ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 12, с. 1657-1668

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

XII.¹ 1-(1,3,3-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-2-ИЛ)-

3-R МОЧЕВИНЫ И ТИОМОЧЕВИНЫ

Д. А. Питушкин^b, В. В. Бурмистров^a, Г. М. Бутовb, *

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

Россия, 404121 Волжский, ул. Энгельса, 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 16.07.2021 г.

После доработки 23.07.2021 г.

Принята к публикации 26.07.2021 г.

Для оценки энантиомерной стереоспецифичности у растворимой эпоксидгидролазы человека (hsEH)

синтезированы 1,3-дизамещенные мочевины и тиомочевины, содержащие в своей структуре оптически

активную бициклическую липофильную группу природного происхождения по реакции (R и S)-1,3,3-три-

метилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина (полученного из терпеноида фенхона) с ароматическими изоцианата-

ми и изотиоцианатами с выходами до 88 и 87% соответственно. Синтезированные соединения являются

перспективными ингибиторами репликации РНК-вирусов и hsEH.

Ключевые слова: природные соединения, бицикло[2.2.1]гептан, изоцианат, изотиоцианат, мочевина,

фенхон, растворимая эпоксидгидролаза, оптическая изомерия, рацемат

DOI: 10.31857/S0514749221120016

ВВЕДЕНИЕ

(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ильный)

фрагмент [5]. Данный фрагмент вводился в мо-

Применение природных «строительных бло-

лекулу мочевины по реакции с участием соответ-

ков» при создании лекарственных средств являет-

ствующего амина, получаемого из камфоры по

ся перспективным научным направлением [2, 3].

известной методике [6]. Так как многие биологи-

Недостатком некоторых природных соединений (в

ческие мишени обладают в той или иной степени

контексте их применения в медицинской химии)

энантиомерной специфичностью [7], которая, на-

является наличие у них оптических изомеров. R- и

пример, ранее была обнаружена нами у раство-

S-энантиомеры могут значительно отличаться по

римой эпоксидгидролазы человека (hsEH) [8], то,

биологической активности, а применение рацема-

помимо рацемической смеси, были получены и

тов в медицине ограничено [4].

энантиомерно чистые соединения. Оказалось, что

Ранее нами был осуществлен синтез 1,3-ди-

S-энантиомер

1-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-

гептан-2-ил)-3-(2-фторфенил) мочевины проявля-

замещенных мочевин, содержащих борнильный

ет в 13.6 раз более высокую ингибирующую ак-

¹ Сообщение XI см. [1].

тивность по сравнению с R-энантиомером.

1657

1658

КУЗНЕЦОВ и др.

энантиомерно чистых оксимов фенхона по реак-

ции Швенка-Папа (схема 1).

Реакцию проводили в смеси ТГФ-вода (1:9.5) в

присутствие 20-кратного избытка KOH и исполь-

Камфора

Фенхон

зованием никель-алюминиевого сплава Ренея в

качестве катализатора. После отделения катализа-

В этой связи, для расширения сведений о энан-

тора органическую фазу отделяли, сушили и упа-

тиомерной специфичности hsEH, представляет

ривали, а затем свободный амин переводили в ги-

интерес биоизостерическая замена (1,7,7-триме-

дрохлорид (S-2) или гидросульфат (R-2) действием

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-ильного) фрагмента на

соответствующих кислот в безводном диэтиловом

(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ильный),

эфире с выходом 91 и 60% соответственно.

получаемый из фенхона [9]. Фенхон является изо-

мерным камфоре терпеноидом и в природе содер-

Далее на основе (S)- и (R)-1,3,3-триметил би-

жится в таких растениях как Foeniculum vulgare

цикло[2.2.1]гептан-2-амина (2), а также аромати-

Mill. (фенхель), Pimpinella anisum L. (анис), Ane-

ческих изоцианатов 3a-f и изотиоцианатов 3g-i,

thum graveolens L. (укроп) и других [10]. Кроме

замещенных фтором и хлором по ароматическому

того, данный фрагмент содержит аналогичное

кольцу, осуществлен синтез серии 1,3-дизамещен-

количество атомов углерода, что и в борнильном

ных мочевин 4a-f и тиомочевин 4g-i (схема 2).

или в адамантильном радикалах, что не сильно

Образование соединений 4a-i протекает с при-

скажется на липофильности «левой части» инги-

емлемым выходом при проведении реакции в ди-

битора. Однако наличие двух метильных групп в

этиловом эфире. Исходные изоцианаты и изотио-

положении 3 бициклического заместителя, в отли-

цианаты хорошо растворимы в эфире, как и амин

чие от положения 7 в борнильном радикале, может

2, поэтому применение ДМФА в качестве раство-

оказать заметное влияние на связывание уреидной

рителя не требуется. S-Изомер амина 2 вводился в

группы в активном домене hsEH из-за возникаю-

реакцию в виде гидрохлорида, а R-изомер в виде

щих стерических затруднений, что может повли-

гидросульфата. Исходные гидрохлорид и гидро-

ять на их ингибирующую активность. Оценка вли-

сульфат амина 2 не растворимы в эфире, однако

яния пространственных эффектов малых групп в

при добавлении триэтиламина происходит обра-

липофильной части ингибитора на их активность

зование гомогенной системы. Следует отметить,

ранее не исследовалась.

что гидрохлорид амина 2 переходит в свободное

Несмотря на то, что первые публикации о син-

основание практически мгновенно, в то время как

тезе

1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ами-

гидросульфату амина 2 требуется на эту реакцию

на (фенхан-2-амин, 2) относятся к 1930-м годам,

около 30 мин. После добавления в реакционную

статьи о его применении в медицинской химии

массу изоцианата или изотиоцианата, практиче-

практически отсутствуют. Так известно примене-

ски сразу наблюдается начало выпадения осадка

ние N-(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-

целевой мочевины или тиомочевины без видимых

адамантан-1-карбоксамида для борьбы с ортопок-

различий в протекании реакции в зависимости от

свирусами [11] и ряда N-(1,3,3-триметилбицикло-

атома халькогена в уреидной группе.

