ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 11, с. 1624-1632

УДК 547.32 + 547.914.4

СИНТЕЗ [2+1]-КОНЪЮГАТОВ БЕТУЛОНОВОЙ

КИСЛОТЫ С α,ω-ДИОЛАМИ

Н. М. Ишмуратова, Г. Ю. Ишмуратов

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 71

*e-mail: insect@anrb.ru

Поступила в редакцию 04.06.2021 г.

После доработки 24.06.2021 г.

Принята к публикации 28.06.2021 г.

Для синтеза [2+1]-конъюгатов бетулоновой кислоты с α,ω-диолами испытаны 3 подхода, лучшим из

которых является взаимодействие бетулоновой кислоты с α,ω-дибромидами в присутствии поташа в

диметилформамиде.

Ключевые слова: бетулоновая кислота, α,ω-диолы,[2+1]-конъюгаты, методы синтеза

DOI: 10.31857/S0514749221110082

ВВЕДЕНИЕ

бетулоновой кислоты и ее пептидов сочетается с

выраженным иммуностимулирующим действием

Синтетическая модификация биологически ак-

[8]. Сложноэфирные производные бетулоновой

тивных соединений, выделенных из природных

кислоты также проявляют биологическую актив-

объектов, является в настоящее время одним из

ность. Так, антираковыми свойствами обладают её

основных развивающихся направлений тонко-

пропаргиловый, 2- и 3-бутиниловые [9], ацетокси-

го органического синтеза. Особая роль при этом

метиловый [10], 2-нитроксиэтиловый и 4-нитрок-

отводится природным соединениям, биологиче-

сибутиловый [11] эфиры, а также эфир, содержа-

ская активность которых достоверно установле-

щий в спиртовой части 1,2,3-триазольный и арил-

на. Бетулоновая

[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оевая]

замещенный

1,3,4-оксадиазольный фрагменты

кислота является природным оксигенированным

[12]. Фарнезиловый и α-холестериловые эфиры,

тритерпеновым соединением лупанового ряда.

наряду с противораковой, проявляют и противо-

Она проявляет разнообразные виды биологиче-

вирусную активность [13], а cложные эфиры, со-

ской активности, в частности противомикроб-

ную [1], противовирусную [2], противоязвенную

держащие в спиртовой части арилзамещенные

[3], антиангиогенную активность [4] и обладает

1,3,4-оксадиазолы, обладают противовоспалитель-

высокой цитотоксичностью в отношении кле-

ным действием на модели, вызванной гистамином

ток рака предстательной железы человека PC3 и

[14]. Бетулонат поливинилового спирта является

злокачественной меланомы кожи человека SK-

водорастворимой формой бетулоновой кислоты,

MEL-2 [5]. Бетулоновая кислота и ее пептиды

позволяющей снять ограничения ее применения

проявляют антиоксидантные свойства in vitro на

из-за сложности введения в организм, особенно

моделях инициированного окисления метилолеа-

инъекционным путем [15]. Исследования показа-

та и in vivo на модели токсического гепатита [6]

ли, что в ряде случаев бетулоновая кислота и её

и обладают высокой анти-ВИЧ-1 активностью [7].

производные превосходят по эффективности дей-

Противовирусная и антибактериальная активность

ствия известные лекарственные препараты [6, 16,

1624

СИНТЕЗ [2+1]-КОНЪЮГАТОВ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ С α,ω-ДИОЛАМИ

1625

17]. Интерес к бетулоновой кислоте и ее произво-

[12], с арильными и циклопропил- и арилзамещен-

дным, в том числе и сложноэфирным, вызван био-

ными алкильными спиртами в CH₂Cl₂ в присут-

логическими свойствами этих соединений. Такой

ствии Et₃N [21]. Также в литературе [22] описано

широкий спектр действия позволяет вводить пре-

[2+1]-взаимодействие бетулоновой кислоты с эти-

параты на ее основе в терапию ряда социально

лен- и диэтиленгликолями с получением соответ-

значимых заболеваний, а синтез ее новых произ-

ствующих диэфиров с выходами 84 и 73% соответ-

водных остается актуальной задачей органической

ственно

химии.

Хотя в литературе представлены достаточно

Целью данного исследования является синтез

высокие (70-90%) выходы продуктов реакций хло-

[2+1]-конъюгатов бетулоновой кислоты с 1,6-гек-

рангидрида бетулоновой кислоты (2) со спиртами,

сан-, 1,8-октан- и 1,10-декандиолами, доступными

в нашем случае реакция этого хлорангидрида с

из природных дикарбоновых кислот: адипиновой,

1,10-декандиолом в пиридине привела с конверси-

входящей в состав сахарного тростника и сока са-

ей 55% к образованию смеси 10% диэфира (3) и

харной свеклы, субериновой (пробковой), содер-

37% моноэфира (4), разделенной хроматографиче-

жащейся в коре пробкового дерева, и себациновой,

ски (схема 1).

