ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 2, с. 250-258

УДК 547.779.7: 615.012.1.076

СИНТЕЗ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

ПРОИЗВОДНЫХ 2-ЦИАНО-N-ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛ-

2-(4-OКСO-3-АРИЛТИАЗОЛИДИН-2-ИЛИДЕН)-

АЦЕТАМИДА

^a Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого,

Украина,79010 Львов, ул. Пекарская, 69

^b Департамент фундаментальных наук, Медицинский колледж, Университет Шакра,

Саудовская Аравия, 11911 Аль-Давадми

^с Львовский национальный университет им. Ивана Франко, Украина, 79005 Львов, ул. Кирила и Мефодия, 6

*e-mail: v_matiychuk@ukr.net

Поступила в редакцию: 30.11.2020 г.

После доработки 10.12.2020 г.

Принята к публикации 12.12.2020 г.

Взаимодействием 2-циано-N-фуран-2-илметил-3-меркапто-3-ариламиноакриламидов с хлоруксусной

кислотой, этил 3-арил-2-бромпропанатами и эфирами ацетилендикарбоновой кислоты получены про-

изводные 2-циано-N-фуран-2-илметил-2-(4-oксo-3-арилтиазолидин-2-илиден)-ацетамида. 2-циано-N-фу-

ран-2-илметил-2-(4-oксo-3-фенилтиазолидин-2-илиден)-ацетамид реагирует с пиридинкарбальдегидами

и арилфурфуролами с образованием соответствующих 5-гетерилиденпроизводных. Изучена противоо-

пухолевая активность полученных соединений. Установлено, что наиболее выраженное и избирательное

цитотоксическое действие оказывают 2-(5-R-бензил-4-оксо-3-арилтиазолидин-2-илиден)-2-циано-N-фу-

ран-2-илметилацетамиды, в отношении клеточных линий CCRF-CEM и SR лейкемии.

Ключевые слова: органический синтез, гетероциклизация, 4-тиазолидон, противоопухолевая активность

DOI: 10.31857/S0514749221020117

ВВЕДЕНИЕ

ных для лечения пациентов с диабетом 2-го типа

[7]. Среди этого класса органических соединений

В течение последних десятилетий скаффол-

хорошо изучены производные 2-тиоксотиазоли-

ды, содержащие тиазолидин-4-оновый фрагмент,

дин-4-она (роданина), тиазолидин-2,4-диона и

были предметом интенсивных исследований

2-иминотиазолидин-4-она (псевдотиогидантоина)

химиков-органиков и биологов, поскольку они

[1-4] . В то же время производные 2-илидентиа-

представляют собой привилегированные струк-

золидин-4-она менее изучены, количество методов

туры в дизайне лекарственных средств [1-4].

Производные 4-тиазолидона обладают широким

их синтеза ограничено, биологическая активность

спектром биологического действия. Например,

изучалась только в последние годы. В частности,

эпальрестат является ингибитором альдозо-

сообщалось о противоопухолевой [8-10], антими-

редуктазы и используется при лечении диабе-

кробной [11-13] и противовоспалительной [13, 14]

тической периферической нейропатии

[5,

6].

активности. Таким образом, разработка методов

Тиазолидиндионы, также известные как глита-

синтеза производных 2-илидентиазолидин-4-она

зоны, представляют собой группу пероральных

и изучение их биологической активности является

противодиабетических препаратов, предназначен-

сегодня актуальной задачей.

250

СИНТЕЗ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

251

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

дународной научной программы Национального

института здоровья США - DTP (Developmental

Целью данной работы, являющейся продол-

Therapeutic Program) Национального института

жением наших исследований по дизайну био-

рака (Бетезда, Мэриленд, США) [22-26] in vitro

логически важных гетероциклов [15-21] избран

на 60 линиях клеток, охватывающих практически

синтез производных

2-циано-N-фуран-2-илме-

весь спектр раковых заболеваний человека (в том

тил-2-(4-оксо-3-арилтиазолидин-2-илиден)-ацет-

числе лейкемии, немелкоклеточного рака легких,

амида и первичный скриниг их противоопухоле-

эпителиального рака кишечника, меланомы, рака

вой активности. На первом этапе 2-циано-N-фу-

ЦНС, почек, простаты, яичников и молочной же-

ран-2-илметилацетамид был вовлечён в реакцию

лезы). Ее исcледовали в концентрации веществ

с арилизотиоцианатами (схема 1). Ее проводили

10^-5 моль/л. Количественным критерием актив-

в среде этилового спирта в присутствии эквимо-

ности соединений служил расчет процента роста

лярного количества этилата натрия. В результате

клеток линий рака (GP, %) по сравнению с контро-

с хорошими выходами были получены 2-циа-

лем [21-24]. Результаты исследования приведены

но-N-фуран-2-илметил-3-меркапто-3-ариламино-

в таблице.