[2.2.1]гептан-2-ил)бензолсульфамидов для лече-

Процесс выделения целевых соединений (R/S)-

ния болезни Альцгеймера [12]. Кроме того серия

4a-i также был осложнен в случае использования

С-3 амидоиндолов полученных из фенхан-2-амина

изучались в качестве модуляторов канабинойдного

Схема 1

рецептора CB2 [13]. Непосредственно биологиче-

ская активность фенхона не изучалась, однако из-

NH₂

OHТГФ, KOH/H2O

учалось его влияние на аромат чая [14] и вин [15].

Ni-Al (сплав), 2 ч

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

(S)- и (R)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-

(R/S)-1

(R/S)-2

2-амины (2) синтезированы из соответствующих

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XII.

1659

Схема 2

R¹

XCN

R²

R¹

R³

NH₂

3a-i

R²

Et₂O, Et₃N

R³

(R/S)-2

(R/S)-4a-i

R¹ = R² = R³ = H, X = O (4a), R¹ = F, R² = R³ = H, X = O (4b), R² = F, R¹ = R³ = H, X = O (4c),

R³ = F, R¹ = R³ = H, X = O (4d), R¹ = Cl, R² = R³ = H, X = O (4e), R² = Cl, R¹ = R³ = H, X = O (4f),

R² = F, R¹ = R³ = H, X = S (4g), R³ = F, R¹ = R² = H, X = S (4h), R² = Cl, R¹ = R³ = H, X = S (4i).

гидросульфата 1,3,3-триметил бицикло[2.2.1]геп-

нениями, содержащими борнильный фрагмент

тан-2-амина. Требовалось не менее 1 ч перемеши-

[5], сигналы протонов NH смещены в более силь-

вания реакционной массы с 1 н HCl для получения

ное поле на 1.37-1.78 м.д. Такой сдвиг, вероятно,

порошкообразного осадка (в противном случае

связан с расположением двух метильных групп

осадок находился в консистенции «жевательной

в положении 3 фенхильного фрагмента, которые

резинки»).

расположены ближе к уреидной группе, чем ме-

тильные группы борнильного фрагмента. Такое

Для выделения мочевин и тиомочевин полу-

изменение в структуре оказывает также и стаби-

ченных из гидрохлоридов амина 2 требовалось

лизирующее действие на молекулы соответствую-

не более 30 мин перемешивания с соляной кисло-

щих мочевин и тиомочевин. Так соединения 4a-i,

той, и в большинстве случае образование твердо-

в отличие от их борнильных аналогов, оказались

го осадка происходило практически мгновенно.

устойчивы в условиях газовой хроматографии и

Данные отличия находят отражение и в выходах

дают единственный пик с соответствующим мо-

целевых мочевин (см. таблицу). Так выходы со-

лекулярным ионом, в то время как их борнильные

единений S-4a-f составляют 64-88%, в то время

аналоги в данных условиях прописывались в виде

как для R-4a-f они находятся в пределах 42-56%.

двух пиков, соответствующих продуктам термиче-

Интересно, что выходы тиомочевин практически

ского распада (соответствующего ароматического

не зависят от типа аниона в исходной соли ами-

изоцианата и борнил-2-амина). Кроме того, тиомо-

на и составляют 81-87% для S-4g-i и 71-85% для

чевины 4g-i плавятся без разложения, в то время

R-4g-i.

как их борнильный аналоги, разлагаются при тем-

Структуру полученных соединений подтвер-

пературе выше 100°C [5].

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H, а также

Коэффициент липофильности соединений, со-

масс-спектрометрией. R- и S-стереоизомеры всех

держащих

1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептиль-

приведенных в данной работе соединений в спек-

ный фрагмент на 1.13 единиц ниже, чем у соедине-

трах ЯМР ¹H различаются в пределах погрешно-

ний содержащих адамантильную и 4-трифторме-

сти эксперимента (±0.05 м.д.) и могут считаться

токсифенильную липофильные группы и иденти-

спектрально идентичными. В спектрах ЯМР ¹H

чен соединениям с 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-

соединений 4a-f присутствует характерный сиг-

гептильным фрагментом [5]. При замене атома

нал в области 4.81-5.28 м.д. соответствующий

халькогена с кислорода на серу коэффициент ли-

протону NH-мочевинной группы, связанной с би-

пофильности снижается на 0.1 единиц (см. табли-

циклическим фрагментом и сигнал в области 6.66-

цу).

6.80 м.д. соответствующий протону NH-моче-

винной группы, связанной с ароматическим коль-

Различие в температуре плавления между R-

цом. В спектрах тиомочевин 4g-i аналогичные

и S-стереоизомерами мочевин 4a-f составляет

сигналы находятся в области 5.91-6.21 и 7.67-

1-25°C, при этом S-изомер имеет более высокую

7.86 м.д. По сравнению с аналогичными соеди-

температуру плавления. Для тиомочевин 4g-i на-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1662

КУЗНЕЦОВ и др.

блюдается обратная закономерность и S-изомеры

100 мл ТГФ приливали раствор 50 г (1.25 моль)

плавятся на

2-23°C ниже, чем аналогичные

KOH в 950 мл воды и, при интенсивном переме-

R-изомеры. В сравнении с борнильными аналога-

шивании, в течении 140 мин, вносили 40 г ни-

ми мочевины 4a-f имеют температуру плавления

кель-алюминиевого сплава Ренея, разделенного на

ниже на 11-67°C, а тиомочевины 4g-i плавятся без

7 равных порций. Скорость прибавления сплава

разложения, в то время как их аналоги с борниль-

регулировали таким образом, что очередная его

ным заместителем разлагаются при температуре

порция вносилась лишь после того, как стихало

~100°C [5].

