ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 12, с. 1684-1693

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

XIII.¹ 1-[(3-БРОМАДАМАНТАН-1-ИЛ)МЕТИЛ]-3-R

МОЧЕВИНЫ И СИММЕТРИЧНЫЕ ДИМОЧЕВИНЫ

В. В. Бурмистров^a, Г. М. Бутовa, b, *, И. А. Новаков^а

^aФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

^bФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

Россия, 404121 Волжский, ул. Энгельса, 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 26.07.2021 г.

После доработки 11.08.2021 г.

Принята к публикации 13.08.2021 г.

Разработан одностадийный способ получения (3-бромадамантан-1-ил)метилизоцианата из 3-бром-1-

адамантилуксусной кислоты и дифенилфосфорилазида с выходом 85%. Осуществлены реакции (3-

бромадамантан-1-ил)метилизоцианата с алифатическими диаминами и транс-4-амино-(циклогексилокси)-

бензойной кислотой и получена серия 1,3-дизамещенных мочевин и димочевин с выходами 52-85%.

Гидролиз (3-бромадамантан-1-ил)метилизоцианата в присутствии каталитических количеств DBU привел

к симметричной мочевине с выходом 52%.

Ключевые слова: адамантан, изоцианат, бром, бромадамантан, растворимая эпоксидгидролаза, hsEH

DOI: 10.31857/S051474922112003X

ВВЕДЕНИЕ

торый широко применяется для дальнейшей функ-

ционализации адамантильной группы. Известен

Ранее мы сообщали о синтезе и исследовании

синтез 3-бром(адамантан-1-ил)карбоновой и ук-

свойств адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных

сусной кислот, заключающийся в бромировании

мочевин, в которых адамантильный фрагмент за-

соответствующих адамантановых кислот элемен-

мещен по узловому положению атомом фтора [2]

тарным бромом [5, 6], которые являются полупро-

или хлора [3]. В связи с этим актуальным являет-

дуктами в синтезе лругих производных адаманта-

ся введение в узловое положение адамантильного

на.

фрагмента атома брома и тем самым получение

зависимости влияния природы атома галогена на

На основе

3-бром(адамантан-1-ил)карбоно-

физико-химические свойства и ингибирующую

вой кислоты получают ингибиторы регулятора

активность 1,3-дизамещенных мочевин.

апоптоза Bcl-2 [7], или ингибиторы малат деги-

дрогеназы 2 [8]. Однако в целевом соединении,

1-Бромадамантан является одним из первых

проявляющем высокую активность, бром заме-

синтезированных производных адамантана [4], ко-

щают на гидроксильную группу. В другой работе,

¹ Сообщение XII см. [1].

посвященной производным матриновой кислоты

1684

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIII.

1685

Схема 1

H O

(схема 1, А), напротив, именно наличие брома по-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

зволяет достичь наибольшей активности против

В этой связи нами впервые осуществлен синтез

вируса гриппа типа А (H3N2) [9].

(3-бромадамантан-1-ил)изоцианата (2) из (3-бром-

Из 3-бром(адамантан-1-ил)уксусной кислоты

адамантан-1-ил)уксусной кислоты (1), действи-

синтезированы соединения обладающие одно-

ем эквимолярных количеств дифенилфосфорил

временно антидепрессантной и антипаркинсо-

азида (DPPA) и триэтиламина, с выходом 85%

нической активностью [10], а также соединения

(схема 2), по методике описанной в наших преды-

активные против вируса Эболы, обладающие

дущих работах [14].

набором свойств, необходимых для начала ис-

Реакционную смесь выдерживали 30 мин при

следований in vivo [11]. Адамантилсодержащие

температуре кипения растворителя. Толуол упа-

гидроксаматы, получаемые из

3-бром(адаман-

ривали, а продукт извлекали из реакционной мас-

тан-1-ил)уксусной кислоты, изучались в каче-

сы экстракцией безводным диэтиловым эфиром.

стве ингибиторов ботулотоксина. Однако в этом

Выход составил 85%.