акриламиды 3a-d. Они представляют собой белые

карамелеподобные вещества, трудно поддающие-

Как показал эксперимент, полученные соеди-

ся кристаллизации. В связи с этим их использо-

нения проявляют умеренную противоопухолевую

вали без предварительной очистки. Установлено,

активность. Наиболее выраженное цитотоксиче-

что 3а реагирует с хлоруксусной кислотой 4 в при-

ское воздействие на линии опухолевых клеток ока-

сутствии пиридина с образованием 2-циано-N-фу-

зывают

2-(5-R-бензил-4-оксо-3-арилтиазолидин-

ран-2-илметил-2-(4-oксo-3-фенилтиазолидин-2-

2-илиден)-2-циано-N-фуран-2-илметилацетамиды

илиден)-ацетамида 7 с выходом 81%. В аналогич-

8. В их ряду наиболее благоприятным оказалось

ных условиях в результате взаимодействия 3b-d

сочетание электронодонорного метильного за-

c этил 3-арил-2-бромпропанатами 5a-e образовы-

местителя в арильном радикале в 3-м положении

вались производные 4-тиазолидона 8a-i. Также

4-тиазолидонового цикла с незамещённым или

3а реагирует с эфирами ацетилендикарбоновой

метилзамещёнными 5-бензильными фрагментами

кислоты 6a, b с образованием 5-алкоксикарбонил-

молекулы, которое проявилось в выраженном из-

метилиденовых производных 9a, b. Метиленовая

бирательном цитотоксическом воздействии соеди-

группа в 5 положении соединения 7 активная, что

нений 8а-с на клеточные линии CCRF-CEM (GP в

было использовано для получения 5-пиридинме-

пределах 13.77-29.32%) и SR (GP = 27.90-43.24%)

тилиден- 12a, b и 5-арилфурфурилиденпроизво-

лейкемии. Замена пара-метильного радикала на

дных 13a-c. Синтезированные соединения - вы-

электроноакцепторный пара-бромзаместитель в

сокоплавкие вещества, хорошо растворимые при

молекулах производных 4-тиазолидона 8f-i, не

нагревании в ДМФА, ДМСО, уксусной кислоте

влияет на спектр противоопухолевого действия и

и нерастворимы в неполярных растворителях и

лишь незначительно ослабляет цитотоксический

воде. Строение полученных производных 7, 8a-i,

эффект относительно тех же линий лейкемии

9a, b, 12a, b и 13a-c доказано с помощью ¹Н ЯМР-

CCRF-CEM (GP = 22.44-42.3%) и SR (GP = 32.27-

спектроскопии и элементного анализа. В спектрах

43.49%). Аналогичный эффект наблюдается и при

ЯМР ¹Н полученных соединений присутствуют

сочетанииТот же цитотоксический профиль, но

сигналы всех протонов в областях, которые соот-

менее выраженный, наблюдается в случае 5-пири-

ветствуют их структуре. В частности, в спектрах

динметилиденпроизводных 12, оказывающих уме-

8a-i в области сильного магнитного поля наблю-

ренное воздействие на линию клеток SR лейкемии

даются три дублета дублетов, что характерно для

(GP = 61.24-62.35%). В то же время для 5-арил-

АВХ спин-спиновой системы.

фурфурилиден- 13 и 5-алкоксикарбонилметили-

Противоопухолевую активность синтезирован-

денпроизводных 9 характерно цитотоксическое

ных соединений изучали методом высокоэффек-

влияние на клетки линии UO-31 рака почек (GP =

тивного биологического скрининга согласно меж-

57.24-64.31% и 37.65-47.24%, соответственно).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

253

Цитотоксичность синтезированных соединений в концентрации 10^-5 М на 60 линиях раковых клеток

