ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 3, с. 339-351

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

VIII.¹ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1-[(3-ХЛОРАДАМАНТАН-

1-ИЛ)МЕТИЛ]-3-(ФТОР, ХЛОРФЕНИЛ) МОЧЕВИН

И СИММЕТРИЧНЫХ ДИМОЧЕВИН

Е. В. Рассказоваa, b, Г. М. Бутовa, b, *

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

Россия, 404121 Волжский, ул. Энгельса, 42а

*e-mail: butov@volpi.ru

Поступила в редакцию 20.11.2020 г.

После доработки 26.11.2020 г.

Принята к публикации 28.11.2020 г.

Описан новый способ синтеза адамантилсодержащих изоцианатов с атомом хлора в узловом положении

адамантана. Реакцией (3-хлорадамантан-1-ил)метилизоцианата с фтор- и хлорзамещенными анилинами

и алифатическими диаминами синтезированы две серии 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих в

своей структуре 3-хлорадамантан-1-ильный радикал. Выходы целевых продуктов составили 53-94%.

Синтезированные мочевины - перспективные ингибиторы растворимой эпоксидгидролазы человека.

Ключевые слова: адамантан, изоцианат, мочевина, фтор, хлор, растворимая эпоксидгидролаза, sEH

DOI: 10.31857/S0514749221030022

ВВЕДЕНИЕ

кая водорастворимость и высокая температура

плавления), - ключевой недостаток адамантилсо-

В последние годы перспективной мишенью для

держащих ингибиторов sEH [7] уреидного типа

лечения нейропатической боли у человека и млеко-

и их структурных аналогов [8], которые мешают

питающих служит растворимая эпоксидгидролаза

выходу таких соединений на фармацевтический

(sEH) [2, 3]. Ингибирование sEH высокоактивны-

рынок. В этой связи, модификация адамантильной

ми ингибиторами (IC₅₀ ≤ 1 нмоль/л) позволяет со-

части молекулы - перспективное направление для

хранять высокую концентрацию эпоксижирных

устранения существующих недостатков ингибито-

кислот - метаболитов арахидоновой кислоты, что

ров she [9], а создание эффективных ингибиторов

оказывает положительное влияние при терапии за-

фермента, участвующего в медиации нейропати-

болеваний почек и гипертонической болезни [4, 5],

ческой боли - актуальное направление в современ-

а также в терапии болевых состояний [6].

ной медицинской химии.

Быстрый метаболизм in vivo, наряду с неудов-

Основное направление метаболизма адаман-

летворительными физическими свойствами (низ-

тилсодержащих ингибиторов in vivo и in vitro (под

¹ Сообщение VII см. [1].

действием микросом печени) - гидроксилирование

339

340

ДАНИЛОВ и др.

мостиковых и узловых положений в адамантане

хлорадамантан-1-ил)сульфамоил]фенил}-N-ги-

[10, 11], а скорость метаболизма пропорциональна

дроксиакриламид и некоторые его производные

липофильности [9]. Ранее нами было показано, что

[18]. В последней работе 3-хлорадамантан-1-иль-

введение метильных групп в узловые положения

ный фрагмент вводили с целью преодоления рези-

адамантильного радикала [9] не защищает адаман-

стентности некоторых видов рака легких (NSCLC)

тильный фрагмент от действия цитохромов P450, а

к цисплатину.

напротив, приводит к возрастанию скорости мета-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

болизма. Ингибирующая активность метаболитов

В этой связи нами впервые осуществлен синтез

по адамантильной группе существенно снижается

мочевин и симметричных димочевин, содержа-

(в ~50 раз), по сравнению с исходными соединени-

щих (3-хлорадамантан-1-ил) радикал и метилено-

ями [10]. В этой связи перспективным направлени-

вый мостик, отделяющий его от уреидной группы.

ем модификации липофильной группы каркасной

Введение метиленового мостика, как было пока-

природы выступает введение акцепторных групп,

зано ранее, способствует повышению активности

например, галогенов. По-видимому, введение ато-

ингибирования, из-за лучшей подстройки в актив-

мов хлора в узловые положения адамантильного

ном эпоксидгидролазном центре sEH и некоторо-

фрагмента, позволит изменить метаболизм извест-

му увеличению растворимости [9]. Синтез моче-

ных ингибиторов sEH.

