ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 12, с. 1778-1783

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.745 + 547.771

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4,5-ДИАРОИЛ-1Н-ПИРРОЛ-

2,3-ДИОНОВ С ТИОСЕМИКАРБАЗИДОМ.

СИНТЕЗ 1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИДОВ

ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»,

Россия, 614068 Пермь, ул. Букирева, 15

*e-mail: koh2@psu.ru

Поступила в редакцию 11.08.2021 г.

После доработки 24.08.2021 г.

Принята к публикации 28.08.2021 г.

Взаимодействие 4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и семикарбазидом протекает

с отщеплением тиокарбоксамидной или карбоксамидной группы и приводит к образованию замещен-

ных 3,4-диароил-1H-пиразол-5-карбоксамидов. Реакция представляет собой удобный препаративный

способ синтеза 1H-пиразол-5-карбоксамидов, представляющих интерес для медицинской химии.

Ключевые слова: 4,5-диароил-1H-пиррол-2,3-дионы, тиосемикарбазид, семикарбазид, гетероциклиза-

ция, пиразол-5-карбоксамиды

DOI: 10.31857/S0514749221120144

Соединения, содержащие в своей структуре пи-

зинами, приводящие к образованию 1-алкил- или

разолин-1-(тио)карбоксамидный фрагмент, обла-

1-арилпиразолов (схема 2) [7-8].

дают противомикробной, противогрибковой [1-2],

В связи с вышесказанным, можно предполо-

противораковой [3-4], ангиогенной активностью

жить, что введение в реакцию c 1H-пиррол-2,3-

[4], а также являются ингибиторами катепсинов

дионами тиосемикарбазида или семикарбазида

[5]. Широко известен способ получения таких со-

вместо гидразинов приведет к образованию заме-

единений реакцией халконов (енонов) с семикар-

щенных пиразол-1-(тио)карбоксамидов.

базидом, тиосемикарбазидом и другими замещен-

ными гидразинами (схема 1) [1-6].

С целью подтверждения данной гипотезы

Ранее нами исследованы реакции 1H-пиррол-

нами исследовано взаимодействие

4,5-диаро-

2,3-дионов, содержащих еноновые структурные

ил-1Н-пиррол-2,3-динов с тиосемикарбазидом и

фрагменты, с алкил- и арилзамещенными гидра-

семикарбазидом. Кипячение эквимолярной смеси

Схема 1

R³

R¹

R²

NH₂

R²

R¹ = Ar, 2-оксо-2H-хромен-3-карбонил; R² = Ar, COOH, COOR;

R³ = CONH₂, CSNH₂, COAr.

1778

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4,5-ДИАРОИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С ТИОСЕМИКАРБАЗИДОМ

1779

Схема 2

OMe

R²

NH₂

R¹

OMe

R¹

R¹ = Ar, OMe; R² = Ar, Alk.

1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов 1a-d с

водородной связи N³-H³∙∙∙O² (на рисунке изобра-

тиосемикарбазидом 2а в безводном 1,4-диоксане в

жена пунктирной линией). В кристалле молекулы

течение 8-10 ч приводит к образованию замещен-

образуют центросимметричные димеры за счет

ных

3,4-диароил-1H-пиразол-5-карбоксамидов

межмолекулярных водородных связей N¹-H¹∙∙∙O¹

3a-d (схема 3), структура которых подтверждена

[2-x, -y, -z].

РСА на примере соединения 3с. При взаимодей-

Образование соединений 3 происходит, по-ви-

ствии 1Н-пиррол-2,3-диона 1b с семикарбазидом в

димому, вследствие первоначального присоеди-

тех же условиях образуется соединение, идентич-

нения группы NH₂ гидразинового фрагмента ре-

ное соединению 3b, что подтверждается сравнени-

агента к атому С⁵ пирролдиона, последующего

ем их спектральных характеристик (ЯМР ¹Н, ¹³С).

раскрытия пирролдионового цикла по связи N¹-C⁵

По данным РСА, соединение 3с кристаллизует-

и нуклеофильной атаки вторичной аминогруппой

ся в центросимметричной пространственной груп-

реагента атома углерода кетонной карбонильной

пе моноклинной сингонии (см. рисунок). Кратные

группы 1,2-дикарбонильного фрагмента. Реакция

связи в пиразольном цикле ожидаемо сильно де-

сопровождается отщеплением карбоксамидной

локализованы. Взаимное расположение арилкар-

или тиокарбоксамидной группы, что характерно

бамоильного и соседнего толуоильного заместите-

для реакций термического разложения мочевины

лей определяется наличием внутримолекулярной

и ее производных [9-10].

