ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 12, с. 1797-1800

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Удк 547.745 + 547.779

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ 1Н-ПИРРОЛ-

2,3-ДИОНОВ С МАЛОНОНИТРИЛОМ

И ФТАЛГИДРАЗИДОМ

ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»,

Россия, 614068 Пермь, ул. Букирева, 15

*e-mail: koh2@psu.ru

Поступила в редакцию 05.08.2021 г.

После доработки 14.08.2021 г.

Принята к публикации 16.08.2021 г.

Катализируемая триэтиламином трехкомпонентная реакция 4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с

малононитрилом и фталгидразидом приводит к образованию замещенных этил 3-амино-2',5,10-триок-

со-5'-фенил-2-циано-1',2',5,10-тетрагидроспиро(пиразоло[1,2-b]фталазин-1,3'-пиррол)-4'-карбоксилатов,

представляющих интерес с точки зрения медицинской химии. Реакция представляет собой удобный

препаративный способ синтеза ранее недоступной гетероциклической системы спиро(пиразоло[1,2-b]-

фталазин-1,3'-пиррола).

Ключевые слова: 1H-пиррол-2,3-дионы, малононитрил, трехкомпонентные реакции, фталгидразид,

спиро(пиразоло[1,2-b]фталазин-1,3'-пирролы)

DOI: 10.31857/S0514749221120181

Природные и синтетические соединения, со-

боксилат 2a с выходом 10% (схема 1). С целью

держащие пиррол-2-оновый фрагмент, обладают

выбора оптимальных условий синтеза соединений

широким спектром биологической активности [1-

2 нами протестированы различные растворители

6]. Ранее нами предложены методы синтеза пир-

и катализаторы (см. таблицу). Наибольший выход

рол-2-онов, спироаннелированных в положении 3,

соединения 2a достигается при проведении реак-

на основе трехкомпонентных реакций 1H-пиррол-

ции в безводном 1,4-диоксане при 80°C в присут-

2,3-дионов с малононитрилом и енолами [7-10].

ствии Et₃N (20 мол %). Взаимодействие пиррол-

В продолжение этих исследований в настоящей

дионов 1a, b с малононитрилом и фталгидразидом

работе мы сообщаем о ранее неизвестной реакции

в данных условиях приводит к образованию заме-

1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и фтал-

щенных спиро(пиразоло[1,2-b]фталазин-1,3'-пир-

гидразидом, позволяющей ожидать образования

ролов) 2a, b (схема 1).

новых производных пиррол-2-онов.

Соединения 2a, b образуются, по-видимому,

При кипячении раствора пирролдиона 1a, ма-

вследствие последовательной конденсации кетон-

лононитрила и фталгидразида в безводном ацето-

ной карбонильной группы пирролдионов 1a, b с

нитриле в присутствии Et₃N (20 мол %) в течение

метиленовой группой малононитрила и присоеди-

24 ч получен этил 3-амино-1'-бензил-2',5,10-три-

нения групп NH фталгидразида к атому углерода в

оксо-5'-фенил-2-циано-1',2',5,10-тетрагидроспи-

положении 3 и цианогруппе. Стоит отметить, что

ро(пиразоло[1,2-b]фталазин-1,3'-пиррол)-4'-кар-

трехкомпонентные реакции других карбонильных

1797

1798

ДМИТРИЕВ и др.

Оптимизация условий синтеза соединения 2a^а

№

Катализатор (20 мол %)

Растворитель

Выход 2a, %^b

Et₃N

CH₃CN

Et₃N

ДМСО

Следы

Et₃N

1,4-Диоксан

Et₃N

Толуол

DMAP

1,4-Диоксан

DBU

1,4-Диоксан

^a Реагенты и условия: пирролдион 1a (0.1 ммоль), малононитрил (0.1 ммоль), фталгидразид (0.1 ммоль) в 1мл растворителя

в виале с крышкой, перемешивание в течение 24 ч при 80°C

^b Выходы по данным ВЭЖХ, внутренний стандарт - 1,4-диметоксибензол

соединений (альдегидов [11, 12] или изатинов

сталлизовывали из этанола. Выход 322 мг (59%),

[13]) с малононитрилом и фталгидразидом проте-

т.пл. 233-235°С (этанол), желтый порошок. ИК

кают по аналогичной схеме.

спектр, ν, см^-1: 3402, 3309, 3281 (NH2),

2201

(CN), 1743, 1721, 1682, 1667, 1640 (C=O). Спектр

Этил

3-амино-1'-бензил-2',5,10-триоксо-5'-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.72 т (3Н, CH₂CH₃,