вин и димочевин осуществлен из (3-хлорадаман-

Сведения о адамантилсодержащих мочевинах

тан-1-ил)метилизоцианата (4), сведения о котором

с фрагментами адамантана замещенными атома-

в литературе отсутствуют.

ми хлора в научной литературе практически от-

В литературе описаны методы синтеза 3-хлор-

сутствуют. Так, известен синтез 1-(3-хлорадаман-

адамантилуксусной кислоты (3), которая может

тан-1-ил)-3-{2-[({5-[(диметиламино)метил]фуран-

выступить в качестве прекурсора для получения

2-ил}метил)тио]этил}мочевины и испытания ее,

изоцианата 4: из 3-нитроксиадамантилуксусной

в числе других 1,3-дизамещенных мочевин, в ка-

кислоты с выходом 40% [19] и 3-ацетамидоада-

честве ингибиторов сборки капсида вируса ВИЧ-1

мантилуксусной кислоты с выходом 22-76% [20],

[12]. (S)-3-{3-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]уреи-

или непосредственно из адамантилуксусной кис-

до}-2-(2,6-дихлорбензамидо)пропионовая кислота

лоты с выходом 74% [21, 22]. Описанные методы

запатентована в качестве ингибитора интегрина

отличаются многостадийностью и использовани-

α2β1 для лечения астмы [13]. Также нами ранее

ем концентрированных минеральных кислот.

были получены

4-({4-[3-(3-хлорадамант-1-ил)-

уреидо]циклогексил}окси)бензойная кислота [14]

Нами предложен новый способ синтеза кисло-

и симметричная N,N'-бис(3-хлорадамантан-1-ил)-

ты 3 из 3-гидроксиадамантилуксусной кислоты (1)

мочевина [15]. Введение атома хлора в адаман-

[23]. Обработкой кислоты 1 хлористым тионилом

тильную группу способствовало увеличению ин-

получали хлорангидрид

3-хлорадамантилуксус-

гибирующей активности в ~1.5-2 раза и увеличе-

ной кислоты (2), который затем гидролизом в ней-

нию водорастворимости в ~ 3.1 и 20 раз [9].

тральной среде, превращали в 3-хлорадаманти-

луксусную кислоту (3) с выходом 45%. Действием

Находят применение в медицинской химии

на кислоту 3 эквимолярных количеств дифенил-

и некоторые другие соединения, содержащие

фосфорил азида (DPPA) и триэтиламина был син-

3-хлорадамантан-1-ильный фрагмент. Например,

тезирован (3-хлорадамантан-1-ил)метилизоцианат

у 3-(4-{[(3-хлорадамантан-1-ил)амино]метил}фе-

(4) с выходом 80% (схема 1). Данный изоцианат 4

нил)-N-гидроксиакриламида обнаружена ингиби-

был также получен one pot реакцией Курциуса из

рующая активность (IC₅₀ = 40 нмоль/л) в отноше-

хлорангидрида 2 в гетерофазной реакции с азидом

нии гистон деацетилазы [16]. N-(3-Хлорадамантан-

натрия в толуоле с выходом 72%.

1-ил)-2-{5-[(S)-2-цианопирролидин-1-карбонил]-

2H-тетразол-2-ил}ацетамид исследовался в каче-

Практическое применение имеют оба способа.

стве ингибитора дипептидил пептидазы-IV [17].

Так кислота 3, в отличие от хлорангидрида 2 мо-

Аналогичной активностью обладает 3-{4-[N-(3-

жет храниться продолжительное время и по не-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : VIII.

341

Схема 1

SOCl₂

NaN₃

NCO

H₂O

DPPA, Et

обходимости использоваться для одностадийного

Свойства синтезированных 1,3-дизамещенных

синтеза изоцианата 4. С другой стороны, синтез

мочевин 6a-r представлены в таблице.

напрямую из хлорангидрида сокращает количе-

Структуру полученных соединений подтвер-

ство стадий синтеза и выделения.