случае бром-производное использовалось только

для дальнейшей функционализации адамантильно-

На основе (3-бромадамантан-1-ил)метилизоци-

го фрагмента [12]. N¹-{5-[2-(3-Бромадамантан-1-

аната 2 были впервые получены соответствующие

ил)ацетамидо]пентил}-N¹-гидрокси-N⁴-[5-(N-гид-

мочевины и симметричные димочевины, содержа-

рокси-4-{[5-(N-гидроксиацетамидо)пентил]ами-

щие 3-бромадамантильный фрагмент и метилено-

но}-4-оксобутанамидо)пентил]сукцинамид (схе-

вый мостик, отделяющий его от уреидной группы.

ма 1, В) обладает хорошей способностью хелати-

Для синтеза 1,3-дизамещенных димочевин 6a-i

ровать ионы Fe³⁺ и может быть использован при

из изоцианата 2 были выбраны алифатические

отравлении железом [13].

диамины 5a-i, а также транс-4-амино-(циклогек-

Однако, данные по синтезу новых функцио-

силокси)бензойная кислота 5j, на основе которых

нальных произвольных 3-бромадамантанов, со-

были получены наиболее активные ингибиторы

держащих изоцианатную группу, в литературе от-

растворимой эпоксидгидролазы (sEH) [15, 16].

сутствуют.

Также по разработанной нами ранее методике

Схема 2

DPPA, Et₃N

NCO

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1686

ДАНИЛОВ и др.

Схема 3

H₂N

NH₂

(CH₂)_n

3a-i

(CH₂)_n

4a-i

H₂N

NCO

DBU

H₂O

n = 2 (4a), 3 (4b), 4 (4c), 5 (4d), 6 (4e), 7 (4f), 8 (4g), 9 (4h), 10 (4i).

была получена симметричная 1,3-дизамещенная

сят от длины мостика (5.85±0.01 и 5.74±0.01 м.д.

мочевина

6k взаимодействием

3-бром(адаман-

соответственно).

тан-1-ил)метилизоцианата

2 и

1,8-диазабицик-

В спектре ЯМР ¹H соединения 4j присутству-

ло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (схема 3) [17].

ет два характерных сигнала протонов NH моче-

Синтез дизамещенных димочевин 4a-i и мо-

винной группы. Сигнал 7.25 м.д. соответствуют

чевины 4j осуществляли в среде безводного ди-

протону ¹NH-группы ближней к адамантильно-

этилового эфира в течение 12 ч, при комнатной

му фрагменту, а сигнал 7.14 м.д. протону ³NH-

температуре, в присутствие эквимолярного коли-

группы, связанного с транс-4-амино-(циклогекси-

чества триэтиламина. Симметричную 1,3-дизаме-

локси)бензойной кислотой. Замена атома хлора на

щенную мочевину 4k получали в среде влажного

атом брома не привела к заметному сдвигу данных

ТГФ в течение 6 ч, при комнатной температуре,

сигналов [3]. В спектре ЯМР ¹H соединения 4k

в присутствии каталитических количеств DBU.

присутствует один характерный сигнал протонов

Преимуществом такого способа является отсут-

^1,3NH мочевинной группы - 5.85 м.д., который

ствие второго реагента (амина), необходимого для

приблизительно соответствует сигналу протона

получения симметричных мочевин традиционным

¹NH в димочевинах.

способом. Свойства синтезированных 1,3-дизаме-

Рассчитанный коэффициент липофильности

щенных мочевин 4a-k представлены в таблице.

LogP для соединений 6a-i находится в пределах

Структуру полученных соединений подтвер-

5.54-8.75. По сравнению с аналогичными соеди-

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H и ¹³С, а

нениями, полученными на основе

(3-хлорада-

также масс-спектрометрией.

мантан-1-ил)метилизоцианата (5.28-8.62) [3], на-

блюдается рост данного коэффициента на 0.13-

В спектрах ЯМР ¹H соединений 4a-i химиче-

0.26 единиц. Это может свидетельствовать о том,

ский сдвиг протонов ¹NH, находится в области

что при замене атома хлора на атом брома в уз-

5.84-5.99 м.д. Сигналы протонов ³NH, связанных

ловом положении адамантана, водорастворимость

с метиленовыми мостиками (CH₂)_n, уходят в более

мочевин может сохраниться на близком уровне.

