ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 2, с. 285-290

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.315.1 + 547.35 ≈ 547.25 + 547.491.4 + 547.73 + 547.741

НЕОЖИДАННОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ТИОФЕНА

В УСЛОВИЯХ СИНТЕЗА ПИРРОЛОВ

ИЗ МЕТОКСИАЛЛЕНА И МЕТИЛИЗОТИОЦИАНАТА

ФГБУН «Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН», Россия, 664033 Иркутск, ул. Фаворского, 1

*e-mail: na_nedolya@mail.ru

Поступила в редакцию 11.11.2020 г.

После доработки 24.11.2020 г.

Принята к публикации 26.11.2020 г.

Последовательная реакция литиированного метоксиаллена, метилизотиоцианата и 2-(бромметил)-1,3-ди-

оксолана в присутствии CuBr вместо ожидаемого пиррола приводит к 2,3-дизамещённому тиофену.

Процесс реализуется в одну препаративную стадию и протекает через внутримолекулярную циклизацию

генерируемого in situ алленилимидотиоата лития и N-алкилирование образующегося тиениламида лития.

Варьирование условий реакции не влияет на её направление: во всех случаях единственным продуктом

является N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-N-метил-3-метокситиофен-2-амин.

Ключевые слова: 3-метокситиофен-2-амин, метоксиаллен, метилизотиоцианат, 2-(бромметил)-1,3-ди-

оксолан, литиирование, циклизация, алкилирование

DOI: 10.31857/S0514749221020154

Известно, что литиированные алкоксиаллены

Если к аддукту 1 сначала добавить MeI, а за-

взаимодействуют с алифатическими изотиоциа-

тем CuBr или CuI, то продуктом реакции будет

натами с образованием, в зависимости от усло-

1-метил-2-(метилсульфанил)-3-метоксипиррол (3)

вий реакции и строения алкилирующего агента,

(схема 1, маршрут б) [1, 4]. В этом случае реакция

3-алкокситиофен-2-аминов [1-3], 2-(алкилсульфа-

протекает через S-алкилирование аддукта 1 и ка-

нил)-3-алкоксипирролов [1, 2, 4, 5] и тетразаме-

тализируемую галогенидом одновалентной меди

щённых тиофенов [6, 7]. Так, обработка аддукта

внутримолекулярную циклизацию генерируемого

литиированного метоксиаллена и метилизотиоци-

in situ 1-аза-1,3,4-триена 5 с образованием новой

аната (алленилимидотиоата лития, 1) сначала супе-

связи С-N (схема 3).

росновной системой t-BuOH-t-BuOK-ДМСО, а за-

Нагревание 1-аза-1,3,4-триена 5 (в отсутствие

тем метилиодидом приводит к N,N-диметил-3-ме-

катализатора) приводит к смеси пиррола 3 и 2,3-ди-

токситиофен-2-амину (2) (схема 1, маршрут а) [3].

гидропиридина 6 в соотношении ~70:30 (схема 3)

Реакция протекает через обмен катиона лития

[5]. Формированию дигидропиридинового цикла

в интермедиате 1 на катион калия (интермеди-

предшествует изомеризация

1-аза-1,3,4-триена

ат А), внутримолекулярное нуклеофильное ти-

5 в 2-аза-1,3,5-триен 7 и 6π-электроциклизация

илирование (с участием алленового фрагмента

последнего (с образованием новой связи С-С).

и S-центрированного аниона А) с образованием

Синтез может быть реализован как в одну, так и в

новой связи С-S и N-алкилирование тиениламида

две препаративные стадии, т.е. без выделения или

калия (интермедиат B) (схема 2).

с выделением 1-аза-1,3,4-триена 5 с его последу-

285

286

ТАРАСОВА и др.

Схема 1

Маршрут a:

1. t-BuOH,

OMe

t-BuOK-ДМСО

[-40

25°C, 10 мин]

2. MeI

2, 78%

Маршрут б:

OMe

1. BuLi, ТГФ-гексан

1. MeI

OMe

[-90

-60°C, 5 мин]

[-40

0°C, 10 мин]

2. MeN=C=S

2. CuBr или CuI

[-90

-60°C, 5 мин]

50°C, 30 мин]

N SMe

LiS

3, 67%

Маршрут в:

OMe

MeOC(O)CH₂Br

[-80

20°C, 15 мин] MeO

4, 88%

Схема 2

K+

OMe

t-BuOH,

OMe

t-BuOK-ДМСО

MeI

–

LiS

ющей циклизацией в пиррол и 2,3-дигидропири-

3 реакцией) совершенно неожиданно приводит

дин.