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H, ¹³C и ¹⁹F,

а также масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР ¹H

Для синтеза 1,3-дизамещенных мочевин 6a-r

соединений 6a-h присутствует два характерных

из изоцианата 4 были выбраны фтор- и (или) хлор-

сигнала протонов NH мочевинной группы. Сигнал

замещенные анилины 5a-h (схема 2), алифати-

в области 6.20-6.45 м.д. соответствуют протону

ческие диамины 5i-p (схема 3), а также амин, на

NH-группы ближней к адамантильному фрагмен-

основе которого ранее были получены наиболее

ту. В отличие от аналогичных соединений, в кото-

активные ингибиторы растворимой эпоксидгидро-

рых мочевинная группа связана непосредственно

лазы (sEH) [7] - транс-4-амино-(циклогексилок-

с адамантильным радикалом (5.79-6.50), наличие

си)бензойная кислота (5q, схема 4). Мочевины, со-

метиленового мостика снижает влияние аромати-

держащие 2-фторфенильный фрагмент, ранее уже

ческого фрагмента на данные протоны. Сигнал в

показали высокую активность при ингибировании

области 7.75-8.92 м.д. соответствуют протону NH-

группы, связанной с ароматическим кольцом.

растворимой эпоксидгидролазы человека [24], ак-

тивность димочевин также была неоднократно

В спектрах ЯМР ¹H соединений 6i-p химиче-

подтверждена [25].

ский сдвиг протонов NH, расположенных ближе к

Схема 2

R²

R¹

R³

H₂N

R⁴

R¹

R⁵

H H

R²

5a-h

NCO

R⁴

6a-h

R² = F, R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H (6a); R³ = F, R¹ = R² = R⁴ = R⁵ = H (5b);

R¹ = R⁵ = F, R² = R³ = R⁴ = H (5c); R³ = R⁴ = F, R¹ = R² = R⁵ = H (5d);

R² = R⁴ = F, R¹ = R³ = R⁵ = H (5e); R² = Cl, R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H (5f);

R² = Cl, R³ = F, R¹ = R⁴ = R⁵ = H (5g); R² = F, R³ = Cl, R¹ = R⁴ = R⁵ = H (5h).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

342

ДАНИЛОВ и др.

Схема 3

H₂N (CH₂)_n NH₂

5i-p

NCO

(CH₂)_n

6i-p

n = 2 (i), 3 (j), 4 (k), 5 (l), 6 (m), 7 (n), 8 (o), 10 (p).

Схема 4

H₂N

NCO

адамантильному фрагменту, находится в области

Рассчитанный коэффициент липофильности

5.81-5.96. Сигнал протонов NH связанных с ме-

LogP для соединений 6a-h находится в пределах

тиленовыми мостиками -(CH₂)_n- между мочевин-

4.63-5.26. Значения липофильности практически

ными группами уходит в более сильное поле по

идентичны аналогичным соединениям, получен-

мере увеличения n (с 5.80 для n = 2 до 5.70 для n =

ным на основе незамещенного 1-изоцианатоада-

10). В спектрах ЯМР ¹H соединений 6i и 6j сигнал

мантана (4.49-5.14), однако ранее нами было по-

протонов NH связанных с метиленовым мостиком

казано, что введение метиленового мостика между

линкера -(CH₂)_n- (n = 2 и n = 3 соответственно)

адамантильным фрагментом и мочевинной груп-

представляет собой уширенный синглет. В спек-

пой повышает водорастворимость соответствую-

трах соединений 6k-p (n = 4-10) данный сигнал

щих соединений [9]. В сравнении с соединениями,

расщепляется до триплета с КССВ 6.0 Гц. Эти

содержащими метиленовый мостик, но не име-

изменения в характерах сигналов протонов NH

ющих заместителей в адамантане [25] введение

при различных значениях n вероятно связаны с

двух атомов хлора незначительно увеличивает ли-

преобладанием одной из граничных таутомерных

пофильность (повышение LogP на 0.22 единицы с

форм (А, схема 5) для соединений 6i и 6j и затор-

6.83 для 6m против 6.61 для незамещенного ана-

моженным вращением вокруг соответствующей

лога [25]). При этом введение каждой дополни-

связи C=N. Преобладание одной из форм связано с

тельной метиленовой группы повышает коэффи-

взаимным влиянием двух мочевинных групп друг

циент липофильности на ~0.5 единиц.

на друга через связывающий их метиленовый мо-

стик. С ростом числа метиленовых звеньев элек-

Температуры плавления мочевин 6a-h нахо-

троноакцепторное влиянием атомов азота ком-

дятся в пределах 124-180°C. При наличии в коль-

пенсируется электронодонорным эффектом этих

це двух атомов галогенов температура плавления

дополнительных звеньев.