Схема 3

H₂N

Ar¹OC

NH₂

Ar¹OC

2a, b

Ar¹OC

N O

Ar²

H₂N

1a-d

COAr¹

Ar²

Ar¹OC

–H₂O

Ar²

-HXCN

Ar¹OC

H₂N X

3a-d

1a-d, 3a-d, Ar¹ = Ph, Ar² = Ph (a), Ar¹ = Ph, Ar² = C₆H₄Cl-4 (b), Ar¹ = C₆H₄Me-4, Ar² = C₆H₄Me-4 (c),

Ar¹ = C₆H₄Me-4, Ar² = C₆H₄OMe-4 (d); 2, X = S (a), O (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1780

АНТОНОВ и др.

нал одного из атомов углерода пиразольного цикла

C²⁷

C²⁵

не виден, вероятно, вследствие быстрой таутоме-

C²⁴

ризации, характерной для пиразолов. Найдено, %:

C²³

C 67.30; H 3.97; N 9.56. C₂₄H₁₆ClN₃O₃. Вычислено,

C²¹

O²

C²²

C¹⁵C¹⁴

%: C 67.06; H 3.75; N 9.78

H³

O³

C¹⁶

C²⁰

C¹³

C²

C⁵

C⁶C⁷

3,4-Ди(4-метилбензоил)-N-(4-метилфенил)-

C¹²C1

C¹⁹

C⁴

N³

C³

4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамид

(3c).

C⁷

C¹⁷ C¹⁸

N²

Синтезирован аналогично соединению

3a из

O¹

C¹⁰

C⁹

C¹¹

N¹

H¹

0.423 г (1 ммоль) пирролдиона 1c. Выход 0.057 г

Общий вид молекулы соединения 3с по данным РСА в

(13%), т.пл. 224-227°С (этанол). Спектр ЯМР ¹H,

тепловых эллипсоидах 30% вероятности

CDCl₃, δ, м.д.: 2.32 с (3H, CH₃), 2.34 с (3H, CH₃),

2.40 с (3H, CH₃), 7.07 д (2H_аром, J 8.0 Гц), 7.18 д.д

3,4-Дибензоил-N-фенил-4,5-дигидро-1H-

(4H_аром, J 13.3, 8.0 Гц), 7.59 д (2H_аром, J 8.0 Гц),

пиразол-5-карбоксамид

(3a). Смесь

0.381 г

7.63-7.72 м (2H_аром), 7.82 д (2H_аром, J 8.0 Гц), 10.91

(1 ммоль) пирролдиона 1a и 0.091 г (1 ммоль) ти-

с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C, CDCl₃, δ, м.д.: 21.1

осемикарбазида 2 кипятили в 15 мл безводного

1,4-диоксана в течение 8 ч. Растворитель отго-

(CH₃), 21.8 (2C, COC₆H₄CH₃), 119.8, 120.7 (2C),

129.2 (2C), 129.3 (2C), 129.4 (2C), 129.8 (2C), 130.4

няли при пониженном давлении, остаток дваж-

(2C), 134.2, 134.9, 135.1, 136.4, 140.2, 144.5, 144.6,

ды перекристаллизовывали из этанола. Выход

0.111 г

(28%), светло-серые кристаллы, т.пл.

152.7, 156.0 (С=O), 187.2 (С=O), 193.5 (С=O).

Найдено, %: C 74.41; H 5.70; N 9.29. C₂₇H₂₃N₃O₃.

226-228°С (этанол). Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ,

м.д.: 7.18 т (1H_аром, J 7.4 Гц), 7.23-7.31 м (2H_аром),

Вычислено, %: C 74.13; H 5.30; N 9.60.

7.33-7.43 м (4H_аром), 7.45 т (1H_аром, J 7.5 Гц), 7.55

Рентгеноструктурный анализ выполнен на диф-

т (1H_аром, J 7.4 Гц), 7.63-7.70 м (2H_аром), 7.77-7.84

рактометре Xcalibur Ruby (Agilent Technologies,

м (2H_аром), 7.85-7.92 м (2H_аром), 11.00 с (1H, NH);

Великобритания) с ССD-детектором по стандарт-

сигнал группы NH пиразольного цикла (в каждом

ной методике [MoK_α-излучение, 295(2) K, ω-ска-

из соединений 3a-d) не виден, вероятно, вслед-

нирование с шагом 1°]. Поглощение учтено эм-

ствие реакций протонного обмена и быстрой тау-

пирически с использованием алгоритма SCALE3

томеризации, характерной для пиразолов. Спектр

ABSPACK [11]. Сингония кристалла (C₂₇H₂₃N₃O₃,

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 119.7, 120.8 (2C), 125.5, 128.5

