ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 2, с. 259-267

УДК 547.853.7+547.792.1

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ КОНДЕНСАЦИИ

3-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ, МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ

3-(2-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ-4-МЕТИЛПИРИМИДИН-

5-ИЛ)-3-ОКСОПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ И РЯДА С₁

СИНТОНОВ КАК УДОБНЫЙ ПОДХОД К ПИРИМИДИН-

5-ИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНАМ

Н. В. Столповская^a, Д. В. Крыльский^c, Х. С. Шихалиев^a

^a ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», Россия, 394018 Воронеж, Университетская пл., 1

*e-mail: pistones@mail.ru

^b ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»,

Россия, 308015 Белгород, ул. Победы, 85

^c ФГУП «НИИ прикладной акустики», Россия, 141980 Дубна, ул. 9 Мая, 7А

Поступила в редакцию 02.12.2020.

После доработки 11.12.2020 г.

Принята к публикации 14.12.2020 г.

Разработан удобный синтетический подход к полизамещенным дигидро- или гетероароматическим

1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинам, содержащим в положении 5 4-метилпиримидиновый фрагмент, за-

мещенный в положение 2 циклическим амином и связанный с триазолопиримидиновым бициклом через

свое положение 5. Подход основан на использовании оригинальных трехкомпонентных конденсаций

3-амино-1,2,4-триазолов, метиловых эфиров 3-(2-аминозамещенных-4-метилпиримидин-5-ил)-3-оксопро-

пионовых кислот и ряда С₁ синтонов, синтетическими эквивалентами, которых являются ароматические

альдегиды, триэтилортоформиат или ДМФДМА.

Ключевые слова: триазолопиримидин, 4-метилпиримидин, эфир 1,3-кетокарбоновой кислоты, синтон

С₁, трехкомпонентная конденсация, молекулярная гибридизация, региоселлективность

DOI: 10.31857/S0514749221020129

ВВЕДЕНИЕ

скаффолд, обладающий выраженными антибак-

териальными и противоопухолевыми свойствами

В контексте поиска новых гибридных мульти-

[2]. Более того, в последние годы производные

таргентных молекул [1], содержащих фрагменты,

1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина рассматривают-

один из которых обладал бы антибактериальной,

ся как перспективные ингибиторы обратной транс-

а другой антикоагулянтной активностью, нами

криптазы ряда вирусов [3]. Вторым компонентом

предложено скомпилировать скаффолды 1,2,4-три-

системы выступает 4-метилпиримидиновый фраг-

азоло[1,5-a]пиримидина и 2-циклоалкиламиноза-

мент, замещенный в положение 2 циклическим

мещенного пиримидина (рис. 1).

амином и связанный с положением 5 триазолопи-

Первый компонент структуры - частично ги-

римидинового бицикла через свое положение 5

дрированный или гетероароматический бицикл

II. Такой скаффолд интересен, прежде всего как

1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина I интересен, как

ингибитор эндотелин-превращающего фермента 1

259

260

ПОТАПОВ и др.

R²

CH₃

N N

R¹

N N

Рис 1. Частично гидрированная и гетероароматическая гибридные молекулы 6-карбометокси-7-(2-аминозамещен-

ных-4-метилпиримидин-5-ил)-2-R1-1,2,4-триазоло[1,5-a]-пиримидинов

[4] и белка сосудистой адгезии [5] и, следователь-

ских протонов арильных циклов в области 6.88-

но, может рассматриваться как перспективный

7.60 м.д. и характерные сигналы протонов карбо-

для создания новых антикоагулянтов. Кроме того,

метокси групп при ~3.70 м.д. Сигналы протонов

4-метилпиримидины, замещенные в положение 2

NH- и СН-групп новообразованного пиримиди-

циклическими аминами могут выступать в каче-

нового цикла видны при ~12.00 и 5.45 м.д. соот-

стве активаторов рецептора инсулиноподобного

ветственно. Сигналы протонов триазольного и

фактора роста [6] и ингибитора некоторых фосфо-

пиримидинового циклов присутствуют в области

диэстераз [7].