Митотическая активность на 60 линиях,

GP, %

Наиболее чувствительные линии

Соединение

(линия рака/тип), GP, %

средняя

диапазон

CCRF-CEM (Лейкемия) 13.77

96.36

13.77-111.32

SF-268 (Рак ЦНС) 48.11

M14 (Меланома) 53.27

SR (Лейкемия) 27.90

92.11

27.90-110.85

CCRF-CEM (Лейкемия) 29.32

CCRF-CEM (Лейкемия) 24.65

8с

95.44

24.65-115.22

SR (Лейкемия) 43.24

786-0 (Рак почки) 54.23

SR (Лейкемия) 51.24

98.59

51.24-122.23

ACHN (Рак почки) 60.22

CCRF-CEM (Лейкемия) 21.55

91.74

21.55-112.27

SR (Лейкемия) 32.54

CCRF-CEM (Лейкемия) 32.77

96.25

32.77-103.21

SR (Лейкемия) 40.76

ACHN (Рак почки) 54.68

CCRF-CEM (Лейкемия) 31.54

96.25

31.54-111.21

SR (Лейкемия) 42.35

CCRF-CEM (Лейкемия) 42.31

97.32

42.31-115.35

SR (Лейкемия) 43.49

U251 (Рак ЦНС) 64.42

CCRF-CEM (Лейкемия) 22.44

94.54

22.44-109.24

SR (Лейкемия) 32.27

SK-MEL-5 (Меланома) 50.35

UO-31 (Рак почки) 47.24

103.45

47.24-111.35

SK-MEL-2 (Меланома) 58.63

UO-31 (Рак почки) 37.65

98.37

37.65-111.07

SR (Лейкемия) 45.39

12a

98.32

61.24-108.11

SR (Лейкемия) 61.24

12b

99.07

62.35-126.22

SR (Лейкемия) 62.35

T-47D (Рак молочной железы) 49.24

13a

98.54

49.24-110.21

UO-31 (Рак почки) 57.24

13b

99.11

68.59-124.32

SK-MEL-28 (Меланома) 68.59

13с

98.26

64.31-123.25

UO-31 (Рак почки) 64.31

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ТМС. В работе использованы реактивы фирмы

Merk без дополнительной очистки.

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометрах

Varian Mercury VX-400 (400 МГц) (Varian Inc., Palo

2-Циано-N-фуран-2-илметил-3-меркапто-3-

Alto, CA, USA) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт

ариламиноакриламиды 3a-d (общая методика).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

254

ГОРИШНИЙ и др.

В круглодонной колбе, оснащенной магнитной ме-

179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.30 с (3H, CH₃),

шалкой, растворяли 1.6 г (0.01 моль) циано-N-фу-

2.37 с (3H, CH₃), 3.11 д.д (1H, CH₂, J 14.0, 9.2 Гц),

ран-2-илметилацетамида 2 в 20 мл этанола содер-

3.37 д.д (1H, CH₂, J 14.0, 4.3 Гц), 4.25 д (2H, CH₂N,

жащего 0.68 г (0.01 моль) этилата натрия. К полу-

J 5.8 Гц), 4.56 д.д (1H, CH, J 9.1, 4.4 Гц), 6.14 д

ченному раствору прибавляли по каплям раствор

(1H, фуран, J 3.0 Гц), 6.35 д.д (1H, фуран, J 3.1,

0.01 моль арилизотиоцианата 1a-d и перемеши-

1.8 Гц), 6.93-7.02 м (1H, фуран), 7.05-7.14 м (3H,

вали на протяжении 3 ч, после чего выливали в

ArH), 7.20-7.35 м (4H, ArH), 7.51 с (1H, ArH), 7.92

100 мл воды. В результате получали 2-циано-N-

с (1H, NH). Найдено, %: C 68.33; H 4.96; N 9.25.

фуран-2-илметил-3-меркапто-3-ариламиноакрил-

C₂₆H₂₃N₃O₃S. Вычислено, %: C 68.25; H 5.07; N

амиды 3a-d, которые использовали без дополни-

9.18.

тельной очистки.