сильное поле по мере увеличения числа n (с 5.83

для n = 2 до 5.75 для n = 10). Кроме того, начиная

Температуры плавления мочевин 4a-i находят-

с n = 4, сдвиги протонов обеих групп NH не зави-

ся в пределах 75-180°C с общей тенденцией к по-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIII.

1689

нижению температуры при увеличении метилено-

хромато-масс-спектрометрии и элементного ана-

вого мостика между уреидными группами (см. ри-

лиза. Масс-спектры регистрировали на хрома-

сунок). Аномально низкая температура плавления

то-масс-спектрометре «Agilent GC 7820A/MSD

соединения 4h вероятно связана с низкой ассоци-

5975» (Agilent Technologies, США) и «Advion

ацией молекул, обладающих длинным нечетным

expression» (Аdvion Inc., США) в режиме full

метиленовым мостиком. Замена атома хлора на

scan (ESI). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C выполнены

атом брома в аналогичных соединениях приводит

на Bruker Avance 600 (Bruker Corporation, США)

к снижению температуры плавления на 25-40°C

в растворителе DMSO-d₆; химические сдвиги ¹H

[3], а замена атома фтора не приводит к заметному

приведены относительно SiMe₄. Элементный ана-

изменению температуры плавления [2].

лиз выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II

2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плав-

Для мочевины

4j, полученной на основе

ления определены на приборе OptiMelt MPA100

транс-4-амино-(циклогексилокси)бензойной кис-

(Stanford Research Systems, США).

лоты 3j, замена атома брома на атом хлора приве-

ла к снижению температуры плавления на 51°C.

(3-Бромадамантан-1-ил)метилизоцианат (2).

Обнаруженная ранее нами закономерность по-

К смеси 5.0 г (0.018 моль) 3-бром-1-адамантилук-

вышения температуры плавления для четных ме-

сусной кислоты (1) и 1.85 г (0.018 моль) триэти-

тиленовых мостиков, по сравнению с нечетными

ламина в 40 мл безводного толуола прикапывали

мостиками, для данной серии димочевин не со-

в течение 30 мин 5.04 г (0.018 моль) дифенилфос-

блюдается [3]. Однако интересной особенностью

форилазида при комнатной температуре. Затем

является соотношение температур плавления в

реакционную смесь нагревали до кипения и вы-

парах димочевин с длиной метиленового мостика

держивали 30 мин до полного прекращения выде-

n = 2 и 3; 4 и 5; 6-7 (см. рисунок). Внутри каждой

ления азота. Толуол упаривали, продукт из реак-

пары разница температур плавление составляет

ционной массы извлекали безводным диэтиловым

менее 10°C, в то время как разница между парами

эфиром. Выход 4.2 г (85%), бесцветные кристал-

достигает 45°C. Кроме того, температура плавле-

лы, т.пл. 44-45°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ,

ния димочевин 4a-i в среднем на 46°C ниже чем у

м.д.: 1.51-1.56 м (6H, Ad), 2.22-2.29 м (6H, Ad),

аналогов, замещенных в адамантильном фрагмен-

2.34 уш.с (2H, Ad), 3.06 с (2Н, CH₂-NCO). Спектр

те атомом хлора и на 56°C чем у незамещенных

ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 31.90 (2C, Ad), 32.17

аналогов (см. рисунок) [3].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

t, °C

Исходные триэтиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS

250

121-44-8), 1,2-диаминоэтан (≥99%, CAS 107-15-3),

230

1,3-диаминопропан (≥99%, CAS 109-76-2), 1,4-ди-

210

аминобутан (99%, CAS 110-60-1), 1,5-диамино-

190

170

пентан (≥97%, CAS 462-94-2), 1,6-диаминогексан

150

(98%, CAS 124-09-4), 1,7-диаминогептан (98%,

130

CAS 646-19-5), 1,8-диаминооктан (98%, CAS 373-

110

44-4), 1,9-диаминононан (98%, CAS 646-24-2),

1,10-диаминодекан (97%, CAS 646-25-3) и 1,8-ди-

азабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (98%) производства

фирмы «Sigma-Aldrich» использовали без очистки.

501

Диэтиловый эфир и тетрагидрофуран очищались

Количество метиленовых групп

общеизвестными методами. 3-бром-1-адаманти-

Зависимость температуры плавления димочевин 4a-i

луксусная кислота была получена по известной

от количества метиленовых групп между мочевинными

методике [6].