входящей в состав масла клещевины обыкновен-

Так как выход целевого дикетодиэфира 3 был

ной. Мы предположили, что сложные эфиры бету-

невысок, нами использована еще одна известная

лоновой кислоты с рядом α,ω-диолов могут уси-

из литературы [23, 24] методика О-ацилирования

лить уже имеющиеся фармакологические свойства

спиртов кислотами с использованием дицикло-

и/или способствовать возникновению иной биоло-

гексилкарбодиимида (DСС), Py (или Et₃N) и

гической активности. Таких производных бетуло-

4-диметиламинопиридина (4-DMAP) в CH2Cl2.

новой кислоты ранее не получали.

Нами была выполнена реакция бетулоновой кис-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

лоты (1) с 1,10-декандиолом в присутствии DCC

и Рy в CH₂Cl₂. Она также оказалась неэффектив-

Бетулоновая кислота (1) найдена в нативных

ной: выход целевого диэфира 3 составлял лишь

экстрактах продолговатой дорстении Dorstenia

10%, моноэфира 4 - 35%, в качестве основного

convxa (семейство Moraceae) (~0.5%) [1] и коре

продукта образовалась нереакционноспособная

берез Betula (до 15%) [18], однако она наиболее

N-ацилмочевина 5 (50%). И это несмотря на то,

доступна синтетически с использованием методов

что известно, что добавка 3-10 мол % DMAP к

окисления бетулина, выделяемого из коры берез

Py ускоряет активированную DCC этерификацию

Betula. Наиболее распространенной группой пре-

карбоновых кислот спиртами до такой степени,

паративных методов получения бетулоновой кис-

что подавляется образование побочных продуктов

лоты является окисление бетулина с использова-

[25]. По-видимому, бетулоновая кислота (1) явля-

нием соединений шестивалентного хрома. Ранее

ется значительно стерически затрудненной и сла-

нами [19] был предложен новый экологичный

бо взаимодействует с DМАР, что делает побочный

подход к синтезу бетулоновой кислоты (1), заклю-

продукт 5 основным (схема 2).

чающийся в последовательном окислении бетули-

на по Сверну, а затем - системой NaClO₂, Н₂О₂ и

Чтобы повысить выход целевого диэфира 3, в

NaH₂PO₄·H₂O в смеси t-BuOH-H₂O.

реакционную массу был добавлен DMAP·HCl,

поскольку известно, что в его присутствии

В литературе описано несколько методов син-

N-ацилмочевины образуются только в незначи-

теза сложных эфиров бетулоновой кислоты.

тельных количествах [26]. При использовании

Первый из них заключается в получении хлор-

эквимолярного (по отношению к кислоте) количе-

ангидрида бетулоновой кислоты (2) (при действии

ства DCC и 10 мол % DMAP и DMAP·HCl выход

на кислоту (1) оксалилхлорида в CH₂Cl₂) и после-

диэфира 3 возрос до 35%, однако в реакционной

дующем его взаимодействии с метиловыми эфи-

смеси присутствовали как моноэфир 4 (32%), так и

рами гидроксикислот [20], с неразветвленными

ацилмочевина 5 (26%). Наилучший результат вы-

алкильными и ацетиленовыми спиртами в CH₂Cl₂

хода диэфира 3 - 64%, моноэфира 4 - 29% и 5%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 11 2021

СИНТЕЗ [2+1]-КОНЪЮГАТОВ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ С α,ω-ДИОЛАМИ

1627

Схема 3

Br(CH₂)_nBr

O(CH₂)_nO

K₂CO₃, DMF

n = 6, 8, 10

6 (n = 6), 77%

7 (n = 8), 79%

3 (n = 10), 80%

в присутствии PPh₃ и диэтилазадикарбоксилата

де 100 мкл/мин) в режимах регистрации положи-

(DEAD) в ТГФ [13], либо с (5-арил-1,3,4-оксади-

тельных и отрицательных ионов методом APCI.

азол-2-ил)метилхлоридом в ацетоне при участии

Температура интерфейса 250°C, CDL 230°C, нагре-

K₂CO₃ и KI [14]. Реакции бетулоновой кислоты

вателя 200°C, поток газа-небулайзера (осушенный

(1) с дибромалканами Br(CH₂)_nBr (n = 3, 4, 5, 6) в

азот) 1.5 л/мин. Температуру плавления измеряли

ДМФА в присутствии K₂CO₃ обычно проводились

на столике Кофлера (Германия). Оптическое враще-

в большом (1:4) избытке бромидов и приводили в

ние измерено на поляриметре Perkin Elmer-141-МС

основном (до 70%) к продуктам [1+1]-взаимодей-

(Германия). ТСХ-анализ проводили на пластинках

ствия [28], [2+1]-конъюгаты не выделяли.