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-[5-(4-метил-

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-(4-оксо-3-

бензил)-4-оксо-3-п-толилтиазолидин-2-или-

арилтиазолидин-2-илиден)ацетамид

7 и его

ден]ацетамид (8c). Выход 0.96 г (84%), т.пл. 177-

5-R-бензилпроизводные

8a-i (общая методи-

179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.31 с (3H, CH₃),

2.37 с (3H, CH3), 3.11 д.д (1H, CH₂, J 14.0, 9.2 Гц),

ка). Раствор 2.5 ммоль 2-циано-N-фуран-2-илме-

тил-3-меркапто-3-ариламиноакриламида

3a-d,

3.36 д.д (1H, CH₂, J 14.0, 4.4 Гц), 4.26 д (1H, CH₂N,

J 5.6 Гц), 4.54 д.д (1H, CH, J 9.0, 4.5 Гц), 6.15 д (1H,

2.5 ммоль хлоруксусной кислоты 4 или этил

фуран, J 3.0 Гц), 6.35 д.д (1H, фуран, J 3.0, 1.8 Гц),

2-бром-3-арилпропаната 5a-e и 0.2 мл пиридина в

6.98 д (1H, фуран, J 8.0 Гц), 7.13-7.21 м (4H, ArH),

10 мл этилового спирта кипятили на протяжении

7.22-7.32 м (3H, ArH), 7.50 д (1H, ArH, J 0.9 Гц),

3 ч, после чего охлаждали, образовавшийся оса-

7.84 уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 68.19; H 4.99; N

док отфильтровывали и перекристаллизовывали

9.11. C₂₆H₂₃N₃O₃S. Вычислено, %: C 68.25; H 5.07;

из смеси спирт-ДМФА.

N 9.18.

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-(4-оксо-3-фе-

2-[5-(2-Хлорбензил)-4-оксо-3-п-толилтиа-

нилтиазолидин-2-илиден)ацетамид (7). Выход

золидин-2-илиден]-2-циано-N-фуран-2-илме-

0.58 г (68%), т.пл. 177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

тилацетамид (8d). Выход 0.94 г (79%), т.пл. 177-

м.д.: 3.95 с (1H, CH₂S), 4.29 д (1H, CH₂N, J 5.8 Гц),

179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.38 с (3H, CH₃),

6.17 д (1H, фуран, J 2.9 Гц), 6.32-6.39 м (1H, фу-

3.23-3.29 м (1H, CH₂), 3.58 д.д (1H, CH₂, J 14.2,

ран), 7.37-7.41 м (2H, PhH + фуран), 7.87 уш.с (1H,

4.9 Гц), 4.25 д (1H, CH₂N, J 5.8 Гц), 4.58 д.д (1H,

NH), 7.47-7.54 м (4H, PhH). Найдено, %: C 60.11;

CH, J 10.0, 4.9 Гц), 6.14 д (1H, фуран, J 3.2 Гц),

H 3.77; N 12.54. C₁₇H₁₃N₃O₃S. Вычислено, %: C

6.34 д.д (1H фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 7.25-7.45 м (7H,

60.17; H 3.86; N 12.38.

ArH + фуран), 7.47-7.53 м (2H, ArH), 7.95 уш.с

2-(5-Бензил-4-оксо-3-п-толилтиазолидин-2-

(1H, NH). Найдено, %: C 62.93; H 4.16; N 8.88.

илиден)-2-циано-N-фуран-2-илметилацетамид

C₂₅H₂₀ClN₃O₃S. Вычислено, %: C 62.82; H 4.22; N

(8a). Выход 0.82 г (74%), т.пл. 177-179°C. Спектр

8.79.

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.37 с (3H, CH₃), 3.16 д.д (1H,

2-Циано-2-[5-(2,4-дихлорбензил)-3-(4-фтор-

CH₂, J 13.9, 9.2 Гц), 3.41 д.д (1H, CH₂, J 14.0,

фенил)-4-оксо-тиазолидин-2-илиден]-N-фу-

4.4 Гц), 4.25 д (2H, CH₂N, J 5.9 Гц), 4.57 д.д (1H,

ран-2-илметилацетамид (8e). Выход 0.99 г (77%),

CH, J 9.1, 4.4 Гц), 6.14 д (1H, фуран, J 3.1 Гц), 6.35

т.пл. 177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.26-3.31

д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 6.93-7.03 м (1H, фу-

м (1H, CH₂), 3.54 д.д (1H, CH₂, J 14.3, 5.4 Гц), 4.26

ран), 7.22-7.41 м (8H, ArH), 7.49-7.54 м (1H, ArH),

д (2H, CH₂N, J 5.8 Гц), 4.54 д.д (1H, CH, J 9.6,

7.89 уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 67.87 H 4.84; N

5.4 Гц), 6.15 д (1H, фуран, J 3.1 Гц), 6.35 д.д (1H,

9.40. C₂₅H₂₁N₃O₃S. Вычислено, %: C 67.70; H 4.77;

фуран, J 3.1, 1.8 Гц), 7.33-7.41 м (2H, ArH + фу-

N 9.47.