M 437.48) моноклинная, пространственная группа

(2C), 128.6 (2C), 129.2 (2C), 129.3 (2C), 130.1 (2C),

P2₁/n, a 15.328(4) Å, b 6.0792(19) Å, c 24.814(7) Å,

133.6 (2C), 136.6, 137.3, 138.9, 140.4, 152.6, 156.1

β 92.87(2)°, V 2309.3(11) Å³, Z 4, d_выч 1.258 г/см³,

(С=O), 187.5 (С=O), 193.9 (С=O). Найдено, %: C

μ 0.083 мм^-1. Структура расшифрована с помо-

73.55; H 4.56; N 10.41. C₂₄H₁₇N₃O₃. Вычислено, %:

щью программы SHELXS [12] и уточнена в ани-

C 72.90; H 4.33; N 10.63

зотропном приближении для всех неводородных

3,4-Дибензоил-N-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-

атомов с использованием программы SHELXL

1H-пиразол-5-карбоксамид (3b). Синтезирован

[13] с графическим интерфейсом OLEX2 [14].

аналогично соединению 3a из 0.415 г (1 ммоль)

Атомы водорода групп NH уточнены независи-

пирролдиона 1b. Выход 0.099 г (23%), т.пл. 242-

мо в изотропном приближении. При уточнении

244°С (этанол). Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 7.28

остальных атомов водорода использована модель

д (2H_аром, J 9.3 Гц), 7.34 д (2H_аром, J 8.3 Гц), 7.41

наездника. Окончательные параметры уточне-

д (2H_аром, J 7.2 Гц), 7.46 т (1H_аром, J 7.3 Гц), 7.56

ния: R₁ 0.0771 [для 2052 отражений с I > 2σ(I)],

т (1H_аром, J 7.2 Гц), 7.64 д (2H_аром, J 7.6 Гц), 7.75

wR₂ 0.2359 (для всех 5433 независимых отраже-

д (2H_аром, J 8.3 Гц), 7.86 д (2H_аром, J 7.2 Гц), 11.07

ний), S 0.992. Результаты РСА зарегистрированы

с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 119.7, 121.9

в Кембриджском центре кристаллографических

(2C), 128.6 (2C), 128.7 (2C), 129.2 (2C), 129.4 (2C),

данных под номером CCDC 2098996 и могут быть

130.1 (2C), 130.6, 133.7 (2C), 136.0, 136.6, 138.9,

запрошены по адресу www.ccdc.cam.ac.uk/data_

140.2, 155.9 (С=O), 187.4 (С=O), 194.0 (С=O); сиг-

request/cif.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4,5-ДИАРОИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С ТИОСЕМИКАРБАЗИДОМ

1781

N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбен-

ил-1H-пиразол-5-карбоксамидов. При этом кар-

зоил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамид

боксамидный или тиокарбоксамидный замести-

(3d). Синтезирован аналогично соединению 3a из

тель в положении 1 пиразольного цикла не сохра-

0.439 г (1 ммоль) пирролдиона 1d. Выход 0.073 г

няется, что опровергает гипотезу о возможности

(16%), т.пл. 215-217°С (этанол). Спектр ЯМР ¹H,

получения в данной реакции соединений, содер-

CDCl₃, δ, м.д.: 2.32 с (3H, CH₃), 2.40 с (3H, CH₃),

жащих пиразол-1-(тио)карбоксамидный фрагмент.

3.80 с (3H, OCH₃), 6.90 д (2H_аром, J 8.4 Гц), 7.07 д

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(2H_аром, J 7.6 Гц), 7.20 д (2H_аром, J 7.5 Гц), 7.58 д

(2H_аром, J 7.7 Гц), 7.72 д (2H_аром, J 8.4 Гц), 7.82 д

Работа выполнена при финансовой поддерж-

(2H_аром, J 7.6 Гц), 10.91 с (1H, NH). Спектр ЯМР

ке Российского фонда фундаментальных иссле-

¹³C, CDCl₃, δ, м.д.: 21.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 55.6

дований (проект № 20-33-90264), Правительства

(OCH₃), 114.5 (2C), 119.7, 122.3 (2C), 129.2 (2C),

Пермского края и Минобрнауки России (проект

129.3 (2C), 129.4 (2C), 130.4 (2C), 130.6, 134.2,

№ FSNF-2020-0008).

136.4, 140.3, 144.5, 144.6, 152.8, 155.8, 157.2 (С=O),

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

187.2 (С=O), 193.5 (С=O). Найдено, %: C 71.82; H

Антонов Дмитрий Ильич, ORCID: http://

5.32; N 8.98. C₂₇H₂₃N₃O₄. Вычислено, %: C 71.51;

doi.org/0000-0002-7101-1351

H 5.11; N 9.27.