выделение H₂, вызванное прибавлением преды-

дущей порции. После прибавления всего сплава,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

реакционную смесь кипятили 2 ч с обратным хо-

Исходные фенилизоцианат (≥98%, CAS 103-71-

лодильником при интенсивном перемешивании,

9), 3-хлорфенилизоцианат (99%, CAS 2909-38-8),

охлаждали до комнатной температуры и филь-

3-фторфенилизотиоцианат (99%, CAS 404-72-8),

тровали от осадка скелетного никеля на воронке

4-фторфенилизотиоцианат (98%, CAS 1544-68-9),

Бюхнера. Реакционную колбу и осадок на фильтре

3-хлорфенилизотиоцианат

(98%, CAS

2392-68-

промывали ТГФ (2 раза по 50 мл), водой (100 мл)

9), триэтиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS 121-44-8)

и немедленно сбрасывали осадок катализатора в

производства фирмы «Sigma-Aldrich»; 2-фторфе-

воду. От фильтрата отделяли верхнюю органиче-

нилизоцианат (98%, CAS 16744-98-2), 3-фторфе-

скую фазу и сушили ее KOH. Водную фазу извле-

нилизоцианат (97+%, CAS 404-71-7), 4-фторфе-

кали МТБЭ (4 раза по 75 мл), объединенные эфир-

нилизоцианат (98+%, CAS 1195-45-5), 2-хлорфе-

ные вытяжки сушили KOH. Остаток от упарива-

нилизоцианат (98%, CAS 3320-83-0) производства

ния обеих органических экстрактов объединяли,

фирмы «Alfa Aesar»; l-фенхон (98+%, CAS 7787-

а оставшийся в кубе продукт (содержащий > 99%

20-4) и d-фенхон (97%, CAS 4695-62-9) производ-

основного вещества по данным ГХ-МС анализа) -

ства фирмы «Acros Organics» использовали без

растворяли в безводном Et₂O и обрабатывали рас-

очистки. Исходные R- и S-оксимы фенхона полу-

четным количеством раствора HCl в безводном

чены по известной методике [16].

Et₂O. Растворитель удаляли при нормальном, а

затем - пониженном давлении, получая в остатке

Строение полученных соединений подтвер-

гидрохлорид целевого продукта в виде смеси ди-

ждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроско-

астереомеров. Выход 10.57 г (91%). Для анализа

пии, хромато-масс-спектрометрии и элементного

структуры полученного соединения, его перево-

анализа. Масс-спектры регистрировали на хро-

дили из гидрохлорида в свободный амин обще-

мато-масс-спектрометре «Agilent GC 5975/MSD

известными методами. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

7820» (Agilent Technologies, США). ЯМР ¹Н, ¹³C

153 (80.0) [М]⁺, 136 (100) [M - NH₃]⁺. Найдено, %:

и ¹⁹F выполнены на Bruker Avance 600 (Bruker

С 78.40; Н 12.48; N 9.13. C₁₀H₁₉N. Вычислено, %:

Corporation, США) в растворителе DMSO-d₆; хи-

С 78.37; Н 12.50; N 9.14. М 153.27.

мические сдвиги

¹H приведены относительно

SiMe₄. Элементный анализ выполнен на приборе

(R)-Фенхан-2-амин гидросульфат [(R)-2]. По-

«Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-Elmer, США).

лучен аналогично (S)-2, за исключением исполь-

Температуры плавления определены на прибо-

зования d-фенхона в качестве исходного вещества.

ре OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems,

Технический продукт, оставшийся от выпаривания

США).

растворов в ТГФ и МТБЭ, в данном случае, содер-

жал не идентифицированную примесь (по данным

Синтез всей серии соединений проводили

ГХ-МС анализа), поэтому был очищен методом

одновременно на шейкере Heidolph Multi Reax

кислотно-щелочной экстракции с последующей

(Heidolph, Германия), снабженном насадкой для

перегонкой при пониженном давлении, с защитой

установки 26 пробирок, в полипропиленовых про-

от углекислого газа. Перегнанный продукт в виде

бирках объемом 10 мл.

раствора в безводном Et₂O, обрабатывали эквимо-

(S)-Фенхан-2-амин гидрохлорид

[(S)-2]. К

лярным количеством H₂SO₄ и отсасывали выпав-

раствору 10.2 г (0.061 моль) оксима l-фенхона в

шую в осадок смесь диастереомеров гидросульфа-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XII.

1663

та амина. Выход 9.15 г (60%). Для анализа струк-

m/z (I_отн, %): 272 (12.0) [М]⁺, 228 (4.5) [M - 3CH₃]⁺,

туры полученного соединения, его переводили из

153 (12.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 119 (17.0) [Ph-NCO]⁺,

гидрохлорида в свободный амин общеизвестными

93 (100) [Ph-NH₂]⁺. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

методами. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 153 (80.0)

290 (13.0) [М]⁺, 247 (5.0) [M - 3CH₃]⁺, 153 (13.0)

[М]⁺, 136 (100) [M - NH₃]⁺. Найдено, %: С 78.41; Н

[C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (19.0) [F-Ph-NCO]⁺, 111 (100)

12.46; N 9.12. C₁₀H₁₉N. Вычислено, %: С 78.37; Н

[F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.29; Н 7.96; N 9.64;

12.50; N 9.14. М 153.27.

F 6.53. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С 70.32; Н

7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

2-ил)-3-фенил мочевина

[(S)-4a]. К

0.2 г

2-ил)-3-(3-фторфенил) мочевина [(S)-4c]. Полу-

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметилби-

чена аналогично соединению (S)-4а из

0.2 г

цикло[2.2.1]гептан-2-амина [(S)-2] в 5 мл диэти-

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

лового эфира прибавляли 0.11 г (1.05 ммоль) три-

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.14 г

этиламина. После того как раствор становился про-

(1.05 ммоль) 3-фторфенил изоцианата (3c) и 0.11 г

зрачным (~15 мин) добавляли 0.125 г (1.05 ммоль)

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.240 г (79%),

фенил изоцианата (3а) и реакционную массу пе-

т.пл. 175-176°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

ремешивали при комнатной температуре в течение

м.д.: 0.83 c (3H, CH₃), 1.08 с (3H, CH₃), 1.11 с (3H,

3 ч. Растворитель упаривали, к остатку добавля-

CH₃), 1.18-1.23 м (2H, CH₂), 1.40-1.47 м (1H, CH₂

ли 5 мл 1н HCl и перемешивали 30 мин. Осадок

экзо), 1.57-1.60 м (1H, CH₂ эндо), 1.59-1.62 м (2H,

отфильтровывали и промывали водой. Выход

CH₂), 1.74-1.77 м (1H, CH), 3.54 д (1H, CHNH, J_HH

0.182 г (64%), т.пл. 176-177°C. Спектр ЯМР ¹Н

9.4 Гц), 5.28 д (1H, CHNH, J_HH 9.5 Гц), 6.70-6.75

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.81 c (3H, CH₃), 1.09 с (3H,