группами. Для сравнения приведены данные для

аналогов замещенных в адамантане атомом хлора и

Строение полученных соединений подтвер-

незамещенным адамантаном. Соединения с числом

ждали с помощью ЯМР ¹Н и ¹⁹F спектроскопии,

мостиков n = 9 для них неизвестны

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1690

ДАНИЛОВ и др.

(Ad), 34.72 (Ad), 37.96 (2C, Ad), 38.33 (Ad), 48.33

(4Н, 2CH₂NH, J 5.0 Гц), 2.99 уш.с (4H, NHCH₂CH₂·

(2C, Ad), 48.65 (Ad), 51.15 (CH₂-Ad), 53.94 (C-Br),

CH₂CH₂NH), 5.75 уш.с (2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂·

158.55 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 270 (0.1)

NH), 5.84 уш.с (2H, 2NHCH₂). Найдено, %: С

[М]⁺, 213 (20.0) [AdBr]⁺, 190 (100) [AdCH₂NCO]⁺,

53.50; Н 7.10; N 8.90. C₂₈H₄₄Br₂N₄О₂. Вычислено,

133 (62.0) [Ad]⁺. Найдено, %: С 53.36; Н 5.99; N

%: С 53.51; Н 7.06; N 8.91. М 628.49.

5.15. C₁₂H₁₆BrNО. Вычислено, %: С 53.35; Н 5.97;

1,1'-(Пентан-1,5-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

N 5.18. М 270.17.

тан-1-ил)метил]мочевина} (4d). Получена ана-

1,1'-(Этан-1,2-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

логично соединению 4a из 210 мг соединения 2 и

тан-1-ил)метил]мочевина}

(4a). К

314 мг

40 мг

1,5-диаминопентана

(5d). Выход

176

(1.16 ммоль)

(3-бромадамантан-1-ил)метилизо-

мг

(70%), т.пл.

134-135°C. Спектр ЯМР

¹Н

цианата (2) в 5 мл диэтилового эфира прибав-

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.21-1.27 м (2H, CH₂CH₂CH₂·

ляли 35 мг (0.58 ммоль) 1,2-диаминоэтана (5a).

CH₂CH₂),

1.33-1.37 м

(4H, NHCH₂CH₂CH₂·

Реакционную смесь выдерживали при комнат-

CH₂CH₂NH), 1.36-1.46 м (8H, Ad), 1.53-1.67 м

ной температуре в течение 12 ч. После добавле-

(4H, Ad), 2.03 с (4H, Ad), 2.11 с (4H, Ad), 2.18-2.29

ния 5 мл 1н HCl, смесь перемешивали в течение

м (8H, Ad), 2.77 д (4Н, 2CH₂NH, J 6.2 Гц), 2.97 к

1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали

(4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 6.4 Гц), 5.74 т

и промывали водой. Продукт очищали перекри-

(2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 5.7 Гц), 5.84 т

сталлизацией из этанола. Выход 287 мг (82%),

(2H, 2NHCH₂, J 6.3 Гц). Найдено, %: С 54.23; Н

т.пл. 179-180°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

7.19; N 8.70. C₂₉H₄₆Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С

м.д.: 1.36-1.47 м (8H, Ad), 1.53-1.68 м (4H, Ad),

54.21; Н 7.22; N 8.72. М 642.52.

2.03 с (4H, Ad), 2.11 с (4H, Ad), 2.17-2.28 м (8H,

1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

Ad), 2.78 д (4Н, 2CH₂NH, J 5.6 Гц), 3.01 с (4H,

тан-1-ил)метил]мочевина} (4e). Получена ана-

NHCH₂CH₂NH), 5.83 уш.с (2H, NHCH₂CH₂NH),

логично соединению 4a из 400 мг соединения 2 и

5.99 т (2H, 2NHCH₂, J 6.1 Гц). Найдено, %: С

86 мг 1,6-диаминогексана (5e). Выход 415 мг (85%),

52.00; Н 6.75; N 9.32. C₂₆H₄₀Br₂N₄О₂. Вычислено,

т.пл. 108-109°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

%: С 52.01; Н 6.72; N 9.33. М 600.44.