Сорбфил (ЗАО Сорбполимер, Россия). Вещества

обнаруживали 10% раствором серной кислоты с

Нами установлено, что [2+1]-конденсация бе-

последующим нагреванием при 100-120°С в те-

тулоновой кислоты (1) с 1,10-дибромдеканом в

чение 2-3 мин. Элементный анализ осуществля-

ДМФА при использовании избытка (2.2 ммоль)

ли на СHNS-анализаторе Euro EA-3000 (Италия),

кислоты 2 на 1 ммоль α,ω-дибромида и эквимоляр-

основной стандарт ацетанилид. Для проведения

ного кислоте количества поташа ведет к образова-

реакций, выделения и очистки полученных сое-

нию только продукта [2+1]-конденсации - дикето-

динений нами использованы дициклогексилкарбо-

диэфира 3 - с выходом 80%. Эта методика была

диимид (DCC) (Sigma-Aldrich, 99%, CAS № 538-

распространена на 1,6-гександиол и 1,8-октандиол

75-0), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (Sigma-

с получением конъюгатов 6 и 7, выходы которых

Aldrich, 98%, CAS № 1122-58-3), пиридин (Py)

после колоночной хроматографии составили 77 и

(х.ч., АО «Экос-1», Россия, CAS № 110-86-1), пе-

79% соответственно (схема 3).

тролейный эфир 40-70°С (ПЭ) (х.ч., АО «Экос-1»,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Россия, CAS № 8032-32-4), трет-бутилметило-

вый эфир (МТБЭ) (х.ч., АО «Экос-1», Россия,

Спектры ЯМР регистрировали на спектроме-

CAS № 1634-04-4), хлористый метилен (CH₂Cl₂)

тре «Bruker AM-500» (Германия) (рабочая частота

(х.ч., ООО «АО Реахим», Россия, CAS № 75-09-

500.13 МГц для ¹Н и 125.76 МГц для ¹³С) в рас-

2), диметилформамид (ДМФА) (х.ч., АО «Экос-

творах CDCl₃. За внутренний стандарт принима-

1», Россия, CAS № 68-12-2) и хлороформ (CHCl₃)

ли значение сигналов хлороформа: в спектрах

(х.ч., ООО «АО Реахим», Россия, CAS № 67-66-3),

ЯМР ¹Н - примесь протонов в дейтерированном

очищенные и высушенные согласно стандартным

растворителе (δ 7.27 м.д.), в спектрах ЯМР ¹³С -

методикам [29].

средний сигнал CDCl₃ (δ 77.00 м.д.). Контроль

ТСХ осуществляли на SiO₂марки Sorbfil (Россия).

Взаимодействие хлорангидрида бетулоно-

Анализ масс-спектров проведен на приборе LCMS

вой кислоты (2) с 1,10-декандиолом. К 2.08 г

2010 EV фирмы «Shimadzu» (Япония) (шприцевой

(4.4 ммоль) свежеприготовленного по методике

ввод, раствор образца в ацетонитриле при расхо-

[30] хлорангидрида бетулоновой кислоты 2 в 40 мл

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 11 2021

1628

ЯКОВЛЕВА и др.

сухого CH₂Cl₂ (Ar, 0°С) прибавляли раствор 0.38 г

су нагревали до 50°С и выдерживали 6 ч. Затем

(2.2 ммоль) 1,10-декандиола и 0.40 г (5.1 ммоль)

реакционную массу выливали в 100 мл холодной

Ру в 20 мл сухого CH₂Cl₂, перемешивали 10 ч.

воды и экстрагировали СHCl₃ (3×60 мл), объеди-

Реакционную смесь разбавляли 100 мл CH₂Cl₂ и

ненный экстракт промывали водой и упаривали.

промывали 5% HCl (3×30), насыщенным раство-

Остаток хроматографировали (SiO₂, ПЭ-МТБЭ,

ром NaCl, сушили MgSO₄ и упаривали. Остаток

10:1).

хроматографировали (SiO₂, ПЭ-МТБЭ, 5:1) и вы-

Бис[3-оксо-20(29)-лупен-28-оат]декандиола

деляли 0.23 г (10%) диэфира 3, 1.00 г (37%) моно-

(3). Выход 1.60 г (76%), R_f 0.9 (ПЭ-МТБЭ, 2:1),

эфира 4 и 0.90 г (45%) непрореагировавшей бету-

белый порошок, т.пл. 167-168°C, [α]_D21 +121.0° (с

лоновой кислоты (1).