м (1H, 4-H_аром), 6.73 уш.с (1H, NH-Ph), 7.00-7.04

CH₃), 1.14 с (3H, CH₃), 1.19-1.23 м (2H, CH₂),

м (1H, 6-H_аром), 7.17-7.21 м (2H_аром). Масс-спектр,

1.40-1.47 м (1H, CH₂ экзо), 1.58-1.62 м (1H, CH₂

m/z (I_отн, %): 290 (12.2) [М]⁺, 247 (3.5) [M - 3CH₃]⁺,

эндо), 1.62-1.70 м (2H, CH₂), 1.74-1.76 м (1H, CH),

153 (15.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (19.5) [F-Ph-NCO]⁺,

3.56 д (1H, CHNH, J_HH 9.1 Гц), 5.01 д (1H, CHNH,

111 (100) [F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.33; Н

J_HH 9.5 Гц), 6.72 с (1H, NH-Ph), 7.08-7.12 м (1H,

8.00; N 9.62; F 6.55. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С

4-H_аром), 7.32-7.34 м (4H_аром). Масс-спектр, m/z

70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

(I_отн, %): 272 (12.0) [М]⁺, 228 (4.5) [M - 3CH₃]⁺,

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

153 (12.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 119 (17.0) [Ph-NCO]⁺,

2-ил)-3-(4-фторфенил) мочевина [(S)-4d]. По-

93 (100) [Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 74.95; Н 8.90; N

лучена аналогично соединению (S)-4а из 0.2 г

10.30. C₁₇H₂₄N₂О. Вычислено, %: С 74.96; Н 8.88;

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

N 10.28. М 272.39.

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.14 г

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

(1.05 ммоль) 4-фторфенил изоцианата (3d) и 0.11 г

2-ил)-3-(2-фторфенил) мочевина [(S)-4b]. Полу-

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.267 г (88%),

чена аналогично соединению (S)-4а из

0.2 г

т.пл. 176-177°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

м.д.: 0.80 c (3H, CH₃), 1.08 с (3H, CH₃), 1.13 с (3H,

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.14 г

CH₃), 1.18-1.23 м (2H, CH₂), 1.41-1.47 м (1H, CH₂

(1.05 ммоль) 2-фторфенил изоцианата (3b) и 0.11 г

экзо), 1.57-1.61 м (1H, CH₂ эндо), 1.61-1.66 м (2H,

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.246 г (81%),

CH₂), 1.74-1.78 м (1H, CH), 3.53 д (1H, CHNH, J_HH

т.пл.

181-182°C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6),

9.3 Гц), 4.89 д (1H, CHNH, J_HH 9.4 Гц), 6.66 c (1H,

δ, м.д.: 0.85 c (3H, CH₃), 1.11 с (3H, CH₃), 1.15 с

NH-Ph), 6.99-7.04 м (2H, 3,5-H_аром), 7.30 д (2H,

(3H, CH₃), 1.21-1.25 м (2H, CH₂), 1.43-1.49 м (1H,

2,6-H_аром, J_HH 4.9 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

CH₂ экзо), 1.62-1.64 м (1H, CH₂ эндо), 1.64-1.68

290 (12.0) [М]⁺, 247 (4.0) [M - 3CH₃]⁺, 153 (14.0)

м (2H, CH₂), 1.76-1.78 м (1H, CH), 3.54 уш.с (1H,

[C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (19.0) [F-Ph-NCO]⁺, 111 (100)

CHNH), 4.96 д (1H, CHNH, J_HH 9.4 Гц), 6.80 с (1H,

[F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.28; Н 7.99; N 9.68;

NH-Ph), 6.94-6.98 м (1H, 4-H_аром), 7.03-7.11 м

F 6.51. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С 70.32; Н

(2H_аром), 8.04-8.09 м (1H, 2-H_аром). Масс-спектр,

7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1664

КУЗНЕЦОВ и др.

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

(87%), т.пл. 160-161°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

2-ил)-3-(2-хлорфенил) мочевина [(S)-4e]. Полу-

δ, м.д.: 0.78 c (3H, CH₃), 1.11 с (3H, CH₃), 1.15-1.21

чена аналогично соединению (S)-4а из

0.2 г

м (2H, CH₂), 1.28 с (3H, CH₃), 1.42-1.49 м (1H, CH₂

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

экзо), 1.56-1.59 м (1H, CH₂ эндо), 1.59-1.64 м (2H,

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.16 г

CH₂), 1.75-1.77 м (1H, CH), 4.29 д (1H, CHNH, J_HH

(1.05 ммоль) 2-хлорфенил изоцианата (3e) и 0.11 г

9.2 Гц), 6.21 д (1H, CHNH, J_HH 9.4 Гц), 6.98 д (1H,

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.276 г (86%),

2-H_аром), 7.04 т.д (2H, 4,6-H_аром, J_HH 8.4, 2.3 Гц),

т.пл. 202-203°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

7.45 к (1H, 5-H_аром, J_HH 7.8 Гц), 7.86 с (1H, NH-Ph,

м.д.: 0.86 c (3H, CH₃), 1.13 с (3H, CH₃), 1.17 с (3H,

9.4 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 306 (29.0)

CH₃), 1.23-1.27 м (2H, CH₂), 1.45-1.51 м (1H, CH₂

[М]⁺, 291 (6.0) [M - CH₃]⁺, 273 (11.0) [M - S]⁺, 153

экзо), 1.64-1.66 м (1H, CH₂ эндо), 1.66-1.70 м (2H,

(15.0)

[C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (18.0) [C10H17]+,

111

CH₂), 1.77-1.80 м (1H, CH), 3.52 уш.с (1H, CHNH),

(100) [NH₂-Ph-F]⁺. Найдено, %: С 66.66; Н 7.55; N

4.81 д (1H, CHNH, J_HH 9.3 Гц), 6.78 с (1H, NH-Ph),

9.12; F 6.18. C₁₇H₂₃FN₂S. Вычислено, %: С 66.63;

6.98 т.д (1H, 4-H_аром, J_HH 7.7, 1.5 Гц), 7.24-7.27 м

Н 7.57; N 9.14; F 6.20. М 306.44.

(1H, 5-H_аром), 7.36 д.д (1H, 3-H_аром, J_HH 8.0, 1.5 Гц),

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

8.11-8.15 м (1H, 6-H_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн,

2-ил)-3-(4-фторфенил) тиомочевина

[(S)-4h].