ран), 7.57-7.42 м (5H, ArH), 7.67 д (1H, ArH, J

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-[5-(3-ме-

1.8 Гц), 8.04 уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 55.94;

тилбензил)-4-оксо-3-п-толилтиазолидин-2-или-

H 3.08; N 8.23. C₂₄H₁₆Cl₂FN₃O₃S. Вычислено, %: C

ден]ацетамид (8b). Выход 0.89 г (78%), т.пл. 177-

55.82; H 3.12; N 8.14.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

255

2-[5-Бензил-3-(4-бромфенил)-4-оксо-тиазо-

8.04 т (1H, NH, J 5.1 Гц). Найдено, %: C 53.21; H

лидин-2-илиден]-2-циано-N-фуран-2-илметил-

3.08; N 7.85. C₂₄H₁₇BrClN₃O₃S. Вычислено, %: C

ацетамид (8f). Выход 1.01 г (85%), т.пл. 177-

53.10; H 3.16; N 7.74.

179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.16 д.д (1H. CH₂,

Алкил[2-(1-циано-2-оксопропилиден)-4-

J 13.9, 9.4 Гц), 3.42 д.д (1H, CH₂, J 14.0, 4.5 Гц),

оксотиазолидин-5-илиден]ацетаты 9a, b (общая

4.25 д (2H, CH₂N, J 5.8 Гц), 4.57 д.д (1H, CH, J 9.3,

методика). Раствор 0.90 г (0.003 моль) 2-циа-

4.4 Гц), 6.14 д (1H, фуран, J 3.0 Гц), 6.34 д (1H,

но-N-фуран-2-илметил-3-меркапто-3-фенилами-

фуран, J 1.7 Гц), 7.13-7.19 м (1H, фуран), 7.26-7.42

ноакриламида (3а), 0.003 моль эфира ацетиленди-

м (6H, ArH), 7.51 д (1H, ArH, J 0.8 Гц), 7.67-7.77 м

карбоновой кислоты 6a, b в 10 мл спирта кипятили

(2H, ArH), 7.98 с (1H, NH). Найдено, %: C 56.85;

на протяжении 1 ч. Реакционную смесь охлажда-

H 3.49; N 8.35. C₂₄H₁₈BrN₃O₃S. Вычислено, %: C

ли, осадок отфильтровывали и перекристаллизо-

56.70; H 3.57; N 8.27.

вывали из смеси спирт-ДМФА.

2-[3-(4-Бромфенил)-5-(3-метилбензил)-4-

Метил 2-{1-циано-2-[(2-фурилметил)амино]-

оксо-тиазолидин-2-илиден]-2-циано-N-фуран-

2-оксоэтилиден}-4-оксо-3-фенилтиазолидин-

2-илметилацетамид (8g). Выход 0.90 г (69%),

5-илиденацетат (9a). Выход 1.02 г (83%), т.пл. >

т.пл. 177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.11 д.д

250°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.83 с (3H, CH₃O),

(1H, CH₂, J 13.9, 9.5 Гц), 3.38 д.д (1H, CH₂, J 14.0,

4.32 д (2H, CH₂N, J 5.8 Гц), 6.21 д.д (1H, фуран, J

4.4 Гц), 4.24 д (2H, CH₂N, J 5.7 Гц), 4.55 д.д (1H,

3.2, 0.6 Гц), 6.37 д.д (1H, фуран, J 3.2, 1.8 Гц), 6.81

CH, J 9.5, 4.5 Гц), 6.14 д (1H, фуран, J 2.9 Гц), 6.34

с (1H, CH=), 7.49-7.62 м (6H, PhН + фуран), 8.39

с (1H, фуран), 7.12-7.20 м (4H, ArH + фуран), 7.25

т (1H, NH, J 5.8 Гц). Найдено, %: C 58.44; H 3.71;

т (1H, ArH, J 7.8 Гц), 7.37-7.43 м (1H, ArH), 7.52

N 10.11. C₂₀H₁₅N₃O₅S. Вычислено, %: C 58.67; H

с (1H, ArH), 7.73 д (2H, ArH, J 8.6 Гц), 8.01 т (1H,

3.69; N 10.26.

NH, J 5.7 Гц). Найдено, %: C 57.57; H 3.94; N 8.15.

C₂₅H₂₀BrN₃O₃S. Вычислено, %: C 57.48; H 3.86; N

Этил 2-{1-циано-2-[(2-фурилметил)амино]-2-

8.04.