1.0, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 0.89,

Взаимодействие бетулоновой кислоты (1) с

0.92, 0.94, 0.99, 1.03 все с (30Н, H²³-Н²⁷), 1.11-2.50

1,10-декандиолом. К 2.00 г (4.4 ммоль) бетулоно-

м (64Н, СН, СН₂ в пентациклическом скелете,

вой кислоты (1) в 30 мл сухого CH₂Cl₂ (Ar, 0°С)

H^2'-H^9'), 1.65 с (6Н, Н³⁰), 2.99 д.т (2Н, Н¹⁹, J 10.6,

прибавляли 0.91 г (4.4 ммоль) DCC, затем при пе-

6.2 Гц), 4.04 т (4Н, Н^1', Н^10', J 5.8 Гц), 4.51 c (2H,

ремешивании добавляли:

Н^29a), 4.70 c (2H, Н^29b). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃),

δ, м.д.: 14.60 (CH₃₂₇), 15.79 (CH₃₂₆), 15.92 (CH₃₂₅),

0.35 г (4.4 ммоль) Py;

19.36 (CH₃₃₀), 19.62 (CH26), 21.01 (CH324),

21.42

или 0.05 г (0.44 ммоль) DMAP;

(CH₂₁₁), 25.51 (CH212), 26.09 (CH23', CH28'),

26.60

(CH₃, C²³), 28.73 (CH_22', CH_29'), 29.14 (CH_25', CH_26'),

или

0.05 г

(0.44 ммоль) DMAP и

0.07 г

29.44 (CH_24', CH_27'), 29.58 (CH215), 30.59 (CH216),

(0.44 ммоль) DMAP·HCl;

32.12 (CH₂₂₁), 33.59 (CH₂₇), 34.11 (CH₂₂), 36.87 (С¹⁰

или

0.10 г

(0.88 ммоль) DMAP с

0.14 г

37.02 (CH₂₂₂), 38.32 (CH¹³), 39.60 (CH₂₁), 40.61 (C⁸),

(0.88 ммоль) DMAP·HCl.

42.43 (C¹⁴), 46.98 (CH¹⁸), 47.29 (C⁴), 49.28 (CH¹⁹),

49.87 (CH⁹), 54.90 (CH⁵), 56.46 (С¹⁷), 63.94 (CH_21',

После этого в реакционную массу прикапывали

CH_210'), 109.62 (CH₂₂₉), 150.50 (С²⁰), 176.13 (С²⁸),

0.38 г (2.2 ммоль) 1,10-декандиола в 20 мл сухого

218.08 (С³). Масс-спектр (APCI, 20 эВ), m/z (I_отн,

CH₂Cl₂, перемешивали в течение 24 ч, затем смесь

%), найдено: 1047.8 (50) [M + H]⁺, 1065.6 (100)

упаривали, остаток хроматографировали (SiO₂,

[M + H₂O]⁺. Найдено, %: С 80.30; Н 10.51; О 9.19.

ПЭ-МТБЭ, 5:1). Получали по вышеназванным ва-

С₇₀Н₁₁₀О₆. Вычислено, %: С 80.25; Н 10.58; О 9.16.

риантам:

М 1046.83.

0.23 г (10%) диэфира 3, 1.45 г (50%) мочевины

3-Оксо-20(29)-лупен-28-оат

10'-гидроксиде-

5, 0.95 г (35%) моноэфира 4;

канола (4). Белый порошок, т.пл. 168-170°C,

или 0.51 г (22%) диэфира 3, 1.10 г (38%) моче-

R_f 0.50 (ПЭ-МТБЭ, 2:1), [α]_D21 +146.3° (с 1.00,

вины 5, 0.72 г (27%) моноэфира 4;

CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 0.89, 0.92,

или 0.80 г (35%) диэфира 3, 0.75 г (26%) моче-

0.94, 0.99, 1.03 все с (15Н, H²³-Н²⁷), 1.17-2.50 м

вины 5, 0.85 г (32%) моноэфира 4;

(41Н, СН, СН₂ в пентациклическом скелете, Н^2'-

Н^9'), 1.65 с (3Н, Н³⁰), 2.99 д.т (2Н, Н¹⁹, 10.6, 6.2 Гц),

или 1.50 г (64%) диэфира 3, 0.15 г (5%) мочеви-

3.54 т (2Н, Н^10', J 6.0 Гц), 4.07 т (2Н, Н^1', J 6.0 Гц),

ны 5, 0.78 г (29%) моноэфира 4.