%): 306 (12.0) [М]⁺, 154 (20.0) [Cl-Ph-NCO]⁺, 153

Получена аналогично соединению (S)-4а из 0.2 г

(15.0)

[C₁₀H₁₇-NH₂]⁺,

127

(100)

[Cl-Ph-NH₂]⁺.

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

Найдено, %: С 66.52; Н 7.58; N 9.16. C₁₇H₂₃ClN₂О.

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.16 г

Вычислено, %: С 66.55; Н 7.56; N 9.13. М 306.83.

(1.05 ммоль) 4-фторфенил изотиоцианата (3h) и

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.260 г

2-ил)-3-(3-хлорфенил) мочевина [(S)-4f]. Полу-

(81%), т.пл. 131-132°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

чена аналогично соединению (S)-4а из

0.2 г

δ, м.д.: 0.73 c (3H, CH₃), 1.08 с (3H, CH₃), 1.12-1.16

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

м (2H, CH₂), 1.27 с (3H, CH₃), 1.40-1.46 м (1H, CH₂

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.16 г

экзо), 1.52-1.56 м (1H, CH₂ эндо), 1.70-1.73 м (2H,

(1.05 ммоль) 3-хлорфенил изоцианата (3f) и 0.11 г

CH₂), 1.74-1.76 м (1H, CH), 4.27 д (1H, CHNH, J_HH

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.279 г (87%),

9.4 Гц), 5.91 уш.с (1H, CHNH), 7.18 т (2H, 3,5-H_аром,

т.пл.

162-163°C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6),

J_HH 8.4 Гц), 7.26 д.т (2H, 2,6-H_аром, J_HH 9.2, 4.8 Гц),

δ, м.д.: 0.83 c (3H, CH₃), 1.09 с (3H, CH₃), 1.13 с

7.67 c (1H, NH-Ph). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 306

(3H, CH₃), 1.19-1.24 м (2H, CH₂), 1.40-1.48 м (1H,

(45.0) [М]⁺, 291 (5.0) [M - CH₃]⁺, 273 (12.0) [M -

CH₂ экзо), 1.58-1.60 м (1H, CH₂ эндо), 1.60-1.65

S]⁺, 153 (18.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (24.0) [C₁₀H₁₇]⁺,

м (2H, CH₂), 1.74-1.78 м (1H, CH), 3.54 уш.с (1H,

111 (100) [NH₂-Ph-F]⁺. Найдено, %: С 66.60; Н

CHNH), 5.21 уш.с (1H, CHNH), 6.73 уш.с (1H, NH-

7.58; N 9.10; F 6.16. C₁₇H₂₃FN₂S. Вычислено, %: С

Ph), 6.97-7.01 м (1H, 4-H_аром), 7.15-7.24 м (2H,

66.63; Н 7.57; N 9.14; F 6.20. М 306.44.

5,6-H_аром), 7.39-7.44 м (1H, 2-H_аром). Масс-спектр,

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

m/z (I_отн, %): 306 (13.0) [М]⁺, 154 (19.6) [Cl-Ph-

2-ил)-3-(3-хлорфенил) тиомочевина [(S)-4i]. По-

NCO]⁺, 153 (14.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 127 (100) [Cl-

лучена аналогично соединению (S)-4а из 0.2 г

Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 66.56; Н 7.60; N 9.12.

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

C₁₇H₂₃ClN₂О. Вычислено, %: С 66.55; Н 7.56; N

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.16 г

9.13. М 306.83.

(1.05 ммоль)

3-хлорфенил изотиоцианата

(3i)

(S)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

0.11 г

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход

2-ил)-3-(3-фторфенил) тиомочевина [(S)-4g]. По-

0.269 г (84%), т.пл. 153-154°C. Спектр ЯМР ¹Н

лучена аналогично соединению (S)-4а из 0.2 г

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.79 c (3H, CH₃), 1.11 с (3H,

(1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,3,3-триметил-

CH₃), 1.16-1.22 м (2H, CH₂), 1.28 с (3H, CH₃),

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(S)-2],

0.16 г

1.43-1.49 м (1H, CH₂ экзо), 1.56-1.58 м (1H, CH₂

(1.05 ммоль) 3-фторфенил изотиоцианата (3g) и

эндо), 1.59-1.62 м (2H, CH₂), 1.76-1.77 м (1H, CH),

0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.279 г

4.28 с (1H, CHNH), 6.17 д (1H, CHNH, J_HH 9.3 Гц),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XII.

1665

7.15 с (1H, 4-H_аром), 7.27 с (1H, 6-H_аром), 7.29-7.35

(100) [F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.28; Н 7.95; N

м (1H, 5-H_аром), 7.41 т (1H, 2-H_аром, J_HH 8.0 Гц),

9.66; F 6.50. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С 70.32;

7.77 с (1H, NH-Ph). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 322

Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

(23.0) [М]⁺, 307 (5.0) [M - CH₃]⁺, 290 (11.0) [M -

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

S]⁺, 153 (18.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (20.5) [C₁₀H₁₇]⁺,

2-ил)-3-(3-фторфенил) мочевина [(R)-4c]. По-

127 (100) [NH₂-Ph-Cl]⁺. Найдено, %: С 63.25; Н

лучена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

7.20; N 8.70. C₁₇H₂₃ClN₂S. Вычислено, %: С 63.24;

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триме-

Н 7.18; N 8.68. М 322.90.