оксоэтилиден}-4-оксо-3-фенилтиазолидин-5-

илиденацетат (9b). Выход 0.90 г (71%), т.пл. 199-

2-[3-(4-Бромфенил)-5-(4-метилбензил)-4-

200°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.28 т (3H, CH₃, J

оксотиазолидин-2-илиден]-2-циано-N-фуран-2-

7.1 Гц), 4.23-4.35 м (4H, 2CH₂), 6.21 д (1H, фуран,

илметилацетамид (8h). Выход 0.98 г (75%), т.пл.

J 3.2 Гц), 6.37 д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 6.78 с

177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.30 с (3H,

(1H, CH=), 7.42-7.66 м (6H, PhН + фуран), 8.38 т

CH₃), 3.11 д.д (1H,CH₂, J 13.9, 9.4 Гц), 3.37 д.д

(1H, NH, J 5.8 Гц). Найдено, %: C 59.68; H 4.02;

(1H, CH₂, J 14.0, 4.4 Гц), 4.25 д (2HCH₂N, J 5.8 Гц),

N 10.02. C₂₁H₁₇N₃O₅S. Вычислено, %: C 59.57; H

4.54 д.д (1H, CH, J 9.4, 4.5 Гц), 6.14 д (1H, фуран, J

4.05; N 9.92.

3.1 Гц), 6.35 д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 7.12-

7.21 м (5H ArH + фуран), 7.40 д.д (1H, ArH, J 8.7,

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-[5-(4-гет-

2.5 Гц), 7.51 с (1H, ArH), 7.70-7.81 м (2H, ArH),

арилиден)-4-оксо-3-фенилтиазолидин-2-или-

7.97 уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 57.41; H 3.79;

ден]ацетамиды 12a, b, 13a-с (общая методика).

N 8.12. C₂₅H₂₀BrN₃O₃S. Вычислено, %: C 57.48; H

Раствор 2.5 ммоль альдегида 10a, b или 11a-c,

3.86; N 8.04.

0.85 г (2.5 ммоль) 2-циано-N-фуран-2-илметил-

2-(4-оксо-3-фенилтиазолидин-2-илиден)ацетами-

2-[3-(4-Бромфенил)-5-(2-хлорбензил)-4-

да (7) и 0.2 г безводного ацетата натрия в 10 мл

оксотиазолидин-2-илиден]-2-циано-N-фуран-2-

уксусной кислоты кипятили на протяжении 3 ч.

илметилацетамид (8i). Выход 0.96 г (71%), т.пл.

После завершения реакции реакционную смесь

177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.22-3.30 м

охлаждали, осадок отфильтровывали и перекри-

(1H, CH₂), 3.58 д.д (1H, CH₂, J 14.2, 5.0 Гц), 4.25

сталлизовывали с ДМФА.

д (2H, CH₂N, J 5.8 Гц), 4.57 д.д (1H, CH, J 10.1,

5.0 Гц), 6.14 д (1H, фуран, J 3.2 Гц), 6.35 д.д (1H,

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-[4-оксо-3-

фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 7.33-7.46 м (5H, ArH + фу-

фенил-5-(пиридин-3-илметилен)тиазолидин-

ран), 7.48-7.54 м (2H, ArH), 7.72-7.78 м (2H, ArH),

2-илиден]ацетамид (12a). Выход 0.79 г (74%),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

256

ГОРИШНИЙ и др.

т.пл. > 250°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.33 д (2H,

Выход 1.03 г (73%), т.пл. 177-179°C. Спектр ЯМР

CH₂N, J 5.7 Гц), 6.21 д (1H, фуран, J 3.2 Гц), 6.37

¹Н, δ, м.д.: 4.37 д (2H, CH₂N, J 5.8 Гц), 6.24 д (1H,

д.д (1H, фуран), 7.51-7.61 м (6H, PhН + фуран),

фуран, J 3.2 Гц), 6.38 д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц),

7.64 д.д (1H, пиридин, J 8.0, 4.8 Гц), 8.08-8.13 м

7.32 д (1H, фуран, J 3.8 Гц), 7.47 д (1H, ArH, J

(1H, пиридин), 8.29 с (1H, CH=), 8.66 д.д (1H, пи-

3.8 Гц), 7.51-7.62 м (7H, ArH), 7.68 с (1H, CH=),

ридин, J 4.8, 1.5 Гц), 8.94 д (1H, пиридин, J 2.2 Гц).