практически не зависит от положения атома хло-

ра, а от положения атома фтора возрастает в ряду

В спектрах ЯМР ¹⁹F атомы фтора в положе-

орто- < мета- < пара-. Температура плавления

нии 2 ароматического кольца характеризуются

сигналами в области -119.10 м.д., в положении 3

полученных соединений на 13-57°C ниже, чем у

-109.98÷-137.72 м.д. и в положении 4 в области

аналогичных соединений, но полученных на ос-

-122.73÷-148.42 м.д. Сдвиги сигналов атомов фто-

нове незамещенного 1-изоцианатоадамантана и на

ра зависят от наличия других атомов фтора и хло-

~10°C выше чем у аналогичных мочевин получен-

ра в ароматическом кольце.

ных из 1-изоцианатометиладамантана.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : VIII.

345

Схема 5

ве незамещенного 1-изоцианатоадамантана [26].

3-Хлор-1-адамантилуксусная кислота (3). К

Однако в том случае наблюдался обратный эффект

1 г (4.8 ммоль) 3-гидрокси-1-адамантилуксусной

и ниже была температура плавления димочевин с

кислоты (1) прибавляли 1.25 г (10.5 ммоль) хло-

четными мостиками.

ристого тионила и выдерживали реакционную

смесь при комнатной температуре 3 ч, а затем при

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

температуре его кипения в течение 1.5 ч. Избыток

Исходные 3-хлоранилин (99%, CAS 108-42-9),

хлористого тионила отгоняли и остаток вакууми-

3-хлор-4-фторанилин (98%, CAS 367-21-5), три-

ровали. К полученному хлорангидриду прилили

этиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS 121-44-8), ДМФА

10 мл воды и перемешивали при комнатной тем-

(Anhydrous 99.8%, CAS 68-12-2), 1,2-диаминоэтан

пературе 8 ч. Выпавший осадок отфильтровыва-

(≥99%, CAS 107-15-3), 1,3-диаминопропан (≥99%,

ли, промывали водой и высушивали. Выход 0.5 г

CAS 109-76-2), 1,4-диаминобутан (99%, CAS 110-

(45%), т.пл. 182-183°С (лит. 183°С [18]; 182-

60-1), 1,5-диаминопентан (≥97%, CAS 462-94-2),

183.5°С [20]). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 228 (6.0)

1,6-диаминогексан (98%, CAS 124-09-4), 1,7-ди-

[М]⁺, 193 (100) [M - Cl]⁺, 169 (100) [Ad-Cl]⁺, 147

аминогептан (98%, CAS 646-19-5), 1,8-диамино-

(10.0) [Ad-CH₂]⁺, 133 (80.0) [Ad]⁺. Найдено, %: С

октан (98%, CAS 373-44-4), 1,10-диаминодекан

63.05; Н 7.50. C₁₂H₁₇ClО₂. Вычислено, %: С 63.02;

(97%, CAS 646-25-3) производства фирмы «Sigma-

Н 7.49. М 228.72.

Aldrich»;

4-фторанилин

(99%, CAS

371-40-4),

(3-Хлорадамантан-1-ил)метилизоцианат (4).

2,6-дифторанилин (98%, CAS 5509-65-9), 3,4-ди-

а. К 10 г (0.048 моль) 3-гидрокси-1-адамантилук-

фторанилин (98+%, CAS 3863-11-4), 3-фторанилин

сусной кислоты (1) прибавляли 12.5 г (0.105 моль)

(98%, CAS 372-19-0) производства фирмы «abcr»;

хлористого тионила и выдерживали реакционную

4-хлор-3-фторанилин (98%, CAS 367-22-6) произ-

смесь при комнатной температуре 3 ч, а затем при

водства фирмы «J&K»; 3,5-дифторанилин (98%,

температуре его кипения в течение 1.5 ч. Избыток

CAS 372-39-4) производства фирмы «Fluorochem»

хлористого тионила отгоняли и остаток вакууми-

использовали без очистки.