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-2], 0.14 г

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

(1.05 ммоль) 3-фторфенил изоцианата (3c) и 0.11 г

2-ил)-3-фенил мочевина

[(R)-4a]. К

0.26 г

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.137 г (45%),

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триме-

т.пл. 168-169°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-2] в 5 мл

м.д.: 0.83 c (3H, CH₃), 1.08 с (3H, CH₃), 1.11 с (3H,

диэтилового эфира прибавляли 0.11 г (1.05 ммоль)

CH₃), 1.18-1.23 м (2H, CH₂), 1.40-1.47 м (1H, CH₂

триэтиламина. После того как раствор стано-

экзо), 1.57-1.60 м (1H, CH₂ эндо), 1.59-1.62 м (2H,

вился прозрачным (~60 мин) добавляли 0.125 г

CH₂), 1.74-1.77 м (1H, CH), 3.54 д (1H, CHNH, J_HH

(1.05 ммоль) фенил изоцианата (3а) и реакцион-

9.4 Гц), 5.28 д (1H, CHNH, J_HH 9.5 Гц), 6.70-6.75

ную массу перемешивали при комнатной темпе-

м (1H, 4-H_аром), 6.73 уш.с (1H, NH-Ph), 7.00-7.04

ратуре в течение 6 ч. Растворитель упаривали, к

м (1H, 6-H_аром), 7.17-7.21 м (2H_аром). Масс-спектр,

остатку добавляли 5 мл 1н HCl и перемешивали

m/z (I_отн, %): 290 (13.1) [М]⁺, 247 (3.6) [M - 3CH₃]⁺,

60 мин. Осадок отфильтровывали и промывали во-

153 (12.6) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (19.0) [F-Ph-NCO]⁺,

111 (100) [F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.30; Н

дой. Выход 0.119 г (42%), т.пл. 175-176°C. Спектр

ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.81 c (3H, CH₃), 1.09

8.00; N 9.63; F 6.55. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С

70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

с (3H, CH₃), 1.14 с (3H, CH₃), 1.19-1.23 м (2H,

CH₂), 1.40-1.47 м (1H, CH₂ экзо), 1.58-1.62 м (1H,

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

CH₂ эндо), 1.62-1.70 м (2H, CH₂), 1.74-1.76 м (1H,

2-ил)-3-(4-фторфенил) мочевина [(R)-4d]. По-

CH), 3.56 д (1H, CHNH, J_HH 9.1 Гц), 5.01 д (1H,

лучена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

CHNH, J_HH 9.5 Гц), 6.72 с (1H, NH-Ph), 7.08-7.12

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триме-

м (1H, 4-H_аром), 7.32-7.34 м (4H_аром). Найдено, %:

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-2], 0.14 г

С 74.94; Н 8.91; N 10.30. C₁₇H₂₄N₂О. Вычислено,

(1.05 ммоль)

4-фторфенил изоцианата

(3d) и

%: С 74.96; Н 8.88; N 10.28. М 272.39.

0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.155 г

(51%), т.пл. 169-170°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

δ, м.д.: 0.80 c (3H, CH₃), 1.08 с (3H, CH₃), 1.13 с

2-ил)-3-(2-фторфенил) мочевина [(R)-4b]. По-

(3H, CH₃), 1.18-1.23 м (2H, CH₂), 1.41-1.47 м (1H,

лучена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

CH₂ экзо), 1.57-1.61 м (1H, CH₂ эндо), 1.61-1.66 м

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триметил-

(2H, CH₂), 1.74-1.78 м (1H, CH), 3.53 д (1H, CHNH,

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(R)-2],

0.14 г

J_HH 9.3 Гц), 4.89 д (1H, CHNH, J_HH 9.4 Гц), 6.66

(1.05 ммоль) 2-фторфенил изоцианата (3b) и 0.11 г

c (1H, NH-Ph), 6.99-7.04 м (2H, 3,5-H_аром), 7.30 д

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.137 г (45%),

(2H, 2,6-H_аром, J_HH 4.9 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн,

т.пл. 163-164°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

%): 290 (12.0) [М]⁺, 247 (4.0) [M - 3CH₃]⁺, 153

м.д.: 0.85 c (3H, CH₃), 1.11 с (3H, CH₃), 1.15 с (3H,

(14.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (19.0) [F-Ph-NCO]⁺, 111

CH₃), 1.21-1.25 м (2H, CH₂), 1.43-1.49 м (1H, CH₂

(100) [F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.35; Н 8.01; N

экзо), 1.62-1.64 м (1H, CH₂ эндо), 1.64-1.68 м (2H,

9.63; F 6.52. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С 70.32;

CH₂), 1.76-1.78 м (1H, CH), 3.54 уш.с (1H, CHNH),

Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

4.96 д (1H, CHNH, J_HH 9.4 Гц), 6.80 с (1H, NH-

Ph), 6.94-6.98 м (1H, 4-H_аром), 7.03-7.11 м (2H_аром),

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

8.04-8.09 м (1H, 2-H_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн,

2-ил)-3-(2-хлорфенил) мочевина

[(R)-4e]. По-

%): 290 (12.5) [М]⁺, 247 (3.8) [M - 3CH₃]⁺, 153

лучена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

(12.9) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (20.0) [F-Ph-NCO]⁺, 111

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триметил-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1666

КУЗНЕЦОВ и др.

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(R)-2],

0.16 г

CH₂), 1.75-1.77 м (1H, CH), 4.29 д (1H, CHNH, J_HH

(1.05 ммоль) 2-хлорфенил изоцианата (3e) и 0.11 г

9.2 Гц), 6.21 д (1H, CHNH, J_HH 9.4 Гц), 6.98 д (1H,

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.160 г (50%),

NH-Ph, J_HH 9.4 Гц), 7.04 т.д (2H, 4,6-H_аром, J_HH

т.пл. 177-178°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

8.4, 2.3 Гц), 7.45 к (1H, 5-H_аром, J_HH 7.8 Гц), 7.86 с

м.д.: 0.86 c (3H, CH₃), 1.13 с (3H, CH₃), 1.17 с (3H,

(1H, 2-H_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 306 (37.0)

CH₃), 1.23-1.27 м (2H, CH₂), 1.45-1.51 м (1H, CH₂

[М]⁺, 291 (5.5) [M - CH₃]⁺, 273 (12.8) [M - S]⁺, 153

экзо), 1.64-1.66 м (1H, CH₂ эндо), 1.66-1.70 м (2H,

(19.0)

[C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (25.0)

[C₁₀H₁₇]⁺,

111

CH₂), 1.77-1.80 м (1H, CH), 3.52 уш.с (1H, CHNH),

(100) [NH₂-Ph-F]⁺. Найдено, %: С 66.60; Н 7.59; N

4.81 д (1H, CHNH, J_HH 9.3 Гц), 6.78 с (1H, NH-Ph),

9.15; F 6.23. C₁₇H₂₃FN₂S. Вычислено, %: С 66.63;

6.98 т.д (1H, 4-H_аром, J_HH 7.7, 1.5 Гц), 7.24-7.27 м

Н 7.57; N 9.14; F 6.20. М 306.44.