4.51 c (1H, Н^29a), 4.70 c (1H, Н^29b). Спектр ЯМР ¹³С

Взаимодействие бетулоновой кислоты (1) с

(СDCl₃), δ, м.д.: 14.59 (CH₃₂₇), 15.78 (CH₃₂₆), 15.93

α,ω-дибромидами. К перемешиваемой в токе Ar

(CH₃₂₅), 19.37 (CH₃₃₀), 19.60 (CH₂₆), 21.00 (CH₃₂₄),

суспензии 2.00 г (4.4 ммоль) бетулоновой кисло-

21.40 (CH₂₁₁), 25.51 (CH212), 25.75 (CH23', CH28'),

ты (1) и 0.61 г (4.4 ммоль) прокаленного К₂СО₃ в

26.59 (CH₃₂₃), 28.72 (CH_22'), 29.13 и 29.43 (CH_24',

30 мл сухого ДМФА при комнатной температуре

CH_27'), 29.57 (CH₂₁₅), 30.58 (CH₂₁₆), 32.11 (CH₂₂₁),

добавляли 0.60 г (2.0 ммоль) 1,10-дибромдекана

32.25 (CH_29'), 33.57 (CH₂₇), 34.10 (CH₂₂), 36.85 (С¹⁰),

или 0.55 г (2.0 ммоль) 1,8-дибромоктана или 0.49 г

37.01 (CH₂₂₂), 38.30 (CH¹³), 39.59 (CH₂₁), 40.60 (C⁸),

(2.0 ммоль) 1,6-дибромгексана, реакционную мас-

42.42 (C¹⁴), 46.99 (CH¹⁸), 47.28 (C⁴), 49.27 (CH¹⁹),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 11 2021

СИНТЕЗ [2+1]-КОНЪЮГАТОВ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ С α,ω-ДИОЛАМИ

1629

49.88 (CH⁹), 54.89 (CH⁵), 56.44 (С¹⁷), 63.10 (СН_210')

36.99 (CH₂₂₂), 38.28 (CH13), 39.55 (CH21),

40.58

63.90 (CH_21'), 109.60 (CH₂₂₉), 150.49 (С²⁰), 176.00

(С⁸), 42.40 (C¹⁴), 46.81 (CH, C¹⁸), 47.29 (С⁴), 49.23

(С²⁸), 218.08 (С³). Найдено, %: C 78.56; Н 10.80; О

(CH¹⁹), 49.83 (CH⁹), 54.86 (CH⁵), 56.44 (С¹⁷), 63.74

10.64. C₄₀H₆₆O₄. Вычислено, %: C, 78.64; H, 10.89;

(CH_21', CH_26'), 109.71 (CH₂₂₉), 150.30 (С²⁰), 176.10

O, 10.48. M 610.95.

(С²⁸), 218.38 (С³). Масс-спектр (APCI, 20 эВ), m/z

(I_отн, %), найдено: Scan (+): 992.1 (48) [M + H]⁺,

28-N-Циклогексил-N-[(циклогексиламино)-

1010.7 (100) [M + H₂O]⁺. Найдено, %: C 79.95; H

карбонил]-3-оксо-20(29)-лупен-28-овая

кис-

10.37; O 9.68. С₆₆Н₁₀₂О₆. Вычислено, %: C 79.87;

лота (5). Белый порошок, т.пл. 152-153°C, [α]_D21

H 10.28; O 9.85. М 991.51.

+200.5° (с 1.00, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃),

δ, м.д.: 0.84, 0.87, 0.90, 0.94, 0.98 все с (15Н, H²³-

Бис[3-оксо-20(29)-лупен-28-оат]октандиола

Н²⁷), 1.02-1.42 м (23Н, СН, СН₂ в пентацикличе-

(8). Выход 1.50 г (74%), белое вещество, R_f 0.46

ском скелете), 1.52-1.96 м (15Н, СН, СН₂ в пента-

(ПЭ-МТБЭ, 2:1), т.пл. 159-161°C, [α]_D20 +157.9°

циклическом скелете), 1.61 с (3Н, Н³⁰), 2.08-2.18

(с 1.0, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.:

м (3Н, Н¹³, Н^2'', Н^6''), 2.28-2.45 м (3Н, Н², Н¹⁶),

0.90, 0.93, 0.95, 1.00, 1.04 все с (30Н, H²³-Н²⁷),

3.00 т.д (1Н, Н¹⁹, J 11.3, 3.7 Гц), 3.55-3.63 м (1Н,

1.12-2.50 м (60Н, СН, СН₂ в пентациклическом

Н^1''), 3.93-4.01 м (1H, Н^1'''), 4.51 c (1H, Н^29a), 4.64

скелете, H^2'-H^7'), 1.66 с (6Н, Н³⁰), 3.00 д.т (2Н,

c (1H, Н^29b), 6.30 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

Н¹⁹, J 10.5, 6.0 Гц), 4.07 т (4Н, Н^1', Н^8', J 6.8 Гц),

(СDCl₃), δ, м.д.: 14.88 (СН₃₂₇), 15.78 (СН₃₂₆), 15.97

4.59 c (2H, Н^29a), 4.72 c (2H, Н^29b). Спектр ЯМР

(СН₃₂₅), 19.56 (СН₂₆), 19.72 (СН₃₃₀), 20.95 (СН₃₂₄),

¹³С (СDCl₃), δ, м.д.:14.58 (CH₃₂₇), 15.77 (CH₃₂₆),

21.47 (СН₂₁₁), 24.76 (CH_24'''), 25.45 (СН24'', СН23''',

15.93 (CH₃₂₅), 19.33 (CH330), 19.60 (CH26),

20.99

СН_25'''), 25.63 (СН₂₁₂), 26.35 и 26.39 (СН_23'' и СН_25''),

(CH₃₂₄), 21.40 (CH₂₁₁), 25.49 (CH₂₁₂), 25.95 (CH_23',

26.57 (С²³), 30.22 (CH₂, C¹⁵), 30.31 (CH₂, C²¹), 31.35

CH_26'), 26.58 (CH323), 28.70 (CH22', CH27'),

29.14

и 31.72 (СН_22'' и СН_26''), 31.97 (С¹⁶), 32.75 и 32.82

(CH_24', CH_25'), 30.00 (CH215), 30.56 (CH26),

32.09

(СН_22''' и СН_26'''), 33.49 (С⁷), 34.08 (С²), 36.70 (С²²),

(CH₂₂₁), 33.57 (CH₂₇), 34.09 (CH₂₂), 36.85 (С¹⁰), 37.00

36.85 (С¹⁰), 37.65 (С¹³), 39.56 (С¹), 40.61 (С⁸), 42.13

(CH₂₂₂), 38.30 (CH¹³), 39.57 (CH₂₁), 40.59 (С⁸), 42.41

(С¹⁴), 46.38 (СН¹⁸), 47.27 (С⁴), 49.74 (СН⁹), 49.80

(C¹⁴), 46.88 (CH¹⁸), 47.29 (С⁴), 49.25 (CH¹⁹), 49.85

(СН^1''), 49.97 (СН19), 53.66 (СH1'''), 54.91 (СН5),

(CH⁹), 54.88 (CH⁵), 56.45 (С¹⁷), 63.84 (CH_21', CH_28'),

58.11 (С¹⁷), 109.07 (СН₂₃₀), 151.17 (С²⁰), 154.84

109.67 (CH²⁹), 150.40 (С²⁰), 176.11 (С²⁸), 218.23

(С^1'), 176.20 (С²⁸), 218.11 (С³). Масс-спектр (APCI,

(С³). Масс-спектр (APCI, 20 эВ), m/z (I_отн, %), най-

дено: Scan (+): 1020.2 (51) [M + H]⁺, 1038.6 (100)

20 эВ), m/z (I_отн, %), найдено: Scan (+): 662.21 (100)

[M + H]⁺. Найдено, %: С 78.06; Н 10.28; N 4.24; О

[M + H₂O]⁺. Найдено, %: C 80.00; H 10.39; O 9.61.

7.26. C₄₃H₆₈N₂O₃. Вычислено, %: С 78.13; Н 10.37;

С₆₈Н₁₀₆О₆. Вычислено, %: C 80.11; H 10.48; O 9.42.

М 1019.57.

N 4.24; О 7.26. М 661.01.

ВЫВОДЫ

Бис[3-оксо-20(29)-лупен-28-оат]гександиола

(7). Получили 1.40 г (70%), белое вещество, R_f 0.46

Из

3-х рассмотренных методик получения

(ПЭ-МТБЭ, 2:1), т.пл. 153-155°C, [α]_D20 +141.7° (с

[2+1]-конъюгатов наилучшим оказалось взаимо-

1.1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 0.90,

действие бетулоновой кислоты с соответствую-

0.93, 0.95, 1.00, 1.05 все с (30Н, H²³-Н²⁷), 1.12-2.50

щими α,ω-дибромидами в ДМФА в присутствии

м (56Н, СН, СН₂ в пентациклическом скелете,

поташа.