7.82 и 8.79 м.д., соответственно. В масс-спектрах

веществ

4a-d наблюдаются соответствующие

Трехкомпонентные реакции 1,3-дикарбониль-

пики протонированных молекулярных ионов. На

ных соединений с 3-амино-1,2,4-триазолами и аль-

основании этих данных синтезированным продук-

дегидами [8-12] или с ортоформиатами или диме-

там реакции можно приписать структуру метило-

тилацеталем диметилформамида (ДМФДМА) [9,

вых эфиров

5-(4-метил-2-R-пиримидин-5-ил)-7-

13-15] описаны в литературе и являются удобны-

арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пирими-

ми методами для формирования полизамещенных

триазолопиримидиновых систем.

дин-6-карбоновых кислот 4a-d.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Предполагается, что данное взаимодействие

начинается с конденсации эфиров 1 с альдегида-

В данной работе мы распространили это вза-

ми по типу реакции Кневенагеля с образованием

имодействие на синтезированные нами ранее

промежуточных арилиденовых производных A.

метиловые эфиры

3-(2-R-4-метилпиримидин-5-

Дальнейшее присоединение эндокциклической

ил)-3-оксопропионовых кислот

1a, b, которые

NH группы аминотриазолов 3 по двойной С=С

вводились в реакцию с ароматическими альдеги-

связи интермедиата A приводит к формированию

дами 2a, b и 5-R-3-амино-1,2,4-триазолами 3a, b

(схема 1). Как оказалось, длительное кипячение

промежуточного аддукта В. Последующая гетеро-

циклизация аддукта В по экзоциклической амино-

эквимолярной смеси реагентов в изопропиловом

группе аминотриазола приводит к конечным пири-

спирте или диоксане приводит к образованию

мидин-5-илтриазоло[1,5-a]пиримидинам 4.

продуктов реакции 4a-d, выделенных с выходами

48-64%. Существенного влияния природы раство-

При попытке синтеза в этой трехкомпонентой

рителя на выходы продуктов и время реакции не

конденсации 7-незамещенных эфиров 5-(4-метил-

наблюдалось.

2-R-пиримидин-5-ил)-4,7-дигидро[1,2,4]триазо-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 4a-d наблю-

ло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновых кислот с ис-

даются соответствующие сигналы ароматиче-

пользованием в качестве альдегидной компоненты

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ КОНДЕНСАЦИИ

261

Схема 1. Трехкомпонентная конденсация эфиров 3-(2-аминозамещенных-4-метилпиримидин-5-ил)-3-

оксопропионовых кислот с 5-R-3-амино-1,2,4-триазолами и ароматическими альдегидами

H₃C

CH₃

CHO

i-PrOH,

reflux

R¹

H₃C

1a, b

2a, b

R¹

R²

H₃C

Ar O

R²

NH₂

CH₃

3a, b

NH₂

R²

i-PrOH, reflux

N N

48-64%

H₃C

N R¹

H₃C

4a-d

R¹

R¹ =

(1a, 4a, c);

(1b, 4b, d);

Ar = C₆H₅ (2a, 4a, b), 4-CH₃O-C₆H₄ (2b, 4c, d), R² = H (3a, 4a, c), CH₃ (3b, 4b, d);

реакции формальдегида, целевые продукты полу-

При использовании в качестве аналога аль-

чены не были. Установлено, что основным про-

дегидной компоненты реакции ДМФДМА, во

дуктом этого взаимодействия является соедине-

взаимодействии с эфирами 3-(4-метил-2-R-пири-

ние 5 - продукт взаимодействия формальдеги-

мидин-5-ил)-3-оксопропионовых кислот 1a-c и

да с двумя молекулами метил

3-(2-пипери-

5-амино-1,2,4-триазолами 3a-c найдено, что ре-

дин-1-ил-4-метилпиримидин-5-ил)-3-оксопропио-

зультатом этой реакции является сложная трудно-

ната 1c (схема 2).