(1H, 5-H_аром), 7.36 д.д (1H, 3-H_аром, J_HH 8.0, 1.5 Гц),

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

8.11-8.15 м (1H, 6-H_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн,

2-ил)-3-(4-фторфенил) тиомочевина

[(R)-4h].

%): 306 (11.0) [М]⁺, 154 (18.0) [Cl-Ph-NCO]⁺, 153

Получена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

(14.0)

[C₁₀H₁₇-NH₂]⁺,

127

(100)

[Cl-Ph-NH₂]⁺.

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триме-

Найдено, %: С 66.58; Н 7.52; N 9.10. C₁₇H₂₃ClN₂О.

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-2], 0.16 г

Вычислено, %: С 66.55; Н 7.56; N 9.13. М 306.83.

(1.05 ммоль) 4-фторфенил изотиоцианата (3h) и

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.273 г

2-ил)-3-(3-хлорфенил) мочевина

[(R)-4f]. По-

(85%), т.пл. 154-155°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

лучена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

δ, м.д.: 0.73 c (3H, CH₃), 1.08 с (3H, CH₃), 1.12-1.16

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триметил-

м (2H, CH₂), 1.27 с (3H, CH₃), 1.40-1.46 м (1H, CH₂

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

[(R)-2],

0.16 г

экзо), 1.52-1.56 м (1H, CH₂ эндо), 1.70-1.73 м (2H,

(1.05 ммоль) 3-хлорфенил изоцианата (3f) и 0.11 г

CH₂), 1.74-1.76 м (1H, CH), 4.27 д (1H, CHNH, J_HH

(1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.175 г (56%),

9.4 Гц), 5.91 уш.с (1H, CHNH), 7.18 т (2H, 3,5-H_аром,

т.пл.

150-151°C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6),

8.4 Гц), 7.26 д.т (2H, 2,6-H_аром, J_HH 9.2, 4.8 Гц),

δ, м.д.: 0.83 c (3H, CH₃), 1.09 с (3H, CH₃), 1.13 с

7.67 c (1H, NH-Ph). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 306

(3H, CH₃), 1.19-1.24 м (2H, CH₂), 1.40-1.48 м (1H,

(44.0) [М]⁺, 291 (4.5) [M - CH₃]⁺, 273 (12.5) [M -

CH₂ экзо), 1.58-1.60 м (1H, CH₂ эндо), 1.60-1.65

S]⁺, 153 (16.0) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (22.0) [C₁₀H₁₇]⁺,

м (2H, CH₂), 1.74-1.78 м (1H, CH), 3.54 уш.с (1H,

111 (100) [NH₂-Ph-F]⁺. Найдено, %: С 66.61; Н

CHNH), 5.21 уш.с (1H, CHNH), 6.73 уш.с (1H, NH-

7.60; N 9.15; F 6.21. C₁₇H₂₃FN₂S. Вычислено, %: С

Ph), 6.97-7.01 м (1H, 4-H_аром), 7.15-7.24 м (2H,

66.63; Н 7.57; N 9.14; F 6.20. М 306.44.

5,6-H_аром), 7.39-7.44 м (1H, 2-H_аром). Масс-спектр,

(R)-1-(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-

m/z (I_отн, %): 306 (12.0) [М]⁺, 154 (19.0) [Cl-Ph-

2-ил)-3-(3-хлорфенил) тиомочевина [(R)-4i]. По-

NCO]⁺, 153 (14.5) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 127 (100) [Cl-

лучена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 66.54; Н 7.57; N 9.15.

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триме-

C₁₇H₂₃ClN₂О. Вычислено, %: С 66.55; Н 7.56; N

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-2], 0.16 г

9.13. М 306.83.

(1.05 ммоль) 3-хлорфенил изотиоцианата (3i) и

(R)-1-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.281 г

2-ил)-3-(3-фторфенил) тиомочевина

[(R)-4g].

(83%), т.пл.

155-156°C. Спектр ЯМР

¹Н

Получена аналогично соединению (R)-4а из 0.26 г

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.79 c (3H, CH₃), 1.11 с (3H,

(1.05 ммоль) гидросульфата (R)-1,3,3-триме-

CH₃), 1.16-1.22 м (2H, CH₂), 1.28 с (3H, CH₃),

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-2], 0.16 г

1.43-1.49 м (1H, CH₂ экзо), 1.56-1.58 м (1H, CH₂

(1.05 ммоль) 3-фторфенил изотиоцианата (3g) и

эндо), 1.59-1.62 м (2H, CH₂), 1.76-1.77 м (1H, CH),

0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.228 г

4.28 с (1H, CHNH), 6.17 д (1H, CHNH, J_HH 9.3 Гц),

(71%), т.пл. 162-163°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

7.15 с (1H, 4-H_аром), 7.27 с (1H, 6-H_аром), 7.29-7.35

δ, м.д.: 0.78 c (3H, CH₃), 1.11 с (3H, CH₃), 1.15-1.21

м (1H, 5-H_аром), 7.41 т (1H, 2-H_аром, J_HH 8.0 Гц),

м (2H, CH₂), 1.28 с (3H, CH₃), 1.42-1.49 м (1H, CH₂

7.77 с (1H, NH-Ph). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 322

экзо), 1.56-1.59 м (1H, CH₂ эндо), 1.59-1.64 м (2H,

(40.0) [М]⁺, 307 (5.5) [M - CH₃]⁺, 290 (10.5) [M -

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XII.

1667

S]⁺, 153 (16.5) [C₁₀H₁₇-NH₂]⁺, 137 (17.5) [C₁₀H₁₇]⁺,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

111 (100) [NH₂-Ph-F]⁺. Найдено, %: С 63.28; Н

Кузнецов Я.П., Рассказова Е.В., Питушкин Д.А.,

7.20; N 8.71. C₁₇H₂₃ClN₂S. Вычислено, %: С 63.24;

Ештуков А.В., Васипов В.В., Бурмистров В.В.,

Н 7.18; N 8.68. М 322.90.

Бутов Г.М. ЖОрХ. 2021, 57, 929-941. [Kuzne-

tsov Ya.P., Rasskazova E.V., Pitushkin D.A., Eshtu-

ВЫВОДЫ

kov A.V., Vasipov V.V., Burmistrov V.V., Butov G.M.