фенил-2-циано-1',2',5,10-тетрагидроспиро(пи-

J 7.1 Гц), 3.71-3.83 м (2H, CH₂CH₃), 4.60 д (1H,

разоло[1,2-b]фталазин-1,3'-пиррол)-4'-карбок-

силат (2a). К 335 мг (1.0 ммоль) пирролдиона

CH₂Ph, J 16.3 Гц), 4.71 д (1H, CH₂Ph, J 16.3 Гц),

1a, 66 мг (1.0 ммоль) малононитрила и 162 мг

7.05-7.10 м (2H_аром), 7.14-7.18 м (2H_аром), 7.21-

(1.0 ммоль) фталгидразида последовательно до-

7.27 м (3H_аром), 7.37-7.42 м (2H_аром), 7.45-7.50 м

бавляли 10 мл безводного 1,4-диоксана и 28 мкл

(1H_аром), 8.04-8.10 м (2H_аром), 8.24-8.29 м (1H_аром),

(20 мг, 0.2 ммоль) Et₃N. Реакционную массу пе-

8.32-8.37 м (1H_аром), 8.42 уш.с (2H, NH₂). Спектр

ремешивали 24 ч при 80°C, охлаждали, образо-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 13.3, 44.2, 57.9, 59.3,

вавшийся осадок отфильтровывали и перекри-

70.3, 104.3, 114.1, 126.3 (2C), 127.2, 127.3, 127.3,

Схема 1

EtOOC

CH₂(CN)₂, Et₃N

EtOOC

–H₂O

N O

1a, b

NH₂

EtOOC

N O

2a, b

1, 2, R = Bn (a), Cy (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ 1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

1799

127.8, 128.0 (2C), 128.1, 128.2 (3C), 128.2 (2C),

сушили перегонкой над натрием.

1H-Пиррол-

130.0, 134.7, 135.4, 135.7, 152.2, 152.6, 155.9, 157.5,

2,3-дионы 1a, b синтезировали по методике [14].

160.4, 172.4. Найдено, %: C 68.04; H 4.30; N 12.76.

Остальные реактивы и растворители получены

C₃₁H₂₃N₅O₅. Вычислено, %: C 68.25; H 4.25; N

из коммерческих источников (Alfa Aesar, Acros

12.84.

Organics).

Этил

3-амино-2',5,10-триоксо-5'-фенил-2-

ВЫВОДЫ

циано-1'-циклогексил-1',2',5,10-тетрагидро-

Предложен метод синтеза ранее недоступных

спиро(пиразоло[1,2-b]фталазин-1,3'-пиррол)-

1',2',5,10-тетрагидроспиро[пиразоло[1,2-b]фта-

4'-карбоксилат (2b). Синтезирован аналогично

лазин-1,3'-пирролов], основанный на трехкомпо-

соединению 2a из 327 мг (1.0 ммоль) пирролди-

нентной реакции 1H-пиррол-2,3-дионов с малоно-

она 1b. Очищен колоночной хроматографией на

нитрилом и фталгидразидом.

силикагеле, элюент толуол-этилацетат, 4:1. Выход

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

247 мг (46%), т.пл. 148-149°С (этанол), желтый

порошок. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.79 т

Работа выполнена при финансовой поддерж-

(3Н, CH₂CH₃, J 7.1 Гц), 0.93-1.18 м (3H, Cy), 1.52 д

ке Пермского научно-образовательного центра

(1Н, Cy, J 12.7 Гц), 1.70-1.88 м (4H, Cy), 2.11-2.27

«Рациональное недропользование», 2021 г.

м (2H, Cy), 3.25 т.т (1H, Cy, J 12.2, 3.7 Гц), 3.78-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

3.86 м (2H, CH₂CH₃), 6.81 с (2H, NH₂), 7.37-7.55 м

(5H_аром), 7.82-7.91 м (2H_аром), 8.27-8.37 м (2H_аром).

Дмитриев Максим Викторович, ORCID: http://

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 13.7, 25.1, 26.0,

doi.org/0000-0002-8817-0543

26.0, 29.6, 29.8, 56.3, 59.8, 62.0, 71.3, 104.1, 113.4,

Сабитов Андрей Александрович, ORCID: http://

128.0, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.8 (2C), 128.9,

doi.org/0000-0002-1378-3863

130.0, 130.1, 133.9, 134.9, 152.5, 153.3, 157.0, 160.1,

Масливец Андрей Николаевич, ORCID: http://

161.4, 172.3. Найдено, %: C 67.35; H 5.19; N 13.05.

doi.org/0000-0001-7148-4450

C₃₀H₂₇N₅O₅. Вычислено, %: C 67.03; H 5.06; N

13.03.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на спектро-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

метре Bruker Avance III HD 400 [рабочая частота

тересов.

400 (¹Н) и 100 (¹³С) МГц] (Швейцария), внутрен-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ний стандарт - остаточные сигналы растворите-

1. Borgelt L., Li F., Hommen P., Lampe P., Hwang J., Goe-

лей. ИК спектры записаны в вазелиновом масле на

bel G.L., Sievers S., Wu P. ACS Med. Chem. Lett. 2021,

спектрометре Perkin Elmer Spectrum Two (США).