разделимая смесь веществ. Однако при последова-

тельном проведении процесса, удалось направить

В спектре ЯМР ¹Н этого вещества присут-

взаимодействие в сторону образования трехком-

ствуют только характерные сигналы протонов

понентных продуктов реакции - метиловых эфи-

метил

3-(2-пиперидин-1-ил-4-метилпиримидин-

ров 7-(2-R-4-метилпиримидин-5-ил)-2-R1-[1,2,4]-

5-ил)-3-оксопропионата связанные метиленовой

триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты

группой, сигнал протонов которой наблюдается

6a-e (схема 3).

в виде двух мультиплетов при 1.95-2.02 и 2.15-

2.19 м.д. Результаты масс-спектроскопического

В спектрах ЯМР ¹Н полученных соединений 6

исследования этого соединения также свидетель-

наблюдаются синглетные сигналы протонов кар-

ствуют в пользу диметилового эфира 2,4-бис[(4-

бометоксигруппы в области 3.65-3.78 м.д. и сигна-

метил-2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)карбо-

лы протонов новообразованного пиримидинового

нил]глутаровой кислоты 5 (рис. 2).

цикла при 8.82-9.39 м.д. Кроме того, в этих спек-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

262

ПОТАПОВ и др.

Схема 2. Синтез диметилового эфира 2,4-бис[(4-метил-2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)карбонил]глутаровой

кислоты

CH₃

O O

CH₃

NH₂

R¹

CH₃

H₂C

R¹

H H

i-PrOH

R¹

reflux

CH₃

1с

CH₃

H₃C

N R¹

R¹ =

(1c, 5),

трах появляются сигналы протонов незамещен-

Предполагается, что образовавшийся на пер-

ного триазольного цикла (для веществ 6a, c) при

вом этапе енаминон B, взаимодействует с 5-ами-

8.24 м.д., а для остальных производных наблюда-

нотриазолом с отщеплением диметиламина, при-

ются сигналы протонов соответствующих триазо-

чем в этом взаимодействии участвует наиболее

льных заместителей.

реакционно-способная экзоциклическая амино-

×10⁵

*6.266

0.5

1.5

2.5

3.5

4.5

5.5

6.5

τ, мин

×10⁴

567.6435

284.3263

666.8104

204.2398

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

m/z, Да

Рис. 2. ВЖХМС анализ соединения 5

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ КОНДЕНСАЦИИ

263

Схема 3. Синтез метиловых эфиров 7-(2-аминозамещенных-4-метилпиримидин-5-ил)-2-R1-[1,2,4]триазоло-

[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты

H₃C

CH₃

DMFDMA

i-PrOH,

reflux

R¹

H₃C

1a-c

R¹

R²

NH₂

-NH(CH₃)₂

3a-c

i-PrOH,

reflux

R¹

R²

H₃C

N N

H₃C

–H₂O

CH₃

44-71%

H₃C

R²

R¹

6a-e

R¹ =

(1a, 6e);

(1b, 6c, d);

(1c, 6a, b);

R² = H (3a, 6a, c), C₆H₅ (3b, 6b, d), CH₃S (3c, 6e).

группа аминотриазола. Реализовавшийся на этом

метод ионизации - двойное электрораспыление

этапе интермедиат С, претерпевает циклизацию

(dual-ESI). Запись и регистрация сигналов прово-

в конечный продукт 6, за счет взаимодействия

дилась в положительной полярности; небулайзер

эндоциклических амино- и карбонильной групп, с

(N₂) 20 psig, газ-осушитель (N₂) 6 мл/мин, 325°C;

отщеплением молекулы воды.

диапазон обнаружения масс составляет 50-2000

Дальтон. Напряжение на капилляре 4.0 кВ, фраг-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ментаторе +191 В, скиммере +66 В, OctRF 750 В.