7.85 д (1H, фуран, J 1.8 Гц), 8.06 д (1H, фуран, J

Найдено, %: C 64.51; H 3.81; N 13.13. C₂₃H₁₆N₄O₃S.

8.6 Гц), 8.17 с (1H, NH). Найдено, %: C 59.72; H

Вычислено, %: C 64.47; H 3.76; N 13.08.

3.11; N 7.39. C₂₈H₁₇Cl₂N₃O₄S. Вычислено, %: C

59.80; H 3.05; N 7.47.

2-Циано-N-фуран-2-илметил-2-[4-оксо-3-

фенил-5-(пиридин-4-илметилен)тиазолидин-

ВЫВОДЫ

2-илиден]ацетамид (12b). Выход 0.89 г (83%),

Получена серия новых производных 2-циа-

т.пл. >250°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.34 д (2H,

но-N-фуран-2-илметил-2-(4-oксo-3-арилтиазоли-

CH₂N, J 5.8 Гц), 6.21 д (1H, фуран, J 3.2 Гц), 6.37

дин-2-илиден)-ацетамида. Изучены их противо-

д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 7.53-7.61 м (6H,

опухолевые свойства.

PhН + фуран), 7.65 д.д (2H, пиридин, J 4.6, 1.6 Гц),

7.74 с (1H, CH=), 8.31 уш.с (1H, NH), 8.79 д.д

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(2H, пиридин, J 4.5, 1.6 Гц). Найдено, %: C 64.44;

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

H 3.79; N 13.18. C₂₃H₁₆N₄O₃S. Вычислено, %: C

тересов.

64.47; H 3.76; N 13.08.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2-{5-[5-(2-Хлорфенил)-фуран-2-илметилен]-

1. Tomasić T., Masic L.P. Curr. Med. Chem. 2009, 16,

4-оксо-3-фенилтиазолидин-2-илиден}-2-циано-

1596-1629. doi 10.2174/092986709788186200

N-фуран-2-илметилацетамид (13a). Выход 0.98 г

2. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R. Expert

(74%), т.пл. 177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

Opin. Drug Discov.

2017,

12,

1233-1252. doi

4.37 д (2H, CH₂N, J 5.8 Гц), 6.24 д (1H, фуран, J

10.1080/17460441.2017.1388370

3.2 Гц), 6.38 д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц), 7.33 д (1H,

3. Kaminskyy D., Kryshchyshyn A., Lesyk R. Eur.

фуран, J 3.8 Гц), 7.46 д (1H, фуран, J 3.8 Гц), 7.49

J. Med. Chem. 2017, 140, 542-594. doi 10.1016/

д.д (1H, ArH, J 7.8, 1.7 Гц), 7.51-7.59 м (7H, ArH),

j.ejmech.2017.09.031

7.64-7.70 м (2H, фуран + CH=), 8.14 уш.с (1H, NH),

4. Jain A.K., Vaidya A., Ravichandran V., Kashawa S.K.,

8.10 д.д (2H, фуран, J 7.9, 1.7 Гц). Найдено, %: C

Agrawal R.K. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3378-

63.84; H 3.51; N 8.05. C₂₈H₁₈ClN₃O₄S. Вычислено,

3395. doi 10.1016/j.bmc.2012.03.069

%: C 63.70; H 3.44; N 7.96.

5. Hotta N., Akanuma Y., Kawamori R., Matsuoka K.,

2-Циано-2-{5-[5-(2,3-дихлорфенил)-фуран-2-

Oka Y., Shichiri M., Toyota T., Nakashima M.,

илметилен]-4-оксо-3-фенилтиазолидин-2-или-

Yoshimura I., Sakamoto N., Shigeta Y. Diabetes Care.

ден}-N-фуран-2-илметилацетамид (13b). Выход

2006, 29, 1538-1544. doi 10.2337/dc05-2370

1.08 г (77%), т.пл. 177-179°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

6. El-Kabbani O., Ruiz F., Darmanim C., Chung R. Cell.

м.д.: 4.36 д (2H, CH₂N, J 5.3 Гц), 6.24 д (1H, фу-

Mol. Life Sci. 2004, 61, 750-752. doi 10.1007/s00018-

ран, J 3.0 Гц), 6.38 д.д (1H, фуран, J 3.1, 1.9 Гц),

003-3403-2

7.32 д (1H, фуран, J 3.8 Гц), 7.48-7.61 м (8H, ArH),

7. Hulin B., McCarthy P., Gibbs E. Curr. Pharm. Des.

7.66 с (1H, CH=), 7.74 д.д (1H, фуран, J 8.0, 1.3 Гц),

1996, 2, 85-102.