ровали. Полученный хлорангидрид взвешивали и

Строение полученных соединений подтвер-

t_пл, °C

ждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроско-

260

пии, хромато-масс-спектрометрии и элементного

240

анализа. Масс-спектры регистрировали на хро-

220

мато-масс-спектрометре «Agilent GC 7820A/MSD

200

5975» (Agilent Technologies, США) и «Advion

expression» (Аdvion Inc., США) в режиме full scan

180

(ESI). Спектры ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F выполнены на

160

Bruker Avance 600 (Bruker Corporation, США) в

140

растворителе DMSO-d₆; химические сдвиги ¹H

120

приведены относительно SiMe₄. Элементный ана-

(CH₂)_n

лиз выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II

Зависимость температуры плавления димочевин 6i-p

2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плав-

и их аналогов, содержащих незамещенный адаман-

ления определены на приборе OptiMelt MPA100

тильный фрагмент, от длины метиленового мостика

(Stanford Research Systems, США).

между мочевинными группами

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

346

ДАНИЛОВ и др.

растворяли в безводном толуоле. Полученный рас-

(1H, 4-H Ph, J₁ 0.9, J₂ 2.7, J₃ 8.5, J₄ 9.3 Гц), 7.00

твор хлорангидрида 3-хлор-1-адамантилуксусной

д.д.д (1H, 6-H Ph, J₁ 0.9, J₂ 2.1, J₃ 9.3 Гц), 7.24 т.д

кислоты (2) прикапывали в течение 1 ч к суспензии

(1H, 5-H Ph, J₁ 7.2, J₂ 8.5 Гц), 7.45 д.т (1H, 2-H

3.4 г (0.052 моль) азида натрия в 125 мл безводного

Ph, J₁ 2.4, J₂ 12.0 Гц), 8.67 с (1H, NH-Ph). Спектр

толуола и 25 мл ацетонитрила. Затем реакционную

ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -112.46. Масс-спектр,

смесь выдерживали в течение 1 ч при температу-

m/z (I_отн, %): 371 (100) [М + Cl]⁺, 335 (1.7) [М -

ре кипения растворителя до полного прекращения

1]⁺. Найдено, %: С 64.23; Н 6.57; N 8.29; F 5.68.

выделения азота. Реакционную смесь фильтрова-

C₁₈H₂₂ClFN₂О. Вычислено, %: С 64.19; Н 6.58; N

ли, отгоняли растворитель. Продукт перегоняли

8.32; F 5.64. М 336.84.

в вакууме. Выход 7.75 г (72%), маслянистая жид-

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(4-фтор-

кость.

фенил)мочевина (6b). Получена аналогично сое-

б. К смеси 0.5 г (2.18 ммоль) 3-хлор-1-адаман-

динению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.1 г 3-фтор-

тилуксусной кислоты (3) и 0.22 г (2.18 ммоль)

анилина (5b). Выход 0.258 г (86%), т.пл. 180-181°C.

триэтиламина в 10 мл безводного толуола прика-

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.36-1.41 м

пывали в течение 10 мин 0.6 г (2.18 ммоль) дифе-

(2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad), 1.50-1.54 м (1H,

нилфосфорилазида при комнатной температуре.

Ad), 1.60-1.64 м (1H, Ad), 1.84-1.86 м (2H, Ad),

Затем реакционную смесь нагревали до кипения

1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м (2H, Ad), 2.16-

и выдерживали 30 мин до полного прекращения

2.18 м (2H, Ad), 2.89 д (2Н, CH₂-NH, J 6.2 Гц), 6.20

выделения азота. Толуол упаривали, продукт из

т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 7.03-7.07 м (2H, 2,6-H

реакционной массы извлекали безводным диэти-

Ph), 7.37-7.40 м (2H, 3,5-H Ph), 8.40 с (1H, NH-

ловым эфиром. Выход 0.395 г (80%). Спектр ЯМР

Ph). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 31.40

¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.47-1.51 м (2H, Ad), 1.51-1.55

(2C, Ad), 34.85 (Ad), 38.23 (2C, Ad), 38.89 (CH₂-

м (2H, Ad), 1.58-1.62 м (1H, Ad), 1.67-1.72 м (1H,

Ad), 47.21 (2C, Ad), 49.85 (Ad), 50.19 (Ad), 70.51

Ad), 1.91-1.94 м (2H, Ad), 2.04-2.09 м (2H, Ad),

(C-Cl), 115.55 д (2С, 3,5-С аром., J 85 Гц), 119.50

2.12-2.16 м (2H, Ad), 2.25-2.30 м (2H, Ad), 3.08

(2С, 2,6-С аром.), 137.37 (1-С аром.), 154.72 (C=O),

с (2Н, CH2-NCO). Масс-спектр, m/z (Iотн, %):

155.93 (C-F). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.:

225 (6.5) [М]⁺, 183 (1.0) [Cl-Ad-CH₂]⁺, 169 (100)

-122.73. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 371 (100) [М +

[AdCl]⁺, 147 (5.0) [Ad-CH2]+, 133 (87.0) [Ad]+.