к метил-3-метил-5-(метиламино)-4-метокситио-

фен-2-карбоксилату (4) (схема 1, маршрут в). В

Замена метилиодида на метилбромацетат в ре-

акции с аддуктом 1 (при прочих равных услови-

этом случае маршрут реакции включает депрото-

ях) вместо ожидаемых пиррола и 2,3-дигидропи-

нирование генерируемого in situ 1-аза-1,3,4-трие-

ридина (по аналогии с представленной на схеме

на 8 по активированному сложноэфирной группой

Схема 3

CuBr

OMe

MeI

OMe

∆

LiS

MeS

N SMe

[1,5]-H сдвиг

OMe

N SMe

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

НЕОЖИДАННОЕ ОБР

АЗОВАНИЕ ТИОФЕНА В УСЛОВИЯХ СИНТЕЗА ПИРРОЛОВ

287

Схема 4

OMe

MeOC(O)CH₂Br

RLi

−

LiS

OMe

S-метиленовому фрагменту и присоединение об-

не были идентифицированы даже в следовых ко-

разующегося карбаниона С к интернальному ато-

личествах. При этом реакционная смесь содержа-

му углерода алленового фрагмента с образованием

ла значительное количество непрореагировавшего

новой связи С-С (схема 4) [6].

2-(бромметил)-1,3-диоксолана.

Однако попытка получить

[(1,3-диоксолан-

Из полученных результатов очевидно, что необ-

2-илметил)сульфанил]замещённые 3-метокси-1H-

ходимый для синтеза соединений 9-11 1-аза-1,3,4-

пиррол

(9)

5-метокси-2,3-дигидропиридин

триен 13 в исследуемой реакции не образуется, то

(10) или тетразамещённый тиофен 11, исполь-

есть аддукт 1 с 2-(бромметил)-1,3-диоксоланом не

зуя в качестве алкилирующего агента 2-(бромме-

взаимодействует, а циклизуется в тиениламид ли-

тил)-1,3-диоксолан в реакции с аддуктом 1, успе-

тия D, который далее алкилируется по атому азота

хом не увенчалась. И в присутствии CuBr, и без

(схема 6).

него был получен N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-N-

метил-3-метокситиофен-2-амин (12) с выходом 19

Чем обусловлен этот факт, до конца пока не

и 22% соответственно (схема 5). Соединения 9-11

ясно. По-видимому, он вызван отталкиванием не-

Схема 5

OMe

Ожидаемый

CuBr

N SO

OMe

Ожидаемые

∆

N S

1. BuLi, ТГФ-гексан

OMe

2. MeN=C=S

OMe

Ожидаемый

OMe

Неожиданный

CuBr или ∆

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

288

ТАРАСОВА и др.

Схема 6

OMe

∆

N S

OMe

LiS

OMe

NLi

поделённых электронных пар атомов кислорода,

фен-2-аминов [3], то есть при добавлении к алле-

находящихся в положении 1,3 диоксоланового

нилимидотиоату лития 1 сначала сверхосновной

цикла, с атакующим тиолат-анионом. В резуль-

системы t-BuOH-t-BuOK-ДМСО, а затем 2-(бром-

тате конкуренцию за этот анион выигрывает аль-

метил)-1,3-диоксолана, практически не повлияло

тернативный электрофил - алленовый фрагмент.

на выход тиофена 12, который составил лишь 27%

Следует отметить, что это первый случай пол-

(для сравнения выход тиофена 2, полученного в

ного ингибирования S-алкилирования алленили-

аналогичных условиях, равен 78%). Очевидно,

мидотиоатов лития. Обычно (при использовании

это связано с низкой активностью 2-(бромме-

других, самых разных алкилирующих агентов)

тил)-1,3-диоксолана в реакциях с тиениламидами

1-аза-1,3,4-триены образуются с высокими (как

как лития, так и калия (интермедиаты D и B), о

правило, количественными) выходами [1, 2]. Более

чём, в свою очередь, свидетельствует его низкая

того, образование 2,3-дизамещённых тиофенов из

конверсия. Все реакционные смеси содержали

литиированных алкоксиалленов и алифатических

значительные количества непрореагировавшего

изотиоцианатов в условиях синтеза пирролов ни-

2-(бромметил)-1,3-диоксолана.

