 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 430/432

(2Н_аром, J 8.9 Гц), 7.33 д (2Н_аром, J 8.9 Гц). Спектр

(83) [M + H]⁺, 130 (100). Найдено, %: С 30.61; Н

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 47.86 (CH2),

55.54

2.93; Br 55.81; N 3.11. С₁₁Н₁₂Br₃NO₂. Вычислено,

(OMe),

110.57

(=CH₂), 114.51 (CНаром),

117.69

%: С 30.73; Н 2.81; Br 55.76; N 3.26.

(CН_аром), 131.98 (С³), 143.55 (С_аром-NH), 156.31

(С_аром-OMe), 159.73 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн,

Реакция бромидов 2, 3 с t-BuOK (общая мето-

%): 102 (71), 190 (35) [M + H]⁺, 231 (100) [M +

дика). К суспензии t-BuOK (1-5 экв) (схемы 2, 3) в

CH₃CN + H]⁺. Найдено, %: С 69.71; Н 5.98; N 7.31.

10-20 мл ТГФ в атмосфере аргона при комнатной

С₁₁Н₁₁NO₂. Вычислено, %: С 69.83; Н 5.86; N 7.40.

температуре добавляли 0.30 г (0.85 ммоль) дибро-

мида 2 или 0.20 г (0.39 ммоль) соединения 3, реак-

(E)-3-Бром-N-(4-метоксифенил)-2-метилак-

ционную массу перемешивали 2 ч. К реакционной

риламид (10). Получен из 0.30 г (0.85 ммоль) со-

смеси добавляли 5-10 мл насыщенного раствора

единения 2. Выход 60 мг (25%) или 23 мг (10%)

NH₄Cl, ТГФ упаривали, остаток экстрагировали

при использовании 0.19 г (1.70 ммоль) или 0.28 г

CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические

(2.55 ммоль) t-BuOK соответственно. Белые

экстракты промывали насыщенным раствором

кристаллы, т.пл. 107-109°C. ИК спектр, ν, см^-1:

NaCl, сушили MgSO₄, растворитель упаривали в

3302,1644, 1617, 1526, 1513, 1465, 1373, 1295, 1245,

вакууме. После очистки остатка колоночной хро-

1033, 826. Спектр ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 2.04

матографией на SiO₂ (петролейный эфир-этилаце-

с (3Н, CH₃), 3.66 с (3Н, OCH₃), 6.88 д (1Н_аром, J

тат, 10:1→2:1) выделяли продукты реакции 8-11

9.0 Гц), 7.26 с (1Н, Н³), 7.60 д (1Н_аром, J 9.0 Гц),

или 12, 14 в зависимости от соотношения реаген-

9.10 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С (ацетон-d₆),

тов (схемы 2, 3).

δ, м.д.: 15.77 (CH₃), 54.76 (OMe), 113.71 (CН_аром),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1462

ГАЛЕЕВА и др.

114.61 (C³), 121.59 (CН_аром), 132.05 (C_аром-NH),

t-BuOK. Выход 12 мг (7%). Белые кристаллы, т.пл.

138.99 (С²), 156.32 (Cаром-OMe), 164.04 (С=O).

126-128°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3305, 1649, 1619,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 270/272 (100) [M +

1531, 1504, 1469, 1376, 1281, 1039, 821. Спектр

H]⁺, 311/313 (22) [M + MeCN + H]⁺. Найдено, %:

ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 2.05 с (3Н, CH₃), 3.91

С 48.78; Н 4.31; Br 29.71; N 5.32. С₁₁Н₁₂BrNO₂.

с (3Н, OCH₃), 7.34 с (1Н_аром), 7.43 с (1Н, Н³), 8.05 с

Вычислено, %: С 48.91; Н 4.48; Br 29.58; N 5.19.

(1Н_аром), 8.67 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С (аце-

тон-d₆), δ, м.д.: 15.59 (CH₃), 56.36 (OMe), 109.78

N-(2-Бром-4-метоксифенил)-2-метилакрил-

(CBr), 115.82 (CН_аром), 116.35 (C³), 117.42 (CBr),

амид (11). Получен из 0.30 г (0.85 ммоль) со-

129.88 (C_аром-NH), 130.09 (CН_аром), 138.05 (С²),

единения 2. Выход 18 мг (8%), 23 мг (10%) или

154.20 (C_аром-OMe), 164.31 (С=O). Масс-спектр,

35 мг (15%) при использовании 0.19 г (1.70 ммоль),

m/z (I_отн, %): 428/430 (100) [M + H]⁺, 469/471 (75)

0.28 г (2.55 ммоль) или 0.48 г (4.25 ммоль) t-BuOK

[M + MeCN + H]⁺. Найдено, %: С 30.98; Н 2.21;

соответственно. Белые кристаллы, т.пл. 65-67°C.