м.д.: 1.23-1.27 м (4H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2),

1,1'-(Пропан-1,3-диил)бис{3-[(3-бромада-

1.33-1.37 м (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH),

мантан-1-ил)метил] мочевина} (4b). Получена

1.37-1.46 м (8H, Ad), 1.53-1.67 м (4H, Ad), 2.03

аналогично соединению 4a из 306 мг соедине-

с (4H, Ad), 2.11 с (4H, Ad), 2.18-2.28 м (8H, Ad),

ния 2 и 42 мг 1,3-диаминопропана (5b). Выход

2.82 д (4Н, 2CH₂NH, J 6.2 Гц), 2.97 к (4H, NHCH₂·

274 мг (78%), т.пл. 172-173°C. Спектр ЯМР ¹Н

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 6.2 Гц), 5.75 т (2H, NH·

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.33-1.6 м (8H, Ad), 1.42-1.45

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 5.8 Гц), 5.86 т (2H,

м (2H, NHCH₂CH₂CH₂NH), 1.53-1.67 м (4H, Ad),

2NHCH₂, J 6.3 Гц). Найдено, %: С 54.91; Н 7.35;

2.03 с (4H, Ad), 2.11 с (4H, Ad), 2.18-2.28 м (8H,

N 8.50 C₃₀H₄₈Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 54.88; Н

Ad), 2.78 д (4Н, 2CH₂NH, J 5.5 Гц), 3.00 т (4H,

7.37; N 8.53. М 656.55.

NHCH₂CH₂CH₂NH, J 6.6 Гц), 5.81 уш.с (2H,

1,1'-(Гептан-1,7-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

NHCH₂CH₂CH₂NH), 5.94 с (2H, 2NHCH₂). Най-

тан-1-ил)метил]мочевина} (4f). Получена ана-

дено, %: С 52.74; Н 6.92; N 9.15. C₂₇H₄₂Br₂N₄О₂.

логично соединению 4a из 249 мг соединения 2 и

Вычислено, %: С 52.78; Н 6.89; N 9.12. М 614.47.

60 мг 1,7-диаминогептана (5f). Выход 251 мг

1,1'-(Бутан-1,4-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

(81%), т.пл.

116-117°C. Спектр ЯМР

¹Н

тан-1-ил)метил]мочевина} (4c). Получена ана-

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.22-1.29 м (6H, CH₂CH₂CH₂·

логично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и

CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.32-1.37 м (4H, NHCH₂CH₂·

33 мг 1,4-диаминобутана (5c). Выход 180 мг (77%),

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 1.36-1.46 м (8H, Ad),

т.пл. 137-138C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

1.54-1.67 м (4H, Ad), 2.03 с (4H, Ad), 2.11 с (4H,

1.33-1.36 м (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂NH), 1.36-

Ad), 2.17-2.28 м (8H, Ad), 2.77 д (4Н, 2CH₂NH,

1.46 м (8H, Ad), 1.54-1.68 м (4H, Ad), 2.03 с (4H,

J 6.2 Гц), 2.97 к (4H, NHCH2CH2CH2CH2CH2·

Ad), 2.11 с (4H, Ad), 2.18-2.29 м (8H, Ad), 2.77 д

CH₂CH₂NH, J 6.6 Гц), 5.73 т (2H, NHCH₂CH₂CH₂·

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIII.

1691

CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 5.7 Гц), 5.84 т (2H, 2NH·

CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 6.8 Гц), 5.75 уш.с (2H, NH·

CH₂, J 6.2 Гц). Найдено, %: С 55.50; Н 7.54; N 8.40.

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 5.86

C₃₁H₅₀Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 55.53; Н 7.52; N

уш.с (2H, 2NHCH₂). Найдено, %: С 57.33; Н 7.95;

8.36. М 670.58.

N 7.90. C₃₄H₅₆Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 57.30; Н

7.92; N 7.86. М 712.66.

1,1'-(Октан-1,8-диил)бис{3-[(3-бромада-

мантан-1-ил)метил]мочевина}

(4g). Получена

4-[(4-{3-[(3-Бромадамантан-1-ил)метил]уре-

аналогично соединению 4a из 200 мг соеди-

идо}циклогексил)окси] бензойная кислота (4j).