когда прежде не наблюдалось. Исследование кон-

Данные элементного анализа, спектроскопии

курентных реакций S-метилирования и внутримо-

ИК, ЯМР (¹Н, ¹³С, ¹Н-¹Н-COSY, ¹Н-¹³С-HSQC,

лекулярной циклизации алленилимидотиоата ли-

¹Н-¹³С-HMBC, ¹Н-¹⁵N-HMBC) и масс-спектров

тия 1 методами квантовой химии (DFT) показало,

подтверждают состав и структуру соединения 12.

что кинетически более вероятен канал, ведущий к

синтезу пиррола 3 [8], что согласуется с экспери-

N-(1,3-Диоксолан-2-илметил)-N-метил-3-ме-

ментальными данными [1, 2]. Ранее было также

токситиофен-2-амин (12). а. Раствор 16.2 ммоль

установлено, что алленилимидотиоат лития 1, хотя

BuLi в 6.5 мл гексана прибавляли к раствору

и способен к внутримолекулярной циклизации в

2.00 г (28.6 ммоль) метоксиаллена в 20 мл ТГФ при

тиофеновый цикл в слабополярном растворите-

интенсивном перемешивании в атмосфере аргона

ле ТГФ-гексан (комнатная температура, 25 мин),

при -90°C, перемешивали 6 мин при -45÷-40°C,

но реакция протекает значительно труднее, чем в

охлаждали до -90°С и одной порцией прибавляли

случае калиевого производного (интермедиат А,

раствор 1.10 г (15.0 ммоль) метилизотиоцианата в

схема 2), о чём свидетельствует более низкий вы-

3 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 10

ход тиофена 2 (31 vs 78% соответственно). Влияние

мин при -45÷-40°С, затем охлаждали до -80°С

природы противоиона (Li⁺ или K⁺) на выход тио-

и одной порцией прибавляли 2.63 г (15.7 ммоль)

фена 2 получило количественную оценку [9].

2-(бромметил)-1,3-диоксолана. Позволяли тем-

Однако проведение обсуждаемой реакции в

пературе повыситься до -5°C, прибавляли 0.60 г

условиях направленного синтеза 3-алкокситио-

(4.2 ммоль) CuBr и перемешивали 45 мин при 30-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

НЕОЖИДАННОЕ ОБР

АЗОВАНИЕ ТИОФЕНА В УСЛОВИЯХ СИНТЕЗА ПИРРОЛОВ

289

45°С. К реакционной смеси прибавляли 15 мл на-

смесь перемешивали 10 мин при -45÷-40°С, затем

сыщенного водного раствора NH₄Cl, содержащего

прибавляли 1.11 г (15.0 ммоль) t-BuOH и раствор

0.5 г NaCN. Органический слой отделяли, продук-

1.80 г (16.0 ммоль) t-BuOK в 8 мл ДМСО. Смесь

ты реакции из водной фракции экстрагировали

нагревали до 25°С, охлаждали до 2°С и прибавля-

эфиром (3×15 мл), объединённую органическую

ли 2.63 г (15.7 ммоль) 2-(бромметил)-1,3-диоксо-

фракцию промывали 20 мл воды, сушили MgSO₄.

лана. Позволяли температуре повыситься до 20°C,

Раствор концентрировали при пониженном давле-

нагревали смесь до 33°C, перемешивали 25 мин и

нии. Из остатка методом колоночной хроматогра-

прибавляли 15 мл насыщенного водного раствора

фии на нейтральном Al₂O₃ (элюент - гексан-Et₂O,

NH₄Cl. Органический слой отделяли, продукты

10:1, 3:1, 1:1, 1:3, Et₂O) выделяли 0.65 г соедине-

реакции из водной фракции экстрагировали эфи-

ния 12. Выход 19%, маслянистая жидкость кре-

ром (3×15 мл), объединённую органическую фрак-

мового цвета, n_D22 1.5369. ИК спектр (плёнка), ν,

цию промывали водой (4×20 мл), сушили MgSO₄.