Br 56.21; N 3.42. С₁₁Н₁₀Br₃NO₂. Вычислено, %: С

ИК спектр, ν, см^-1: 3294, 1657, 1621, 1527, 1458,

30.87; Н 2.36; Br 56.02; N 3.27.

1377, 1282, 1220, 1035, 929, 814. Спектр ЯМР ¹Н

(CDCl₃), δ, м.д.: 2.12 с (3Н, СН₃), 3.79 с (3Н, OMe),

1-(2,5-Дибром-4-метоксифенил)-3-метилена-

5.49 с (1Н, =СН^3А), 5.91 с (1Н, =СН^3В), 6.59 д.д

зетидин-2-он (13). К суспензии 0.12 г (1.06 ммоль)

(1Н_аром, J 9.1, 2.7 Гц), 7.10 д (1Н_аром, J 2.7 Гц), 7.59

t-BuOK в 10 мл ТГФ в атмосфере аргона при ком-

уш.с (1Н, NН), 8.30 д (1Н_аром, J 9.1 Гц). Спектр

натной температуре добавляли 0.18 г (0.42 ммоль)

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 18.64 (Me), 55.73 (OMe),

бромида 12, реакционную массу перемешивали

113.87 (СН_аром), 114.44 (СBr), 117.58 (СНаром),

4 ч (ТСХ). К реакционной смеси добавляли 5 мл

120.65 (С³), 122.86 (СН_аром), 129.09 (С_аром-NH),

NH₄Cl, ТГФ упаривали, остаток экстрагировали

140.40 (С²), 156.43 (Саром-OMe), 166.93 (С=O).

CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 270/272 (100) [M +

экстракты промывали насыщенным раствором

H]⁺. 311/313 (56) [M + MeCN + H]⁺. Найдено, %:

NaCl (1×5 мл), сушили MgSO₄, отфильтровыва-

С 48.80; Н 4.59; Br 29.39; N 5.03. С₁₁Н₁₂BrNO₂.

ли, растворитель упаривали в вакууме. Очищали

Вычислено, %: С 48.91; Н 4.48; Br 29.58, N 5.19.

остаток колоночной хроматографией на SiO₂ (пе-

тролейный эфир-этилацетат, 9:1). Выход 0.015 г

3-Бром-1-(2,5-дибром-4-метоксифенил)-

3-метилазетидин-2-он (12). Получен из 0.20 г

(10%). Белые кристаллы, т.пл. 146-148°C. ИК

(0.39 ммоль) соединения 3 и 0.088 г (0.78 ммоль)

спектр, ν, см^-1: 1730, 1546, 1464, 1377, 1280, 954.

t-BuOK. Выход 0.10 г (60%). Белые кристал-

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 3.88 с (3Н, OMe),

лы, т.пл. 132-134°C. ИК спектр, ν, см-1: 1749,

4.47 с (2Н, H⁴), 5.35 с (1Н, CН^A=), 5.90 c (1Н,

1501, 1465, 1385, 1377, 1297, 1244, 1145, 1054,

CН^B=), 7.04 с (1Н_аром), 8.03 с (1Н_аром). Спектр ЯМР

881. Спектр ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 2.02 с

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 52.51 (C⁴), 56.72 (OMe), 111.11

(3Н, CH₃), 3.96 с (3Н, OCH₃), 4.27 д (1Н, Н^4A, J

(CBr), 111.67 (=CH₂), 113.70 (CBr), 116.43 (CН_аром),

6.4 Гц), 4.34 д (1Н, Н^4B, J 6.4 Гц), 7.33 c (1Н_аром),

129.10 (CН_аром), 130.32 (С3), 144.48 (Саром-N),

7.91 c (1Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С (ацетон-d₆), δ,

154.30 (С_аром-OMe), 161.88 (С=O). Масс-спектр,

м.д.: 24.20 (CH₃), 56.52 (OMe), 58.72 (C³), 61.20

m/z (I_отн, %): 389 (100) [M + MeCN + H]⁺, 348 (25)

(C⁴), 110.16 (СBr), 116.44 (СBr), 116.66 (CН_аром),

[M + H]⁺. Найдено, %: С 38.22; Н 2.47; Br 46.21; N

129.06 (C_аром-N), 130.31 (CН_аром), 155.31 (С_аром-

3.97. С₁₁Н₉Br₂NO₂. Вычислено, %: С 38.07; Н 2.61;

OMe), 164.83 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

Br 46.05; N 4.04.