нения 2 и 53 мг 1,8-диаминооктана (5g). Выход

Получена аналогично соединению 4a из 250 мг со-

177 мг (70%), т.пл. 133-134°C. Спектр ЯМР ¹Н

единения 2 и 218 мг транс-4-(циклогексилокси)-

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.22-1.29 м (8H, CH₂CH₂CH₂·

бензойной кислоты (5j). Выход 265 мг (56%), т.пл.

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.32-1.37 м (4H, NHCH₂·

243-244°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), 1.40 т (2H,

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 1.37-1.46 м (8H,

CH₂ циклогекс, J 7.2 Гц), 1.43-1.57 м (6H, Ad),

Ad), 1.54-1.68 м (4H, Ad), 2.03 с (4H, Ad), 2.11

1.48-1.52 м (2H, CH₂ циклогекс), 2.01-2.15 м (6H,

с (4H, Ad), 2.17-2.29 м (8H, Ad), 2.77 д (4Н,

Ad), 2.18 с (2H, Ad), 2.20-2.22 м (2H, CH₂ цикло-

2CH₂NH, J 5.8 Гц), 2.97 т (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂·

гекс), 2.25-2.29 м (2H, CH₂ циклогекс), 2.78 д (2Н,

CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 6.9 Гц), 5.73 уш.с (2H, NH·

CH₂NH, J 6.1 Гц), 3.02-3.09 м (1H, CHNH), 4.37-

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 5.84 т (2H,

4.42 м (1H, CH-O), 7.03 д (2H, 2CH_аром, J 8.9 Гц),

2NHCH₂, J 6.3 Гц). Найдено, %: С 56.15; Н 7.70;

7.14 д (1H, NHCH, J 8.4 Гц), 7.25 т (1H, NHCH₂, J

N 8.20. C₃₂H₅₂Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 56.14; Н

7.8 Гц), 7.86 д (2H, 2CH_аром, J 8.9 Гц), 12.57 уш.с

7.66; N 8.18. М 684.60.

(1H, COOH). Найдено, %: С 59.40; Н 6.55; N 5.55.

1,1'-(Нонан-1,9-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

C₂₅H₃₃BrN₂О₄. Вычислено, %: С 59.41; Н 6.58; N

тан-1-ил)метил]мочевина} (4h). Получена ана-

5.54. М 505.45.

логично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и

1,3-Бис-[(3-бромадамантан-1-ил)метил]мо-

59 мг 1,9-диаминононана (5h). Выход 167 мг

чевина (4k). К 200 мг (1.16 ммоль) (3-бромада-

(64%), т.пл. 75-76°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

мантан-1-ил)метилизоцианата (2) в 3 мл влажного

δ, м.д.: 1.22-1.29 м (10H, CH2CH2CH2CH2CH2·

ТГФ прибавляли 20 мкл DBU (5k). Реакционную

CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.32-1.37 м (4H, NHCH₂CH₂·

смесь перемешивали при комнатной температу-

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 1.37-1.46 м (8H,

ре в течение 6 ч. После добавляли 5 мл 1н HCl,

Ad), 1.53-1.68 м (4H, Ad), 2.02 с (4H, Ad), 2.11 с

смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший бе-

(4H, Ad), 2.17-2.29 м (8H, Ad), 2.77 д (4Н, 2CH₂·

лый осадок отфильтровывали и промывали водой.

NH, J 4.0 Гц), 2.97 т (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

Продукт очищали перекристаллизацией из этано-

CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 6.8 Гц), 5.75 уш.с (2H, NHC

ла. Выход 100 мг (52%), т.пл. 187-188°C. Спектр

H₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 5.86 уш.с

ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.37-1.48 м (12H, Ad),

(2H, 2NHCH₂). Найдено, %: С 56.75; Н 7.75; N

1.54-1.68 м (4H, Ad), 2.04 с (4H, Ad), 2.12 уш.с (4H,

8.00. C₃₃H₅₄Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 56.73; Н

Ad), 2.18-2.29 м (8H, Ad), 2.79 c (4Н, 2CH₂-NH),

7.79; N 8.02. М 698.63.

5.85 уш.с (2H, 2NH). Найдено, %: С 53.69; Н 6.69;

1,1'-(Декан-1,10-диил)бис{3-[(3-бромадаман-

N 5.43. C₂₃H₃₄Br₂N₄О. Вычислено, %: С 53.71; Н

тан-1-ил)метил]мочевина} (4i). Получена ана-

6.66; N 5.45. М 514.35.