Дмитриев Максим Викторович, ORCID: http://

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектро-

doi.org/0000-0002-8817-0543

метре Bruker Avance III HD 400 [рабочая частота

400 (¹Н) и 100 (¹³С) МГц] (Швейцария) в CDCl₃,

Коурова Олеся Александровна, ORCID: http://

внутренний стандарт - ГМДС. Элементный ана-

doi.org/0000-0001-5164-7902

лиз выполняли на анализаторе Vario MICRO cube

Масливец Андрей Николаевич, ORCID: http://

(Германия). Температуры плавления измеряли

doi.org/0000-0001-7148-4450

на приборе Mettler Toledo MP90 (Швейцария).

Полноту протекания реакций определяли методом

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ультра-ВЭЖХ-МС на приборе Waters ACQUITY

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

UPLC I-Class (США) (колонка Acquity UPLC BEH

тересов.

C18 1.7 мкм, подвижная фаза - ацетонитрил-

вода, скорость потока 0.6 мл/мин, диодно-матрич-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ный детектор ACQUITY UPLC PDA eλ Detector,

1. Khan S.S., Hasan A. Heterocycl. Commun. 2006, 12,

масс-спектрометрический детектор Xevo TQD).

377-382. doi 10.1515/HC.2006.12.5.377

Индивидуальность синтезированных соедине-

2. Khan S.S., Hasan A. Heterocycl. Commun. 2007, 13,

ний подтверждена методом ТСХ на пластинках

131-138. doi 10.1515/HC.2007.13.2-3.131

Merck Silica gel 60 F₂₅₄(Германия), элюент - толу-

3. Yang W., Hu Y., Yang Y.-S., Zhang F., Zhang Y.-B.,

ол-этилацетат, 5:1, проявляли парами иода и УФ

Wang X.-L., Tang J.-F., Zhong W.-Q., Zhu H.-L.

излучением 254 нм. 1,4-Диоксан сушили перегон-

Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 1050-1063. doi 10.1016/

кой над натрием. Исходные 4,5-диароил-1H-пир-

j.bmc.2013.01.013

рол-2,3-дионы 1a-d синтезированы по известному

4. Kumar A.D., Vivek H.K., Srinivasan B., Naveen S.,

методу [15]. Остальные реактивы и растворите-

Kumara K., Lokanath N.K, Byrappa K., Kumar K.A.

ли получены из коммерческих источников (Alfa

J. Mol. Struct. 2021, 1235, 130271. doi 10.1016/

Aesar, Merck Life Science LLC).

j.molstruc.2021.130271

5. Kaur R., Raghav N. Bioorg. Chem. 2020, 104, 104174.

ВЫВОДЫ

doi 10.1016/j.bioorg.2020.104174

Установлено, что при взаимодействии 4,5-ди-

6. Salem M.A.I., Marzouk M. I., El-Kazak A.M. Molecu-

ароил-1H-пиррол-2,3-дионов с тиосемикарбази-

les. 2016, 21, 249. doi 10.3390/molecules21020249

дом и семикарбазидом, проводимом путем кипя-

7. Силайчев П.С., Чудинова М.А., Слепухин П.А.,

чения в течение 8-10 ч в безводном 1,4-диоксане,

Масливец А.Н. ЖОрХ. 2012, 48, 114-117. [Silai-

происходит образование замещенных 3,4-диаро-

chev P.S., Chudinova M.A., Slepukhin P.A., Masli-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1782

АНТОНОВ и др.

vets A.N. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 109-112.] doi

12. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. A. 2008, 64,

10.1134/S1070428012010174

112-122. doi 10.1107/S0108767307043930

8. Дубовцев А.Ю., Мороз А.А., Дмитриев М.В.,

13. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. C. 2015, 71,

Масливец А.Н. ЖОрХ. 2016, 52, 560-566. [Dubov-

3-8. doi 10.1107/S2053229614024218

tsev A.Y., Moroz A.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N.

Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 546-552.] doi 10.1134/

14. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

S1070428016040126

ward J.A.K., Puschmann H. J. Appl. Crystallogr. 2009,

9. Wang D., Dong N., Hui S., Niu Y. Fuel. 2019, 242,

42, 339-341. doi 10.1107/S0021889808042726

62-67. doi 10.1016/j.fuel.2019.01.011

15. Силайчев П.С., Кудреватых Н.В., Масливец А.Н.

10. Lewis Jr C.A., Wolfenden R. J. Am. Chem. Soc. 2014,

ЖОрХ. 2012, 48, 259-262. [Silaichev P.S., Kudre-

136, 130-136. doi 10.1021/ja411927k

11. CrysAlisPro,

Agilent

Technologies,

Version

vatykh N.V., Maslivets A.N. Russ. J. Org. Chem. 2012,

1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

48, 249-252.] doi 10.1134/S1070428012020145

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021