428/430 (17) [M + H]⁺, 471/473 (100) [M + MeCN +

N-(трет-Бутил)-2-метилакриламид (6). При

H]⁺. Найдено, %: С 30.69; Н 2.49; Br 56.19; N 3.12.

перемешивании к раствору 3.0 г (28.71 ммоль) ме-

С₁₁Н₁₀Br₃NO₂. Вычислено, %: С 30.87; Н 2.36; Br

такрилоилхлорида в 30 мл безводного CH₂Cl₂ при

56.02; N 3.27.

0°C добавляли по каплям 13.21 мл (94.74 ммоль)

(E)-3-Бром-N-(2,5-дибром-4-метоксифенил)-

Et₃N, затем 3.62 г (34.45 ммоль) трет-бутилами-

2-метилакриламид

(14). Получен из

0.20 г

на. Реакционную массу перемешивали 4 ч, затем

(0.39 ммоль) соединения 3 и 0.22 г (1.95 ммоль)

разбавляли CH₂Cl₂, промывали насыщенным рас-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОМОТИРУЕМЫЕ t-BuOK РЕАКЦИИ 2,3-ДИБРОМ 2-МЕТИЛПРОПАНАМИДОВ

1463

твором NaCl (2×10 мл), органический слой сушили

тровывали, растворитель упаривали в вакууме.

MgSO₄. После упаривания растворителя в вакууме

Очищали остаток колоночной хроматографией на

остаток очищали колоночной хроматографией на

SiO₂ (петролейный эфир-этилацетат, 5:1). Выход

SiO₂ (петролейный эфир-этилацетат, 8:1). Выход

0.30 г (85%). Светло-жёлтое маслообразное веще-

2.6 г (65%). Белые кристаллы. т.пл. 74-76°C. ИК

ство. ИК спектр, ν, см^-1: 1735, 1653, 1558, 1458,

спектр, ν, см^-1: 3304, 1656, 1620, 1527, 1461, 1452,

1374, 1157. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.16 с

1377, 1362, 1240, 931. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

(9Н, CH₃), 1.30 с (9Н, CH₃), 3.07 д.д (1Н, Н^4A, J 5.0,

м.д.: 1.36 с (9Н, CH₃), 1.90 с (3Н, CH₃), 5.23 c (1Н,

2.1 Гц), 3.12 м (1Н, Н³), 3.22 т (1Н, Н^4B, J 5.0 Гц),

Н^3A), 5.56 c (1Н, Н^3B) 5.62 уш.с (1Н, NН). Спектр

3.52 д.д (1Н, ОСН^A, J 9.4, 7.1 Гц) 3.63 д.д (1Н,

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 18.74 (CH3),

28.72

ОСН^B, J 9.4, 3.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

(CH₃), 51.14 [C(CH₃)₃], 118.35 (C³), 141.41 (C²),

м.д.: 27.45 (CH₃), 27.69 (CH₃), 40.51 (С⁴), 48.44 (С³),

169.00 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 142 (100)

52.97 [NC(CH₃)₃], 59.16 (OCH₂), 72.90 [OC(CH₃)₃],

[M + H]⁺, 183 (55) [M + MeCN + H]⁺. Найдено, %:

167.37 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 214 (27)

С 67.91; Н 10.89; N 9.83. С₈Н₁₅NO. Вычислено, %:

[M + H]⁺, 199 (35), 158 (100). Найдено, %: С 67.71;

С 68.04; Н 10.71; N 9.92.

Н 10.99; N 6.40. С₁₂Н₂₃NO₂. Вычислено, %: С

67.57; Н 10.87; N 6.57.