Спектры ЯМР ¹Н синтезированных соедине-

Условия хроматографирования: колонка Poroshell

ний регистрировались на спектрометре Bruker

120 EC-C18 (4.6×50 мм, 2.7 мкм). Градиентное

DRX-500 (500 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стан-

элюирование: ацетонитрил-вода

(0.1% му-

дарт ТМС. Хроматографический анализ проводил-

равьиной кислоты), скорость потока 0.4 мл/мин.

ся на приборе Agilent Technologies 1260 infinity с

Программное обеспечение для обработки резуль-

масс-детектором Agilent 6230 TOF LC/MS (время-

татов исследований

- MassHunter Workstation/

пролетный детектор масс высогого разрешения),

Data Acquisition V.06.00. Температуры плавления

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

264

ПОТАПОВ и др.

определяли с помощью прибора «Stuart SMP30».

Метиловый эфир

5-(2-N-пирролидинил-4-

Контроль за индивидуальностью реагентов и по-

метилпиримидин-5-ил)-7-(4-метоксифенил)-

лученных веществ, а также за ходом реакции осу-

4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-

ществляли методом ТСХ на пластинах Merck TLC

6-карбоновой кислоты

(4с). Выход

0.86 г

Silica gel 60 F254 в системе CHCl3-MeОН, 10:1

(48%), белые мелкие иголки, т.пл. 189-191°C.

(проявление хроматограмм в УФ свете).

Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49-1.55

м (4Н, CH₂CH_{2пирролид}), 2.59 с (3H, CH₃), 3.60 с

Исходные

3-(2-R-4-метилпиримидин-5-ил)-3-

(3Н, СН₃О), 3.70 с (3Н, СН₃О), 3.81-3.92 м (4Н,

оксопропионовые кислоты 1a-с были синтезиро-

CH₂NCH₂), 5.45 с (1Н, СН), 6.91 д (2Н_аром, J

ваны по методике, описанной в нашей предыду-

7.8 Гц), 7.21 д (2Н_аром, J 7.8 Гц), 7.82 с (1Н_триаз),

щей работе [16].

8.79 с (1Н, Hпиримид), 11.98 с (1Н, NH) Масс-

Метиловый эфир

5-(4-метил-2-R-пирими-

спектр, m/z: 448.2088 [М + Н]⁺. C₂₃H₂₅N₇O₃. [M +

дин-5-ил)-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло-

H]⁺ 448.2093.

[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 4a-d

Метиловый эфир 2-метил-5-(2-N-морфоли-

(общая методика). Смесь 4 ммоль эфира 3-(2-R-4-

лил-4-метилпиримидин-5-ил)-7-(4-метоксифе-

метилпиримидин-5-ил)-3-оксопропионовой кис-

нил)-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пирими-

лоты 1a, b, 4 ммоль альдегида 2a, b, и 4 ммоль

дин-6-карбоновой кислоты (4d). Выход 1.03 г

3-амино-1,2,4-триазола 3a, b кипятили с обратным

(54%), белые мелкие иголки, т.пл. 189-200°C.

холодильником в 5 мл изопропилового спирта в

Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.05 с (3Н,

течение 4 ч. Выпавший после охлаждения реакци-

СН₃), 2.59 с (3H, CH₃), 3.60 с (3Н, СН₃О), 3.70 с

онной массы осадок фильтровали, промывали изо-

(3Н, СН₃О), 3.81 т (4Н, CH₂NCH_2морф, J 8.2 Гц),

пропиловым спиртом и перекристаллизовывали из

3.97 т (4Н, CH₂ОCH_2морф, J 8.2 Гц), 5.45 с (1Н,

смеси изопропиловый спирт-диметилформамид.

СН), 6.90 д (2Н_аром, J 7.8 Гц), 7.20 д (2Н_аром, J

Метиловый эфир

5-(2-N-пирролидинил-4-

7.8 Гц), 8.78 с (1Н_{пиримид}), 11.97 с (1Н, NH). Масс-

метилпиримидин-5-ил)-7-фенил-4,7-дигидро-

спектр, m/z: 478.2194 [М + Н]⁺. C₂₄H₂₇N₇O₄. [М +

[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоно-

Н]⁺ 478.2199.