H^2'-H^5'), 1.66 с (6Н, Н³⁰), 2.99 д.т (2Н, Н¹⁹, J 10.6,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

6.2 Гц), 4.05 т (4Н, Н^1', Н^6', 6.8 Гц), 4.58 c (2H, Н^29a),

4.71 c (2H, Н^29b). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.:

Работа выполнена при финансовой поддерж-

14.56 (CH₃₂₇), 15.75 (CH₃₂₆), 15.93 (CH₃₂₅), 19.30

ке программы РАН Фундаментальные основы

(CH₃₃₀), 19.58 (CH₂₆), 20.98 (CH₃₂₄), 21.38 (CH₂₁₁),

химии», тема № 8 «Хемо-, регио- и стереоселек-

25.46 (CH₂₁₂), 25.72 (CH_23', CH_24'), 26.57 (CH323),

тивные превращения терпеноидов, стероидов

28.64 (CH_22', CH_25'), 30.47 (CH215), 30.54 (CH216),

и липидов в направленном синтезе низкомоле-

32.06 (CH₂₂₁), 33.56 (CH₂₇), 34.08 (CH₂₂), 36.84 (С¹⁰),

кулярных биорегуляторов»

(№ госрегистрации

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 11 2021

1630

ЯКОВЛЕВА и др.

АААА-А17-117011910023-2, 2017 г.) с использова-

развития. 2005, 13, 1-30. [Tolstikov G.A., Flekh-

нием оборудования Центра коллективного пользо-

ter O.B., Shultz E.E., Baltina L.A., Tolstikov A.G.

Chem. Sustainable Develop. 2005, 13, 1-29.]

вания «Химия» Уфимского института химии РАН

и Регионального центра коллективного пользова-

Xiong J., Kashiwada Y., Chen C.-H., Qian K.,

Morris-Natschke S.L., Lee K.-H., Takaishi Y. Bioorg.

ния «Агидель» Уфимского федерального исследо-

Med. Chem.

2010,

18,

6451-6469. doi

10.1016/

вательского центра РАН.

j.bmc.2010.06.092

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Покровский А.Г., Плясунова О.А., Ильичева Т.Н.,

Борисова О.А., Федюк Н.В., Петренко Н.И., Пе-

Яковлева Марина Петровна, ORCID: http://

тухова В.З., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Хим. в

orcid.org/0000-0002-2932-7483

интересах устойчив. развития. 2001, 9, 485-491.

Выдрина Валентина Афанасиевна, ORCID:

[Pokrovsky A.G., Plyasunova O.A., Ilyicheva T.N.,

http://orcid.org/0000-0003-0359-7853

Borisova O.A., Fedyuk N.V., Petrenko N.I., Petukho-

va V.Z., Shults E.E., Tolstikov G.A. Chem. Sustainable

Саяхов Расуль Рустэмович, ORCID: http://

Develop. 2001, 9, 485-491.]

orcid.org/0000-0003-1391-0348

Bębenek E., Chrobak E., Wietrzyk J., Kadela M.,

Chrobak A., Kusz J., Książek M., Jastrzębska M.,

Ишмуратова Наиля Мавлетзяновна, ORCID:

Boryczka S. J. Mol. Struct. 2016, 1106, 210-219. doi

http://orcid.org/0000-0002-9114-1284

10.1016/j.molstruc.2015.10.102

Ишмуратов Гумер Юсупович, ORCID: http://

10.

Urban M., Sarek J., Tislerova I., Dzubak P., Haj-

orcid.org/0000-0002-7549-1874

duch M. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5527-5535. doi

10.1016/j.bmc.2005.07.011

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

11.

JieY. Пат. CN 101519423B (2011). Китай.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

12.

Sczepek R., Nitsche C., Heller L., Siewert B.,

тересов.

Schãfer R., Flemming F., Otgonbayar C., Csuk R.

Mediterranean J. Chem.

2015,

126-137. doi

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10.13171/mjc.4.3.2015.05.26.14.18/csuk

1. Poumale Н.М.P., Amadou D., Shiono Y., Deccaux G.,

13.

Leunis J.-C., Couche E. Междунар. Заявка

Kapche W.F., Ngadjui В.T. Asian J. Chem. 2011, 23,

WO2007101873 А3 (2006).

525-527.

14.

Popov S.A., Semenova M.D., Baev D.S., Soroki-

2. Ryu S.Y., LeeС.К., Ahn J.W., Lee S.H., Zee O.P.

na I.V., Zhukova N.A., Frolova T.S., Tolstikova T.G.,

Arch. Pharm. Res. 1993, 16, 339-342. doi 10.1007/

Shults E.E., Turks M. Steroids. 2019, 150, 108443. doi

BF02977528

10.1016/j.steroids.2019.108443

3. Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А.,

15.

Когай Т.И., Свирская Н.М., Иванченко Н.М., Кузне-

Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Тол-

цова Б.Н. ЖСФУ (Журнал сибирского федерального

стиков Г.А., Бореко Е.И., Павлова Н.И., Николае-

университета). Химия. 2014, 7, 79-86. [Kogay T.I.,

ва С.Н., Савинова О.В. Хим.-фарм. ж. 2002, 36, 26-

Svirskaya N.M., Ivanchenko N.M., Kuznetsova B.N.