2,3-Дибром-N-(трет-бутил)-2-метилпропан-

амид (4). К раствору 1.25 г (8.87 ммоль) амина 6 в

(1-трет-Бутил-2-оксоазетидин-3-ил)метил-

20 мл безводного CH₂Cl₂ добавляли раствор 4.26 г

формиат (16). Раствор 0.09 г (0.44 ммоль) азети-

(26.60 ммоль) Br₂ в 10 мл CH₂Cl₂ и реакционную

динона 15 в 3 мл HCOOH кипятили 3 ч, разбавля-

массу перемешивали при комнатной температуре,

ли этилацетатом, реакционную массу промывали

после расходования амида 6 (ТСХ, 2 ч) реакцион-

H₂O, насыщенным раствором NaCl (2×10 мл), ор-

ную массу промывали насыщенными растворами

ганический экстракт сушили MgSO₄, отфильтро-

Na₂S₂O₃ (2×5 мл), NaCl (2×10 мл), органический

вывали, упаривали в вакууме. Очищали остаток

экстракт сушили MgSO₄, отфильтровывали, упа-

колоночной хроматографией на SiO₂ (петролей-

ривали в вакууме. Очищали остаток колоночной

ный эфир-этилацетат, 3:1). Выход 0.036 г (51%).

хроматографией на SiO₂ (петролейный эфир-этил-

Бесцветное маслообразное вещество. ИК спектр,

ацетат, 7:1). Выход 1.96 г (73%). Белые кристаллы.

ν, см^-1: 1739, 1458, 1386, 1365, 1244, 1186, 1167.

т.пл. 89-91°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3343, 1656, 1652,

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.27 с (9Н, CH₃),

1538, 1456, 1377, 1363, 1308, 1220, 883. Спектр

3.06 м (1Н, Н^4A), 3.28 м (2Н, Н^4В, Н³), 4.38 м (2Н,

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.37 с (9Н, CH₃), 2.01 с

ОСН₂), 8.03 с (CHO). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

(3Н, CH₃), 3.83 д (1Н, Н^3A, J 10.7 Гц), 3.92 д (1Н,

δ, м.д.: 27.59 (CH₃), 40.05 (С⁴), 46.52 (С³), 53.30

Н^3B, J 10.7 Гц), 6.43 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР

[NC(CH₃)₃], 60.89 (OCH₂), 160.65 (CHO), 165.31

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 28.33 (CH₃), 29.17 (CH₃), 41.66

(С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн,

%):

186

(100)

(С³), 52.22 [C(CH3)3], 64.60 (C2), 167.48 (С=O).

[M + H]⁺, 158 (35). Найдено, %: С 58.21; Н 8.31; N

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 300/302/304 (100) [M

7.41. С₉Н₁₅NO₃. Вычислено, %: С 58.36; Н 8.16; N

+ H]⁺, 142 (50). Найдено, %: С 31.78; Н 5.18; Br

7.56.

52.94; N 4.82. С₈Н₁₅Br₂NO. Вычислено, %: С 31.92;

Н 5.02; Br 53.09; N 4.65.

ВЫВОДЫ

3-(трет-Бутоксиметил)-1-трет-бутилазе-

Предпринятые превращения дибромпропана-

тидин-2-он (15). К суспензии 0.93 г (8.28 ммоль)

мидов, прежде всего, направлены на получение

t-BuOK в 20 мл ТГФ в атмосфере аргона добавля-

новых синтетически и фармакологически перспек-

ли 0.50 г (1.66 ммоль) дибромида 4, реакционную

тивных соединений, в частности анизидинамиды

массу перемешивали 6 ч (ТСХ), затем добавляли

рассматриваются нами как базовые структуры для

6 мл NH₄Cl, ТГФ упаривали, остаток экстраги-

модифицирования, а легкодоступные функциона-

ровали CH₂Cl₂ (3×15 мл), объединенные органи-

лизированные азетидиноны типа 16 - это прекур-

ческие экстракты промывали насыщенным рас-

соры для практически важных азетидиноновых

твором NaCl (1×5 мл), сушили MgSO₄, отфиль-

блоков 17 [4].

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

1464

ГАЛЕЕВА и др.

БЛАГОДАРНОСТИ

Berks A.H. Tetrahedron. 1996, 52, 331-375. doi

10.1016/0040-4020(95)00842-X

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

Brandi A., Cicchi S., Cordero F.M. Chem. Rev. 2008,

«Химия» УфИХ РАН.

108, 3988-4035. doi 10.1021/cr800325e

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Torii S., Okumoto H., Yabuki H. Synth. Commun. 1993,

23, 517-523. doi 10.1080/00397919308009807

Работа выполнена по теме AAAA-A20-

Shustov G.V., Rauk A. Tetrahedron Asymmetry. 1996,

120012090021-4 госзадания.