вой кислоты

(4a). Выход

1.07 г

(64%), бе-

Диметиловый эфир 2,4-бис[(2-N-пипериди-

лые мелкие иголки, т.пл.

195-197°C. Cпектр

нил-4-метилпиримидин-5-ил)карбонил]глута-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49-1.55 м (4Н,

ровой кислоты (5). Смесь 4 ммоль эфира 3-(2-R-4-

CH₂CH_{2пирролид}), 2.59 с (3H, CH3), 3.70 с (3Н,

метилпиримидин-5-ил)-3-оксопропионовой кис-

СН₃О), 3.81-3.92 м (4Н, CH₂NCH₂), 5.45 с (1Н,

лоты 1c, 4 ммоль 40%-го раствора формалина, и

СН), 6.93 т (1Н_аром, J 7.8 Гц), 7.19-7.23 м (2Н_аром),

4 ммоль аминотриазола 3а кипятили с обратным

7.58-7.61 м (2Н_аром), 7.82 с (1Н, H_триаз), 8.79 с

холодильником в 5 мл изопропилового спирта,

(1Н, H_{пиримид}), 11.98 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z:

в течение 2 ч. Выпавший из реакционной массы

418.1995 [М + Н]⁺. C₂₂H₂₃N₇O₂. [M + H]⁺ 418.1987.

осадок фильтровали и промывали изопропиловым

Метиловый эфир 2-метил-5-(2-N-морфоли-

спиртом. Выход 1.03 г (54%), белое аморфное веще-

ство, т.пл. 211-213°C. Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

лил-4-метилпиримидин-5-ил)-7-фенил-4,7-ди-

δ, м.д.: 1.49-1.71 м (12Н, 2CH2CH2CH2пиперид),

гидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбо-

1.95-2.02 м (1Н, СН₂), 2.15-2.19 м (1Н, СН₂), 2.56

новой кислоты (4b). Выход 1.04 г (60%), белые

с (2H, 2CH₃), 3.69 с (6Н, 2СН₃О), 3.80-3.94 м (8Н,

мелкие иголки, т.пл. 184-186°C. Cпектр ЯМР ¹Н

2CH₂NCH₂), 5.14-5.16 м (2Н, 2СН), 8.59 с (2Н,

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.06 с (3Н, СН₃), 2.59 с (3H,

H_{пиримид}). Масс-спектр, m/z: 567.2936 [М + Н]⁺.

CH₃), 3.70 с (3Н, СН₃О), 3.82 т (4Н, CH₂NCH_2морф,

C₂₉H₃₈N₆O₆. [М + Н]⁺ 567.2928.

J 8.2 Гц), 3.98 т (4Н, CH₂ОCH_2морф, J 8.2 Гц), 5.45

с (1Н, СН), 6.95 т (1Н_аром, J 7.8 Гц), 7.22-7.25 м

Метиловый эфир 7-[2-(N-пирролидинил)-4-

(2Н_аром), 7.57-7.61 м (2Н_аром), 8.79 с (1Н, H_{пиримид}),

метилпиримидин-5-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]-

11.98 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z: 448.2098 [М +

пиримидин-6-карбоновой кислоты

6а-е (об-

Н]⁺. C₂₃H₂₅N₇O₃. [M + H]⁺ 448.2093.

щая методика). Смесь 6 ммоль эфира 3-(2-R-4-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ КОНДЕНСАЦИИ

265

метилпиримидин-5-ил)-3-оксопропионовой кис-

δ, м.д.: 2.13 с (3H, CH₃), 3.75 т (4H, CH₂NCH₂, J

лоты 1a-c, 6 ммоль диметилацеталя диметилфор-

5.0 Гц), 3.78 с (3H, CH₃O), 3.86 т (4H, CH₂OCH₂,

мамида кипятили с обратным холодильником в

J 5.5 Гц), 7.12 т (1H_аром, J 7.4 Гц), 7.40 т (2H_аром, J

6 мл изопропилового спирта, в течение 2 ч. К ох-

8.1 Гц), 7.76 д (2Hаром, J 8.1 Гц), 8.21 с (1H,

лажденной реакционной массе добавляли 5 ммоль

CH_пирим), 8.84 с (1H, CH_пирим). Масс-спектр, m/z:

соответствующего

5-амино-1,2,4-триазола

3a-c.