логично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и

ВЫВОДЫ

64 мг 1,10-диаминодекана (5i). Выход 205 мг

(77%), т.пл. 129-130°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

Разработан одностадийный способ получе-

δ, м.д.: 1.25 с (12H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

ния

(3-бромадамантан-1-ил)метилизоцианата

CH₂CH₂CH₂), 1.32-1.37 м (4H, NHCH₂CH₂CH₂·

по реакции 3-бром-1-адамантилуксусной кисло-

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 1.37-1.46 м (8H,

ты с дифенилфосфорилазидом с выходом 85%.

Ad), 1.53-1.68 м (4H, Ad), 2.03 с (4H, Ad), 2.11 с

(3-Бромадамантан-1-ил)метилизоцианат был ис-

(4H, Ad), 2.17-2.29 м (8H, Ad), 2.77 д (4Н, 2CH₂NH,

пользован для синтеза серии 1,3-дизамещенных

J 5.7 Гц), 2.97 д (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

мочевин и димочевин в реакциях с транс-4-ами-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1692

ДАНИЛОВ и др.

но-(циклогексилокси)бензойной кислотой и али-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

фиатическими диаминами. Выходы целевых моче-

Кузнецов Я.П., Вернигора А.А., Дегтяренко Е.К.,

вин составили 52-85%. Гидролиз (3-бромадаман-

Аббас Саиф М.Х., Питушкин Д.А., Бурмистров В.В.,

тан-1-ил)метилизоцианата в присутствии катали-

Бутов Г.М. ЖОрХ. 2021, 57, 1657-1668. [Kuzne-

тических количеств DBU привел к симметричной

tsov Y.P., Vernigora A.A., Degtyarenko E.K., Abbas

мочевине с выходом 52%. Установлено снижение

Saeef M.H., Pitushkin D.A., Burmistrov V.V., Bu-

tov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57.] doi 10.1134/

температуры плавления мочевин на 46-56°С при

S1070428021120010

введении атома брома в 3-е положение адаман-

тильной группы, по сравнению с незамещенными

Данилов Д.В., Дьяченко В.С., Бурмистров В.В., Бу-

тов Г.М., Новаков И.А. Изв. АН. сер. хим. 2022, 71,

аналогами или содержащими атом хлора.

107-113. [Danilov D.V., D’yachenko V.S., Burmist-

Полученные мочевины являются перспектив-

rov V.V., Butov G.M., Novakov I.A. Russ. Chem. Bull.

ными ингибиторами растворимой эпоксидгидро-

2022, 71, 107-113.]

лазы человека hsEH.

Данилов Д.В., Бурмистров В.В., Кузнецов Я.П.,

Дьяченко В.С., Рассказова Е.В., Бутов Г.М. ЖОрХ.

БЛАГОДАРНОСТИ

2021, 57, 339-351. [Danilov D.V., Burmistrov V.V.,

Работа выполнена с использованием оборудо-

Kuznetsov Y.P., D’yachenko V.S., Rasskazova E.V.,

вания ЦКП «Новые материалы и ресурсосбере-

Butov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 327-337.]

doi 10.1134/S1070428021030027

гающие технологии» НГУ им. Н.И. Лобачевского

(г. Нижний Новгород) при поддержке Российского

Stetter H., Schwarz M., Hirschhorn A. Chem. Ber.

1959, 92, 1629-1635. doi 10.1002/cber.19590920722

научного фонда.

Stetter H., Mayer J. Chem. Ber. 1962, 95, 667-672. doi

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

10.1002/cber.19620950314

Работа выполнена при финансовой поддерж-

Bott K. Chem. Ber. 1968, 101, 564-573. doi 10.1002/

ке Российского научного фонда (грант № 21-73-

cber.19681010225

20123).

Yusuff N., Doré M., Joud C., Visser M., Springer C.,

Xie X., Herlihy K., Porter D., Touré B.B. ACS Med.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Chem. Lett. 2012, 3, 579-583. doi 10.1021/ml300095a

Данилов Дмитрий Владимирович, ORCID:

Naik R., Won M., Ban H.S., Bhattarai D., Xu X., Eo Y.,

http://orcid.org/0000-0001-8734-2617

Hong Y.S., Singh S., Choi Y., Ahn H.C., Lee K. J. Med.