7, 699-708. doi 10.1016/0957-4166(96)00065-1

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Mori M., Chiba K., Okita M., Kayo I., Ban Y.

Tetrahedron. 1985, 41, 375-385. doi 10.1016/S0040-

Галеева Аделия Маратовна, ORCID: http://

4020(01)96429-4

orcid.org/0000-0003-4334-3989

Betou M., Male L., Steed J.W., Grainger R.S.

Валиуллина Зулейха Рахимьяновна, ORCID:

Chem. Eur. J. 2014, 20, 6505-6517. doi 10.1002/

http://orcid.org/0000-0002-6868-4870

chem.201304982

10.

Ihara M., Hags Yo, Yonekura M., Ohsawa T., Fukumo-

Селезнева Наталья Казимировна, ORCID:

to K., Kametani T. J. Am. Chem. Sос. 1983, 105, 7345-

http://orcid.org/0000-0002-9917-1912

7352. doi 10.1021/ja00363a023

Мифтахов Мансур Сагарьярович, ORCID:

11.

Thi H.D., Danneels B., Desmet T., Hecke K.V.,

http://orcid.org/0000-0002-0269-7484

Nguen T.V., D’hooghe M. Asian J. Org. Chem. 2016,

5, 1480-1491. doi 10.1002/ajoc.201600387

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

12.

Li W., Liu C., Zhang H., Ye K., Zhang G., Zhang W.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Duan Z., You S., Lei A. Angew. Chem., Int. Ed. 2014,

53, 2443-2446. doi 10.1002/anie.201309081

тересов.

13.

Tavani C., Bianchi L., Giorgi G., Maccagno M., Petri-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

lo G. Eur. J. Org. Chem. 2018, 126-136. doi 10.1002/

1. Selezneva N.K., Galeeva A.M., Khalilov L.M., Va-

ejoc.201701467.

liullina Z.R., Miftakhov M.S. Mendeleev Commun.

14.

Zhu L., Xiong Y. Li C. J. Org. Chem. 2015, 80, 628-

2020, 30, 313-314. doi 10.1016/j.mencom.2020.05.017

633. doi 10.1021/jo502265a

2. Singh G.S. Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 69-92. doi

15.

Belestskaya I.P., Cheprakov A.V. Chem. Rev. 2000,

10.2174/1389557043487501

100, 3009-3066. doi 10.1021/cr9903048

3. Sniezek M., Stecko S., Panfil I., Furman B., Chmie-

16.

Kishi Y. Pure Appl. Chem. 1992, 64, 343-350. doi

lewski M. J. Org. Chem. 2013, 78, 7048-7057. doi

10.1351/pac199264030343

10.1021/jo400807c

17.

Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021

ПРОМОТИРУЕМЫЕ t-BuOK РЕАКЦИИ 2,3-ДИБРОМ 2-МЕТИЛПРОПАНАМИДОВ

1465

Promoted by t-BuOK Reactions of 2,3-Dibromo

2-Methylpropanamides

A. M. Galeeva, Z. R. Valiullina*, N. K. Selezneva, and M. S. Miftakhov

Ufa Institute of Chemistry UFRC RAS, prosp. Oktyabrya, 69, Ufa, 450054 Russia

*e-mail: valiullina.zulya@mail.ru

Received June 13, 2021; revised June 27, 2021; accepted June 28, 2021

The synthesized 2,3-dibromo-2-methyl-propanamides, differing in the nucleophilicity of the amine component,

were studied in reactions with t-BuOK in THF. It was shown that in the case of anisidine amides 2,3-dibro-

mo-N-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropanamide and 2,3-dibromo-N-(2,5-dibromo-4-methoxyphenyl)-2-meth-

ylpropanamide, the use of 1-2 equivalents of t-BuOK allows one to obtain the corresponding azetidinones and

α-methylene-β-lactams with acceptable selectivity and yields. An increase of the amount of t-BuOK (3-5 equiv)

leads to a strong decrease in the yield of the final vinyl bromides and α-methylene-β-lactams. In contrast, from

this series, 2,3-dibromo-N-(tert-butyl)-2-methylpropanamide reacts with t-BuOK, giving 3- (tert-butoxymeth-

yl)-1-tert-butylazetidine-2-one.

Keywords: 2,3-dibromopropanamides, potassium tert-butylate, reaction, 2-methylene-β-lactams, β-bromo-

methacryloylamides, azetidin-2-ones

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 10 2021