Cl]⁺. Найдено, %: С 64.18; Н 6.60; N 8.28; F 5.60.

Найдено, %: С 63.90; Н 7.18; N 6.17. C₁₂H₁₆ClNО.

C₁₈H₂₂ClFN₂О. Вычислено, %: С 64.19; Н 6.58; N

Вычислено, %: С 63.86; Н 7.15; N 6.21. М 225.72.

8.32; F 5.64. М 336.84.

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(3-фтор-

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(2,6-ди-

фенил)мочевина (6a). К 0.2 г (0.88 ммоль) 3-хлор-

фторфенил)мочевина (6c). Получена аналогич-

1-(изоцианатометил)адамантана (4) в 5 мл диме-

но соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.12 г

тилформамида прибавляли 0.1 г (0.90 ммоль)

2,6-дифторанилина (5c). Выход 0.198 г (63%),

3-фторанилина

(5a) и

0.14 мл триэтиламина.

т.пл. 149-150°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

Реакционную смесь выдерживали при комнат-

м.д.: 1.36-1.41 м (2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad),

ной температуре в течение 12 ч. После добавле-

1.50-1.54 м (1H, Ad), 1.60-1.64 м (1H, Ad), 1.84-

ния 5 мл 1 н HCl, смесь перемешивали в течение

1.86 м (2H, Ad), 1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м

1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали

(2H, Ad), 2.16-2.18 м (2H, Ad), 2.89 д (2Н, CH₂-

и промывали водой. Продукт очищали перекри-

NH, J 6.2 Гц), 6.40 т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц),

сталлизацией из этанола. Выход 0.18 г (60%), т.пл.

7.09 т (2H, 3,5-H Ph, J 8.4 Гц), 7.21-7.26 м (1H,

136-137°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

4-H Ph), 7.75 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹⁹F

1.37-1.41 м (2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad), 1.50-

(DMSO-d₆), δ, м.д.: -119.10 (2F). Масс-спектр, m/z

1.55 м (1H, Ad), 1.59-1.64 м (1H, Ad), 1.84-1.86 м

(I_отн, %): 396 (100) [М + CH3CN]+. Найдено, %:

(2H, Ad), 1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м (2H,

С 60.95; Н 5.99; N 7.87; F 10.75. C₁₈H₂₁ClF₂N₂О.

Ad), 2.16-2.18 м (2H, Ad), 2.90 д (2Н, CH₂-NH, J

Вычислено, %: С 60.93; Н 5.97; N 7.90; F 10.71. М

6.0 Гц), 6.33 т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 6.69 д.д.д.д

354.83.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : VIII.

347

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(3,4-ди-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 387 (100) [М + Cl]⁺, 353

фторфенил)мочевина (6d). Получена аналогич-

(1.2) [М]⁺. Найдено, %: С 61.22; Н 6.31; N 7.90.

но соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.12 г

C₁₈H₂₂Cl₂N₂О. Вычислено, %: С 61.20; Н 6.28; N

3,4-дифторанилина (5d). Выход 0.253 г (81%), т.пл.

7.93. М 353.29.

167-168°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(3-хлор-

1.36-1.41 м (2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad), 1.50-

4-фторфенил)мочевина (6g). Получена аналогич-

1.54 м (1H, Ad), 1.60-1.64 м (1H, Ad), 1.84-1.86 м

но соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.13 г

(2H, Ad), 1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м (2H,

3-хлор-4-фторанилина (5g). Выход 0.272 г (82%),

Ad), 2.16-2.18 м (2H, Ad), 2.89 д (2Н, CH₂-NH, J

т.пл. 169-170°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

6.2 Гц), 6.30 т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 6.99-7.02

м.д.: 1.36-1.41 м (2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad),

м (1H, 6-H Ph), 7.24-7.29 м (1H, 5-H Ph), 7.63

1.50-1.54 м (1H, Ad), 1.60-1.64 м (1H, Ad), 1.84-

д.д.д (1H, 2-H Ph, J₁ 2.5, J₂ 7.5, J₃ 13.4 Гц), 8.61 с

1.86 м (2H, Ad), 1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м

(1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.:

(2H, Ad), 2.16-2.18 м (2H, Ad), 2.89 д (2Н, CH₂-NH,

-148.42, -137.72. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 389

J 6.2 Гц), 6.32 т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 7.19 д.д.д

(100) [М + Cl]⁺, 353 (2.5) [М - 1]⁺. Найдено, %:

(1H, 5-H Ph, J₁ 2.7, J₂ 4.3, J₃ 9.0 Гц), 7.26 т (1H, 6-H

С 60.97; Н 5.95; N 7.93; F 10.70. C₁₈H₂₁ClF₂N₂О.