432.1788 [М + Н]⁺. C₂₂H₂₁N₇O₃. [М + Н]⁺ 432.1780.

Выпавший после охлаждения реакционной массы

Метиловый эфир

7-[2-(N-пирролидинил)-

осадок фильтровали, промывали изопропиловым

4-метилпиримидин-5-ил]-2-метилмеркапто-

спиртом и перекристаллизовывали из смеси изо-

1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой

пропиловый спирт - диметилформамид.

кислоты (6е). Выход 1.01 г (44%), белое аморф-

ное вещество, т.пл. 161-163°C. Cпектр ЯМР ¹Н

Метиловый эфир 7-[2-(N-пиперидил)-4-ме-

тилпиримидин-5-ил]-1,2,4-триазоло[1,5-a]пи-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.53-1.60 м (4Н, CH₂CH₂), 2.15

с (3H, CH₃), 2,38 с (3H, CH₃S), 3.78 т (4H, CH₂NCH₂,

римидин-6-карбоновой кислоты

(6а). Выход

J 5.8 Гц), 3.77 с (3H, CH₃O), 8.76 с (1H, CH_пирим),

1.20 г (59%), белое аморфное вещество, т.пл. 182-

8.87 с (1H, CH_пирим). Масс-спектр, m/z: 386.1388

185°C. Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.51-

[М + Н]⁺. C₁₇H₁₉N₇O₂S. [М + Н]⁺ 386.1395.

1.56 м (6H, CH₂CH₂CH₂), 2.16 с (3H, CH₃), 3.65 т

(4H, CH₂NCH₂, J 5.0 Гц), 3.74 с (3H, CH₃O), 8.24

ВЫВОДЫ

с (1H, CH_триаз), 8.73 с (1H, CH_пирим), 9.31 с (1H,

Был разработан удобный синтетический под-

CH_пирим). Масс-спектр, m/z: 354.1670 [М + Н]⁺.

ход к полизамещенным дигидро- или гетероаро-

C₁₇H₁₉N₇O₂. [М + Н]⁺ 354.1674.

матическим

1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинам,

Метиловый эфир

7-[2-(N-пиперидил)-4-

содержащим в положении 5 4-метилпиримидино-

метилпиримидин-5-ил]-2-фенил-1,2,4-триазо-

вый фрагмент, замещенный в положение 2 цикли-

ло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой

кислоты

ческим амином и связанный с триазолопирими-

(6b). Выход 1.53 г (69%), белое аморфное веще-

диновым бициклым через свое положение 5. Это

ство, т.пл. 268-270°C. Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

позволяет создать целевую библиотеку новых ги-

δ, м.д.: 1.51-1.57 м (6H, CH₂CH₂CH₂), 2.16 с (3H,

бридных молекул, содержащих в своей структуре

CH₃), 3.76 т (4H, CH₂NCH₂, J 5.0 Гц), 3.73 с (3H,

два привилегированных скаффолда, один из кото-

CH₃O), 7.02 т (1H_аром, J 7.4 Гц), 7.31 т (2H_аром, J

рых обладал бы антибактериальной, а другой ан-

8.1 Гц), 7.73 д (2Hаром, J 8.1 Гц), 8.78 с (1H,

тикоагулянтной активностью.

CH_пирим), 9.39 с (1H, CH_пирим). Масс-спектр, m/z:

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

430.1995 [М + Н]+. C₂₃H₂₃N₇O₂. [М + Н]⁺ 430.1987.