12, 893-898. doi 10.1021/acsmedchemlett.0c00546

Элементный анализ выполняли на анализато-

2. Asami Y., Kakeya H., Komi Y., Kojima S., Nishika-

ре Vario MICRO cube (Германия). Температуры

wa K., Beebe K., Neckers L., Osada H. Cancer Sci. 2008,

плавления измеряли на приборе Mettler Toledo

99, 1853-1858. doi 10.1111/j.1349-7006.2008.00890.x

MP90 (Швейцария). Полноту протекания реак-

3. Nay B., Riache N., Evanno L. Nat. Prod. Rep. 2009, 26,

ций определяли методом ультра-ВЭЖХ-МС на

1044-1062. doi 10.1039/B903905H

приборе Waters ACQUITY UPLC I-Class (США)

4. Kawasuji T., Fuji M., Yoshinaga T., Sato A., Fujiwa-

(колонка Acquity UPLC BEH C18 1.7 мкм, под-

ra T., Kiyama R. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 5487-

вижная фаза - ацетонитрил-вода, скорость потока

5492. doi 10.1016/j.bmc.2007.05.052

0.6 мл/мин, диодно-матричный детектор PDA eλ

5. Lu Q.-Q., Tian J.-M., Wei J., Gao J.-M. Nat.

Detector и масс-спектрометрический детектор

Prod. Res.

2014,

28,

1288-1292. doi

10.1080/

Xevo TQD). Колоночную флэш-хроматографию

14786419.2014.898145

осуществляли на силикагеле Acros Organics (35-70

6. Tobinaga H., Kameyama T., Asahi K., Horiguchi T.,

мкм, 60Å). ТСХ анализ проводили на пластинках

Oohara M., Taoda Y., Hata K., Hasegawa T., Tada Y.,

Merck Silica gel 60 F₂₅₄ (Германия); проявление

Kurihara N., Kanda Y., Yagi S., Tomari M., Tanaka Y.,

с помощью УФ-облучения (254 нм). 1,4-Диоксан

Takahashi F., Taniguchi E., Takahara Y., Shimada S.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021

1800

ДМИТРИЕВ и др.

Takeyama C., Yamamoto S., Shinohara S., Kai H.

riev M.V., Silaichev P.S., Aliev Z.G., Maslivets A.N.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 127636. doi

Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1165-1168.] doi 10.1134/

10.1016/j.bmcl.2020.127636

S1070428011080082

7. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н.

11. Ebrahimiasl H., Azarifar D., Mohammadi M., Key-

ЖОрХ. 2015,

51,

77-80.

[Dmitriev M.V., Silai-

pour H., Mahmood abadi M. Res. Chem. Intermed.

chev P.S., Maslivets A.N. Russ. J. Org. Chem. 2015, 51,

2021, 47, 683-707. doi 10.1007/s11164-020-04293-7

74-77.] doi 10.1134/S1070428015010121

8. Сабитов А.А., Дмитриев М.В., Белозерова А.И.,

12. Vafaee A., Davoodnia A., Nakhaei A., Yadegarian S.,

Сальникова Т.В., Масливец А.Н. ЖОрХ.

2020,

Nejatianfar M. Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91, 273-278.

56, 1109-1114. [Sabitov A.A., Dmitriev M.V., Be-

doi 10.1134/S1070363221020158

lozerova A.I., Sal’nikova T.V., Maslivets A.N. Russ.

13. Zhang X.-N., Li Y.-X., Zhang Z.-H. Tetrahedron. 2011,

J. Org. Chem. 2020, 56, 1217-1221.] doi 10.1134/

67, 7426-7430. doi 10.1016/j.tet.2011.07.002

S1070428020070155

14. Силайчев П.С., Дмитриев М.В., Алиев З.Г., Мас-

9. Salnikova T.V., Sabitov A.A., Dmitriev M.V., Masli-

vets A.N., Rubin M. Tetrahedron. 2021, 88, 132129.

ливец А.Н. ЖОрХ. 2010, 46, 1173-1176. [Silai-

doi 10.1016/j.tet.2021.132129

chev P.S., Dmitriev M.V., Aliev Z.G., Maslivets A.N.

10. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Мас-

Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 1173-1177.] doi 10.1134/

ливец А.Н. ЖОрХ. 2011, 47, 1147-1150. [Dmit-

S1070428010080105

Three-Component Reaction of 1H-Pyrrole-2,3-diones

with Malononitrile and Phthalhydrazide

M. V. Dmitriev, A. A. Sabitov, A. N. Maslivets*

Perm State University, ul. Bukireva, 15, Perm, 614068 Russia

*e-mail: koh2@psu.ru

Received August 5, 2021; revised August 14, 2021; accepted August 16, 2021

The triethylamine-catalyzed three-component reaction of 4-ethoxycarbonyl-1H-pyrrole-2,3-diones with malo-

nonitrile and phthalhydrazide leads to the formation of substituted ethyl 3-amino-2-cyano-2',5,10-trioxo-5'-phe-

nyl-1',2',5,10-tetrahydrospiro(pyrazolo[1,2-b]phthalazine-1,3'-pyrrole)-4'-carboxylates, which are of interest for

medicinal chemistry. The reaction is a convenient preparative method for the synthesis of previously inaccessible

heterocyclic system of spiro(pyrazolo[1,2-b]phthalazine-1,3'-pyrrole).

Keywords: 1H-pyrrole-2,3-diones, malononitrile, three-component reactions, phthalhydrazide, spiro(pyra-

zolo[1,2-b]phthalazine-1,3'-pyrroles)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 12 2021