Синтезирована серия 1,3-дизамещенных мо-

Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 1036-1046.] doi:

чевин, содержащих в своей структуре оптически

10.1134/S1070428021070022

активную бициклическую липофильную группу

Romashov L.V., Ananikov V.P. Org. Biomol. Chem.

природного происхождения по реакции энанти-

2016, 14, 10593-10598. doi 10.1039/C6OB01731B

омерно чистых S- и R-изомеров 1,3,3-триметил-

Galkin K., Ananikov V.P. Chem. Sus. Chem. 2019, 12,

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина с ароматическими

2976-2982. doi 10.1002/cssc.201900592

изоцианатами и изотиоцианатами с выходом до

Ameredes B.T., Calhoun W.J., Barnes P.J. Am. J. Respir.

88%. Синтезированные мочевины являются пер-

Crit. Care Med. 2006, 174, 965-969. doi 10.1164/

спективными ингибиторами растворимой эпоксид-

rccm.2606001

гидролазы человека.

Кузнецов Я.П., Дегтяренко Е.К., Бурмистров В.В.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Аббас Саиф М.Х., Питушкин Д.А., Вернигора А.А.,

Бутов Г.М. ЖОрХ. 2021, 57, 485-496. [Kuzne-

Работа выполнена с использованием обо-

tsov Ya.P., Degtyarenko E.K, Burmistrov V.V., Abbas

рудования ЦКП РТУ МИРЭА при поддержке

Saeef M.H., Pitushkin D.A., Vernigora A.A., Bu-

Минобрнауки России.

tov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 515-523.] doi

10.1134/S1070428021040035

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Novakov I.A., Nawrozkij M.B., Mkrtchyan A.S.,

Исследование выполнено при финансовой под-

Voloboev S.N., Vostrikova O.V., Vernigora A.A.,

держке РФФИ в рамках научного проекта № 19-

Brunilin R.V. Russ. J. Org. Chem. 2019, 55, 1742-

33-60024.

1748. doi 10.1134/S1070428019110162

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Kuchel P.W., Pagès G., Naumann C. FEBS Lett. 2013,

587, 2790-2797. doi 10.1016/j.febslet.2013.05.025

Кузнецов Ярослав Петрович, ORCID: http://

Burmistrov V., Morisseau C., Karlov D., Pitushkin D.,

orcid.org/0000-0002-1933-2684

Vernigora A., Rasskazova E., Butov G.M., Ham-

Вернигора Андрей Александрович, ORCID:

mock B.D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 127430.

http://orcid.org/0000-0001-6456-0910

doi 10.1016/j.bmcl.2020.127430

Ingersoll A.W., DeWitt H.D. J. Am. Chem. Soc. 1951,

Дегтяренко Егор Кириллович, ORCID: http://

73, 3360-3362. doi 10.1021/ja01151a109

orcid.org/0000-0002-7337-4885

10.

Ravid U., Putievsky E., Katzir I., Ikan R. Flavour

Аббас Саиф Мохаммед Хасан, ORCID: http://

Fragrance J.

1992,

169-172. doi

10.1002/

orcid.org/0000-0002-2050-9926

ffj.2730070314

Питушкин Дмитрий Андреевич, ORCID: http://

11.

Suslov E.V., Mozhaytsev E.S., Korchagina D.V.,

orcid.org/0000-0002-5441-9291

Bormotov N.I., Yarovaya O.I., Volcho K.P., Sero-

va O.A., Agafonov A.P., Maksyutov R.A., Shishki-

Бурмистров Владимир Владимирович, ORCID:

na L.N., Salakhutdinov N.F. RSC Med. Chem. 2020, 11,

http://orcid.org/0000-0002-8547-9166

1185-1195. doi 10.1039/d0md00108b

Бутов Геннадий Михайлович, ORCID: http://

12.

Rishton G.M., Retz D.M., Tempest P.A., Novotny J.,

orcid.org/0000-0002-0839-4513

Kahn S., Treanor J.J.S., Lile J.D., Citron M. J. Med.

Chem. 2000, 43, 2297-2299. doi 10.1021/jm990622z

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

13.

Hynes J.Jr., Leftheris K., Wu H., Pandit C., Chen P.,

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

Norris D.J., Chen B.C., Zhao R., Kiener P.A., Chen X.,

тересов.

Turk L.A., Patil-Koota V., Gillooly C.M., Shuster D.J.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1668

КУЗНЕЦОВ и др.

McIntyre K.W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12,

15. Pinar A.L., Ghadiriasli R., Darriet P., Buettner A.

2399-2402. 10.1016/S0960-894X(02)00466-3

Food Chem.

2017,

220,

498-504. doi

10.1016/

j.foodchem.2016.10.021

14. Wang J., Zhu Y., Shi J., Yan H., Wang M., Ma W.,

Zhang Y., Peng Q., Chen Y., Lin Z. Molecules. 2020,

16. Buchbauer G., Spreitzer H., Kotlan U. Z. Naturforsch.

25, 4208. doi 10.3390/molecules25184208

B. 1991, 46, 1272-1274. doi 10.1515/znb-1991-0924

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas

and its Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments:

XII. 1-(1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-R

Ureas and Thioureas

Y. P. Kuznetsov^a, A. A. Vernigora^a, E. K. Degtyarenko^a, M. H. Abbas Saeef^a,

D. A. Pitushkin^b, V. V. Burmistrov^a, and G. M. Butovb, *

^a Volgograd State Technical University (VSTU), Leninskii prosp., 28, Volgograd, 400005 Russia

^b Volzhsky polytechnic institute (branch) VSTU, ul. Engelsa, 42a, Volzhsky, 404121 Russia

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Received July 16, 2021; revised July 23, 2021; accepted July 26, 2021

To assess the enantiomeric stereospecificity of human soluble epoxide hydrolase (hsEH), 1,3-disubstituted ureas

and thioureas were synthesized, containing in their structure an optically active bicyclic lipophilic group of nat-

ural origin according to the reaction of (R and S)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-amine (obtained from

the fenchone) with aromatic isocyanates and isothiocyanates with yield up to 88%. The synthesized compounds

are promising inhibitors of the replication of RNA viruses and hsEH.

Keywords: natural compounds, bicyclo[2.2.1]heptane, isocyanate, isothiocyanate, urea, fenchone, soluble

epoxide hydrolase, optical isomerism, racemate

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021