Исследование выполнено за счет гранта

Метиловый эфир 7-[2-(N-морфолилил)-4-ме-

Российского научного фонда (проект № 18-74-

тилпиримидин-5-ил]-1,2,4-триазоло[1,5-a]пи-

10097).

римидин-6-карбоновой кислоты

(6c). Выход

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1.13 г (53%), белое аморфное вещество, т.пл. 268-

270°C. Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.14 с

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

(3H, CH₃), 3.72 т (4H, CH₂NCH₂, J 5.0 Гц), 3.78 с

тересов.

(3H, CH₃O), 3.84 т (4H, CH₂OCH₂, J 5.0 Гц), 8.24

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

с (1H, CH_триаз), 8.75 с (1H, CH_пирим), 8.82 с (1H,

1. Kumar H.M.S., Herrmann L., Tsogoeva S.B. Bioorg.

CH_пирим). Масс-спектр, m/z: 356.1466 [М + Н]+.

Med. Chem. Lett. 2020, 30, 127514. doi 10.1016/

C₁₆H₁₇N₇O₃. [М + Н]⁺ 356.1466.

j.bmcl.2020.127514

Метиловый эфир

7-[2-(N-морфолилил)-4-

2. Singh P.K., Choudhary S., Kashyap A., Verma H., Ka-

метилпиримидин-5-ил]-2-фенил-1,2,4-триазо-

pil S., Kumar M., Arora M., Silakari О. Bioorg. Chem.

ло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой

кислоты

2019, 88, 102919. doi 10.1016/j.bioorg.2019.102919

(6d). Выход 1.53 г (71%), белое аморфное веще-

3. Desantis J., Massari S., Corona A., Astolfi A., Sabati-

ство, т.пл. 202-204°C. Cпектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

ni S., Manfroni G., Palazzotti D., Cecchetti V., Panne-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

266

ПОТАПОВ и др.

couque Ch., Tramontano E., Tabarrini O. Molecules.

10. Липсон В.B., Орлов В.Д., Десенко С.М., Шишки-

2020, 25, 1183. doi 10.3390/molecules25051183

на C.В., Шишкин O.B., Широбокова М.Г. ХГС.

2000, 36, 1190-1196. [Lipson V.V., Orlov V.D., Desen-

4. Berger Y., Dehmlow H., Blum-Kaelin D., Kitas E.A.,

ko S.M., Shishkin O.V., Shishkina S.V., Shiroboko-

Löffler B.-M., Aebi J.D., Juillerat-Jeanneret L. J. Med.

va M.G. Chem. Heterocycl. Compd. 2000, 36, 1039-

Chem. 2005, 48, 483-498. doi 10.1021/jm040857x

1043.] doi 10.1023/A:1002777714158

5. Yamaki S., Koga Y., Nagashima A., Kondo M., Shi-

mada Y., Kadono K., Moritomo A., Yoshihara K.

11. Липсон В.В., Бородина В.В., Широбокова М.Г. Укр.

хим. журн. 2005, 71, 95-99.

Bioorg. Med. Chem.

2017,

25,

4110-4122. doi

10.1016/j.bmc.2017.05.059

12. Shaabani A., Rahmati A., Farhang E., Rezayan A.H.

6. Kumar C.V., Kavitake S., Kumar S.S., Cornwall P.,

Monatsh. Chem. 2007, 138, 615-618. doi 10.1007/

s00706-007-0641-2

Ashok M., Bhagat S., Manjunatha S.G., Nam-

biar S. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1416-1421.

13. Крыльский Д.В., Шихалиев Х.С., Потапов А.Ю.

doi 10.1021/op300120r

Изв. вузов. Хим. и хим. технол. 2005, 48, 72-74.

7. Sakamoto T., Koga Y., Hikota M., Matsuki K., Muraka-

14. Шихалиев Х.С., Крыльский Д.В., Потапов А.Ю.,

mi M., Kikkawa K., Fujishige K., Kotera J., Omori K.,

Крысин М.Ю. Изв. РАН. Серия хим. 2005, 54, 2805-

Morimoto H., Yamada K. Bioorg. Med. Chem. Lett.