28. [Flekhter O.B., Nigmatullina L.R., Baltina L.A.,

Zh. Sibir. Fed. Univer. Khim. 2014, 7, 79-86.]

Karachurina L.T., Galin F.Z., Zarudii F.S., Tolsti-

16.

Lee K.-H., Morris-Natschke S.L., Pure Appl. Chem.

kov G.A., Boreko E.I., Pavlova N.I., Nikolaeva S.N.,

1999, 71, 1045-1051. doi 10.1351/pac199971061045

Savinova O.V. Pharm. Chem. J. 2002, 36, 484-489.]

17.

Каледин В.И., Жукова Н.А., Грек О.Р., Толстико-

doi 10.1023/A:1021844705853

ва Т.Г., Попова Н.А., Николин В.П., Сороки-

4. Mukherjee R., Jaggi M., Rajendran P., Siddiqui M.J.A.,

на И.В., Позднякова С.В. Ж. клин. и эксперим. мед.

Srivastava S.K., Vardhan A., Burman A.C. Bioorg.

2005, 53-59. [Kaledin V.I., Zhukova N.A., Grek O.R.,

Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2181-2184. doi 10.1016/

Tolstikova T.G., Popova N.A., Nikolin V.P., Soroki-

j.bmcl.2004.02.044

na I.V., Pozdnyakova S.V. J. Clin. Experim. Med. 2005,

5. Kim J.Y., Koo H.-M., Kim D.S.H.L. Bioorg. Med.

53-59.]

Chem. Lett. 2001, 11, 2405-2408. doi 10.1016/S0960-

18.

Ведерников Д.Н., Рощин В.И. Хим. растит. сырья.

894X(01)00460-7

2011, 95-102. [Vedernikov D.N., Roshchin V.I. Russ.

6. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балти-

J. Bioorg. Chem. 2012, 38, 762-768.] doi 10.1134/

на Л.А., Толстиков А.Г. Хим. в интересах устойчив.

S1068162012070229

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 11 2021

СИНТЕЗ [2+1]-КОНЪЮГАТОВ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ С α,ω-ДИОЛАМИ

1631

19. Яковлева М.П., Выдрина В.А., Саяхов Р.Р., Иш-

25. Neises B., Steglich W. Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17,

муратов Г.Ю. ХПС. 2018, 54, 672. [Yakovleva M.P.,

522-524. doi 10.1002/anie.197805221

Vydrina V.A., Sayakhov R.R., Ishmuratov G.Yu. Chem.

26. Boden E.P., Keck G.E. J. Org. Chem. 1985, 50, 2394-

Nat. Compd. 2018, 54, 795.] doi 10.1007/s10600-018-

2479-8

2395. doi 10.1021/jo00213a044

20. Barycza B. Пат. PL 232662 (2019), Польша.

27. Popov S. Steroids. 2020, 162, 108698. doi 10.1016/

21. Li J., Chang L.-C., Hsieh K.-Y., Hsu P.-L., Capuz-

j.steroids.2020.108698

zi S.J., Zhang Y.-C., Li K.-Po, Morris-Natschke S.L.,

28. Liu J.-H., Zhu Zi-F., Tang J., Jiang Ai-Q., Hua L.-F.,

Goto M., Lee, K.-H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019,

27, 2871-2882. doi 10.1016/j.bmc.2019.05.016

Chen Li. Chin. Chem. Lett. 2015, 26, 759-762. doi

22. Казакова О.Б., Гиниятуллина Г.В., Толстиков Г.А.,

10.1016/j.cclet.2015.04.002

Катаев В.Е., Мусин Р.З. Биоорг. хим. 2009, 35,

29. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976.

714-720. [Kazakova O.B., Giniyatullina G.V., Tolsti-

[Gordon A., Ford R. Sputnik khimika. M.: Mir. 1976.]

kov G.A., Kataev V.E., Musin R.Z. Russ. J.

Bioorg. Chem. 2009, 35, 645-650.] doi 10.1134/

30. Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З., Ша-

S1068162009050173

киров М.М., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. ХПС.

23. Nader N.P., Marziyeh B., Ertan Ş., Tuncay T. J. Iran.

2002, 38, 276-283. [Petrenko N.I., Elantseva N.V.,

Chem. Soc. 2014. doi 10.1007/s13738-014-0415-9

Petukhova V.Z., Shakirov M.M., Shul’ts E.E., Tolsti-

24. Callies O., Sánchez-Cañete M.P., Gamarro F., Jimé-

kov G.A. Chem. Nat. Compd. 2002, 38, 331-339.] doi

nez I.A., Castanys S., Bazzocchi I. J. Med. Chem. 2016,

59, 1880-1890. doi 10.1021/acs.jmedchem.5b01429

10.1023/A:1021621907515

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 11 2021