см^-1: 3105, 2983, 2945, 2884, 2845, 2798, 1654,

Раствор концентрировали при пониженном давле-

1567, 1466, 1421, 1382, 1330, 1243, 1183, 1137,

нии. Из остатка методом колоночной хроматогра-

1113, 1069, 1037, 992, 938, 837, 723, 646, 617, 538,

фии на нейтральном Al₂O₃ (элюент - гексан, гек-

490. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.86 с (3H, NCH₃),

сан-Et₂O, 10:1) выделяли 0.94 г (27%) тиофена 12.

3.17 д (2H, NCH₂, ³J 4.5 Гц), 3.82 с (3H, OCH₃),

Спектры ЯМР зарегистрированы на прибо-

3.83 м, 3.93 м (4H, OCH₂CH₂О), 5.02 т (1H, ОCHО,

ре Bruker DPX-400 (Германия) [400.13 (1Н) и

³J 4.5 Гц), 6.68 д (1H, H⁴, ³J 5.9 Гц), 6.71 д (1H, H⁵,

100.62 (¹³С) МГц]; гомо- и гетероядерные корре-

³J 5.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 43.99 (NCH₃),

ляции COSY, HSQC и HMBC проведены на при-

58.58 (OCH₃), 59.71 (NCH₂), 64.61 (OCH₂CH₂О),

боре Bruker AV-400 (Германия) в CDCl₃, рабочая

102.72 (ОCHО), 113.65 (C⁴), 116.93 (C⁵), 136.85

частота

40.6 МГц

(¹⁵N), внутренние стандар-

(C²), 145.59 (C³). Спектр ЯМР ¹⁵N, δ, м.д.: -349.4.

ты - ГМДС (δ_Н 0.05 м.д.), CDCl₃ (δ_С 77.00 м.д.)

Структура соединения 12 также поддержана 2D

и MeNO₂ (δ_N 0.00 м.д.). ИК спектры записаны на

спектрами ЯМР ¹Н-¹Н-COSY, ¹Н-¹³С-HSQC и

спектрометре Varian 3100 FT-IR (США). Масс-

¹Н-¹³С-HMBC. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 229

спектры электронной ионизации (70 эВ) получали

(26) [M]⁺, 156 (100) [M - С₃Н₅О₂], 142 (12), 141

на приборе Shimadzu GCMSQP5050A (Япония).

(36) [156 - СН₃], 126 (11), 113 (6), 101 (7), 86 (9),

Ход реакций контролировали методами ТСХ (на

73 (18), 45 (20), 42 (20). Найдено, %: C 52.42; H

пластинах Silica gel 60 F₂₅₄) и ЯМР ¹Н.

6.78; N 6.28; S 13.79. C₁₀H₁₅NO₃S. Вычислено, %:

C 52.38; H 6.59; N 6.11; S 13.98.

ТГФ очищали диспергированным KOH

(~50 г/л), кипячением и перегонкой над Na в

Проведение реакции в тех же условиях, но без

присутствии бензофенона в атмосфере аргона.

добавления CuBr, также завершается образова-

Метоксиаллен синтезирован по методике [10].

нием тиофена 12 с выходом 22% (0.76 г). Как и в

Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане) и другие

вышеописанном опыте, ни целевой пиррол 9, ни

использованные в работе реагенты и растворите-

2,3-дигидропиридин 10 в спектрах реакционной

ли - коммерческие препараты. Для охлаждения

смеси и продуктов реакции идентифицированы

применяли жидкий азот.

не были. По данным спектра ЯМР ¹Н сырой про-

дукт реакции содержал 65% непрореагировавшего

ВЫВОДЫ

2-(бромметил)-1,3-диоксолана и 35% тиофена 12.

Использование

2-(бромметил)-1,3-диоксола-

б. Раствор 16.2 ммоль BuLi в 6.5 мл гексана при-

на в качестве алкилирующего агента в реакции

бавляли к раствору 2.00 г (28.6 ммоль) метоксиал-

литиированного метоксиаллена с метилизотио-

лена в 20 мл ТГФ при интенсивном перемешива-

цианатом, независимо от условий реакции, при-

нии в атмосфере аргона при -90°C, перемешивали

водит к N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-N-метил-

6 мин при -45÷-40°C, охлаждали до -90°С и одной

3-метокситиофен-2-амину

- соединению ряда

порцией прибавляли раствор 1.10 г (15.0 ммоль)

тиофен-2-аминов, содержащих фармакофорный и

метилизотиоцианата в 3 мл ТГФ. Реакционную

высокореакционноспособный 1,3-диоксолановый

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021

290

ТАРАСОВА и др.