8.04 д.д (1H, фуран, J 8.0, 1.3 Гц), 8.16 т (1H, NH,

8. George R.F. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47, 377-386. doi

J 5.5 Гц). Найдено, %: C 59.91; H 3.13; N 7.55.

10.1016/j.ejmech.2011.11.006

C₂₈H₁₇Cl₂N₃O₄S. Вычислено, %: C 59.80; H 3.05;

9. Ghorab M.M., Al-Said M.S., Nissan Y.M.

N 7.47.

Arzneimittelforschung.

2012,

62,

497-507. doi

2-Циано-2-{5-[5-(2,4-дихлорфенил)-фуран-

10.1055/s-0032-1323660

2-илметилен]-4-оксо-3-фенилтиазолидин-2-

10. Hanna M.M., George R.F. Chem. Pharm. Bull. 2012,

илиден}-N-фуран-2-илметилацетамид

(13c).

60, 1195-1206. doi 10.1248/cpb.c12-00498

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

257

11. Salem M.A. Croat. Chem. Acta. 2017, 90, 7-15. doi

19. Pokhodylo N.T., Teslenko Y.O., Matiychuk V.S.,

10.5562/CCA2955

Obushak M.D. Synthesis. 2009, 16, 2741-2748. doi

10.1002/CHIN.201002143

12. Nasr T., Bondock S., Eid S. J. Enzyme Inhib. Med. 2016,

31, 236-246. doi 10.3109/14756366.2015.1016514

20. Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S. J. Heterocycl. Chem.

2010, 47, 415-420. doi 10.1002/jhet.321

13. Rostom S.A., El-Ashmawy I.M., Abd El Razikm H.A.,

Badr M.H., Hayam M.A. Bioorg. Med. Chem. 2009,

21. Обушак Н.Д., Горак Ю.И., Матийчук B.C., Лыт-

вын Р.З. ЖОрХ.

2008,

44,

1712-1716.

[Obu-

17, 882-895. doi 10.1016/j.bmc.2008.11.035

shak N.D., Gorak Yu.I., Matiichuk V.S., Lytvyn R.Z.

14. Helal M.H.M., Salem M.A., El-Gabyd M.S.A.,

Russ. J. Org. Chem. 2008, 44, 1689-1694.] doi 10.1134/

Aljahdali M. Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 517-526.

S1070428008110213

doi 10.1016/j.ejmech.2013.04.005

22. Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R.,

15. Походыло Н.Т., Матийчук В.С., Обушак Н.Д. ХГС.

Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P.,

2009, 45, 140-142. [Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S.,

Vaigro-Wolff A., Gray-Goodrich M., Campbell H.,

Obushak N.D. Chem. Heterocycl. Compd. 2009, 45,

Mayo J., Boyd M. J. Nat. Cancer Inst. 1991, 83, 757-

121-122.] doi 10.1007/s10593-009-0238-2

766. doi 10.1093/jnci/83.11.757

16. Tupys A., Kalembkiewicz J., Ostapiuk Y., Matii-

23. Boyd M.R., Paull K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-

chuk V., Tymoshuk O., Woźnicka E., Byczyński Ł.

109. doi 10.1002/ddr.430340203

J. Therm. Anal. Calorim. 2017, 127, 2233-2242. doi

24. Boyd M.R. Anticancer Drug Development Guide:

10.1007/s10973-016-5784-0

Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval.

17. Chaban T.I., Ogurtsov V.V., Matiychuk V.S., Cha-

Ed. B.A. Teicher. Totowa: Humana Press, 1997, 23-42.

ban I.G., Demchuk I.L., Nektegayev I.A. Acta Chim.

doi 10.1007/978-1-4615-8152-9_2

Slov. 2019, 66, 103-111. doi 10.17344/acsi.2018.4570

25. Shoemaker R.H. Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 813-823.

18. Bazel Y., Tupys A., Ostapiuk Y., Tymoshuk O.,

doi 10.1038/nrc1951

Matiychuk V. J. Mol. Liq. 2017, 242, 471-477. doi

26. Rostom S.A. Bioorg. Med. Chem. 2006. 14, 6475-

10.1016/j.molliq.2017.07.047

6485. doi 10.1016/j.bmc.2006.06.020

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021