Chem. 2014, 57, 9522-9538. doi 10.1021/jm501241g

Дьяченко Владимир Сергеевич, ORCID: http://

Niu T., Zhao X., Jiang J., Yan H., Li Y., Tang S.,

orcid.org/0000-0002-6209-7106

Li Y., Song D. Molecules. 2019, 24, 921. doi 10.3390/

Кузнецов Ярослав Петрович, ORCID: http://

molecules24050921

orcid.org/0000-0002-1933-2684

10.

Chakrabarti J.K., Foulis M.J., Hotten T.M., Szin-

ai S.S., Todd A. J. Med. Chem. 1974, 17, 602-609. doi

Дегтяренко Егор Кириллович, ORCID: http://

10.1021/jm00252a007

orcid.org/0000-0002-7337-4885

11.

Liu H., Tian Y., Lee K., Krishnan P., Wang M.K.M.,

Бурмистров Владимир Владимирович, ORCID:

Whelan S., Mevers E., Soloveva V., Dedic B., Liu X.,

http://orcid.org/0000-0002-8547-9166

Cunningham J.M. J. Med. Chem. 2018, 61, 6293-6307.

doi 10.1021/acs.jmedchem.8b00704

Бутов Геннадий Михайлович, ORCID: http://

12.

Šilhár P., Silvaggi N.R., Pellett S., Čapková K., John-

orcid.org/0000-0002-0839-4513

son E.A., Allen K.N., Janda K.D. Bioorg. Med. Chem.

Новаков Иван Александрович, ORCID: http://

2013, 21, 1344-1348. doi 10.1016/j.bmc.2012.12.001

orcid.org/0000-0002-0980-6591

13.

Telfer T.J., Liddell J.R., Duncan C., White A.R.,

Codd R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 1698-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1704. doi 10.1016/j.bmcl.2017.03.001

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

14.

Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Дьяченко В.С.,

тересов.

Рассказова Е.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2020, 56, 672-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIII.

1693

678. [Burmistrov V.V., Danilov D.V., D’yachenko V.S.,

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

Rasskazova E.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

j.bmcl.2013.05.011

2020, 56, 735-740.] doi 10.1134/S1070428020050024

17. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Дьяченко В.С. ЖОрХ.

15. Burmistrov V., Morisseau C., Lee K.S.S., Shiha-

2017, 53, 965-968. [Butov G.M., Burmistrov V.V.,

dih D.S., Harris T.R., Butov G.M., Hammock B.D.

D’yachenko V.S. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 977-

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2193-2197. doi

980.] doi 10.1134/S107042801707003X

10.1016/j.bmcl.2014.03.016

18. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

16. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas and its

Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments: XIII.

1-[(3-Bromoadamantan-1-yl)methyl]-3-R Ureas

and Symmetric Diureas

D. V. Danilov^a, V. S. D’yachenko^a, Ya. P. Kuznetsov^а, E. K. Degtyarenko^a, V. V. Burmistrov^a,

G. M. Butova, b, *, and I. A. Novakov^a

^a Volgograd State Technical University (VSTU), Leninskii prosp., 28, Volgograd, 400005 Russia

^b Volzhsky polytechnic institute (branch) VSTU, ul. Engelsa, 42a, Volzhsky, 404121 Russia

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Received July 26, 2021; revised August 11, 2021; accepted August 13, 2021

A method for the preparation of (3-bromoadamantan-1-yl) methyl isocyanate in 85% yield, which was used

in the reaction with aliphatic diamines and trans-4-amino(cyclohexyloxy)benzoic acid was developed. Series

of 1,3-disubstituted ureas and diureas were synthesized with yields of 52-85%. Hydrolysis of (3-bromoada-

mantan-1-yl) methyl isocyanate, with the catalytic amounts of DBU, led to symmetric urea in 52% yield. The

influence of nature of halogen and bridging groups on the melting point of ureas has been investigated.

Keywords: adamantane, isocyanate, bromine, bromoadamantane, soluble epoxide hydrolase, hsEH

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021