заместитель и являющихся многоцелевыми струк-

lya N.A., Trofimov B.A. Russ. J. Org. Chem. 1999, 35,

турными блоками и перспективными объектами

1228-1233.]

для биологических исследований.

4. Nedolya N.A., Brandsma L., Tarasova O.A., Verkruijs-

se H.D., Trofimov B.A. Tetrahedron Lett. 1998, 39,

БЛАГОДАРНОСТИ

2409-2410. doi 10.1016/S0040-4039(98)00211-1

Работа выполнена с использованием оборудо-

5. Недоля Н.А., Брандсма Л., Тарасова О.А., Алба-

вания Байкальского аналитического центра кол-

нов А.И., Трофимов Б.А. ЖОрХ. 2011, 47, 658-676.

лективного пользования СО РАН.

[Nedolya N.A., Brandsma L., Tarasova O.A., Alba-

nov A.I., Trofimov B.A. Russ. J. Org. Chem. 2011, 47,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

659-677.] doi 10.1134/S1070428011050034

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

6. Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofi-

mov B.A. J. Org. Chem. 2017, 82, 7519-7528. doi

тересов.

10.1021/acs.joc.7b01217

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

7. Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofi-

1. Nedolya N.A. Novel Chemistry Based on Isothiocyana-

mov B.A. Synthesis. 2018, 50, 1891-1900. doi 10.1055/

tes and Polar Organometallics. Ph.D. Thesis of Utrecht

s-0036-1591905

University. Utrecht (The Netherlands). 1999.

8. Шагун В.А., Недоля Н.А. ЖОрХ. 2012, 48, 985-993.

2. Brandsma L., Nedolya N.A. Synthesis. 2004, 5, 735-

[Shagun V.A., Nedolya N.A. Russ. J. Org. Chem. 2012,

745. doi 10.1055/s-2004-816005

48, 982-990.] doi 10.1134/S1070428012070160

3. Брандсма Л., Тарасова О.А., Введенский В.Ю., де

9. Шагун В.А., Недоля Н.А. ЖОрХ. 2011, 47, 1803-1812.

[Shagun V.A., Nedolya N.A. Russ. J. Org. Chem. 2011,

Йонг Р.Л.П., Веркрюйссе Х.Д., Клыба Л.В., Недо-

47, 1841-1850.] doi 10.1134/S1070428011120104

ля Н.А., Трофимов Б.А. ЖОрХ. 1999, 35, 1255-1259.

[Brandsma L., Tarasova O.A., Vvedensky V.Yu., de

10. Hoff S., Brandsma L., Arens J.F. Recl. Trav. Chim.

Yong R.L.P., Verkruijsse H.D., Klyba L.V., Nedo-

Pays-Bas. 1968, 87, 916-924.

Unexpected Formation of Thiophene Under Conditions

of Pyrrole Synthesis from Methoxyallene

and Methyl Isothiocyanate

O. A. Tarasova, N. А. Nedolya*, А. I. Albanov, and B. A. Trofimov

A.E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences,

ul. Favorskogo, 1, Irkutsk, 664033 Russia

*e-mail: na_nedolya@mail.ru

Received November 11, 2020; revised November 24, 2020; accepted November 26, 2020

The sequential reaction of lithiated methoxyallene, methyl isothiocyanate, and 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane

in the presence of CuBr instead of the expected pyrrole results in 2,3-disubstituted thiophene. The process

is implemented in one preparative stage and proceeds through the intramolecular cyclization of the in situ

generated lithium allenylimidothioate and N-alkylation of the resulting lithium thienylamide. Varying the

reaction conditions does not affect its route: in all cases, the only product is N-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-

methyl-3-methoxythiophen-2-amine.

Keywords: 3-methoxythiophen-2-amine, methoxyallene, methyl isothiocyanate, 2-(bromomethyl)-1,3-dioxol-

ane, lithiation, cyclization, alkylation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 2 2021