2806. [Shikhaliev Kh.S., Kryl’skii D.V., Potapov A.Yu.,

2014, 24, 5460-5465. doi 10.1016/j.bmcl.2014.10.008

Krysin M.Yu. Russ. Chem. Bull. 2005, 54, 2903-2904.]

doi 10.1007/s11172-006-0207-1

8. Липсон В.В., Десенко С.М., Широбокова М.Г.,

Бородина В.В. ХГС. 2003, 39, 1383-1387. [Lip-

15. Титова Ю.А., Филатова Е.С., Федорова О.В., Руси-

son V.V., Desenko S.M., Shirobokova M.G., Borodi-

нов Г.Л., Чарушин В.Н. ЖОрХ. 2019, 55, 871-878.

na V.V. Chem. Heterocycl. Compd. 2003, 39, 1213-

[Titova Yu.A., Filatova E.S., Fedorova O.V., Rusi-

1217.] doi 10.1002/chin.200420157

nov G.L., Charushin V.N. Russ. J. Org. Chem. 2019,

55, 775-781.] doi 10.1134/S0514749219060065

9. Липсон В.B., Десенко С.М., Шишкина C.В., Широ-

бокова М.Г., Шишкин O.B., Орлов В.Д. ХГС. 2003,

16. Потапов А.Ю., Фалалеев А.В., Шихалиев Х.С.,

39, 1190-1196. [Lipson V.V., Desenko S.M., Shishki-

Шаталов Г.В. Изв. РАН. Серия хим. 2014, 63, 2198-

na S.V., Shirobokova M.G., Shishkin O.V., Orlov V.D.

2200. [Potapov A.Yu., Falaleev A.V., Shikhaliev Kh.S.,

Chem. Heterocycl. Compd. 2003, 39, 1041-1047.] doi

Shatalov G.V. Russ. Chem. Bull. 2014, 63, 2198-2200.]

10.1023/B:COHC.0000003522.71893.77

doi 10.1007/s11172-014-0720-6

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ КОНДЕНСАЦИИ

267

Three-Component Condencations of 3-Amino-1,2,4-triazoles,

Methyl 3-(2-Amino-Substituted-4-methylpyrimidin-5-yl)-

3-oxopropionoates and a Serie of C₁-Synthone Compounds

as the Convenient Approach to Pyrimidin-5-yl-1,2,4-

triazolo[1,5-a]pyrimidines

A. Yu. Potapovа, *, V. A. Polikarchuk^а, B. V. Paponov^b, I. V. Ledenyova^а,

N. V. Stolpovskaya^а, D. V. Kryl’skii^c, and Kh. S. Shikhaliev^а

^a Voronezh State University, Universitetskaya pl., 1, Voronezh, 394006 Russia

*e-mail: pistones@mail.ru

^b Belgorod National Research University, ul. Pobedy, 85, Belgorod, 308015 Russia

^c Research Institute of Applied Acoustics, ul. 9 Maya, 7A, Dubna, 141981 Russia

Received December 2, 2020; revised December 11, 2020; accepted December 14, 2020

A convenient synthetic approach to polysubstituted dihydro or heteroaromatic 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines

derivatives containing at position 5 a 4-methylpyrimidine moiety substituted at position 2 with a cyclic amines

and linked to the triazolopyrimidine bicycle through its position 5 was developed as a set of three-component

condensations of 3-amino-1,2,4-triazoles, methyl ester of 3-(2-R-4-methylpyrimidin-5-yl) -3-oxopropionic acid

and a series of C₁ synthons. A series of aromatic aldehydes, triethylorthoformate or DMFDMA were used as

synthetic equivalents of C₁ synthons.

Keywords: triazolopyrimidine, 4-methylpyrimidine, 1,3-ketocarboxylic acid ester, synthon C₁, three-component

condensation, molecular hybridization, regioselectivity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021