Ph, J 9.0 Гц), 7.77 д.д (1H, 2-H Ph, J₁ 2.6, J₂ 6.9 Гц),

Вычислено, %: С 60.93; Н 5.97; N 7.90; F 10.71. М

8.60 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ,

354.83.

м.д.: -126.31. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 407 (100)

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(3,5-ди-

[М + Cl]⁺, 369 (2.1) [М - 2]⁺. Найдено, %: С 58.25;

фторфенил)мочевина (6e). Получена аналогич-

Н 5.67; N 7.51; F 5.15. C₁₈H₂₁Cl₂FN₂О. Вычислено,

%: С 58.23; Н 5.70; N 7.55; F 5.12. М 371.28.

но соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.12 г

3,5-дифторанилина (5e). Выход 0.219 г (70%), т.пл.

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(4-хлор-

138-139°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

3-фторфенил)мочевина (6h). Получена аналогич-

1.36-1.41 м (2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad), 1.50-

но соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.13 г

1.54 м (1H, Ad), 1.60-1.64 м (1H, Ad), 1.84-1.86 м

4-хлор-3-фторанилина (5h). Выход 0.280 г (85%),

(2H, Ad), 1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м (2H,

т.пл. 124-125°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

Ad), 2.16-2.18 м (2H, Ad), 2.89 д (2Н, CH₂-NH, J

м.д.: 1.36-1.41 м (2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad),

6.2 Гц), 6.43 т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 6.67 т.т (1H,

1.50-1.54 м (1H, Ad), 1.60-1.64 м (1H, Ad), 1.84-

4-H Ph, J₁ 2.4, J₂ 9.4 Гц), 7.08-7.13 м (2H, 2,6-H Ph),

1.86 м (2H, Ad), 1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м

8.87 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ,

(2H, Ad), 2.16-2.18 м (2H, Ad), 2.89 д (2Н, CH₂-NH,

м.д.: -109.98. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 389 (100)

J 6.2 Гц), 6.45 т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 7.07 д.д.д

[М + Cl]⁺, 353 (6.4) [М - 1]⁺. Найдено, %: С 60.90; Н

(1H, 5-H Ph, J₁ 0.9, J₂ 2.4, J₃ 8.8 Гц), 7.38 т (1H, 6-H

5.95; N 7.95; F 10.70. C₁₈H₂₁ClF₂N₂О. Вычислено,

Ph, J 8.8 Гц), 7.64 д.д (1H, 2-H Ph, J₁ 2.4, J₂ 12.5 Гц),

%: С 60.93; Н 5.97; N 7.90; F 10.71. М 354.83.

8.92 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ,

м.д.: -115.43. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 407 (100)

1-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]-3-(3-хлор-

[М + Cl]⁺, 369 (7.4) [М - 2]⁺. Найдено, %: С 58.26;

фенил)мочевина (6f). Получена аналогично со-

Н 5.66; N 7.50; F 5.16. C₁₈H₂₁Cl₂FN₂О. Вычислено,

единению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.12 г 3-хлор-

%: С 58.23; Н 5.70; N 7.55; F 5.12. М 371.28.

анилина (5f). Выход 0.263 г (84%), т.пл. 171-172°C.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.37-1.41 м

1,1'-(Этан-1,2-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

(2H, Ad), 1.43-1.47 м (2H, Ad), 1.50-1.55 м (1H,

тан-1-ил)метил]мочевина} (6i). Получена ана-

Ad), 1.59-1.64 м (1H, Ad), 1.84-1.86 м (2H, Ad),

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

1.98-2.02 м (2H, Ad), 2.04-2.08 м (2H, Ad), 2.16-

0.03 г 1,2-диаминоэтана (5i). Выход 0.224 г (98%),

2.18 м (2H, Ad), 2.90 д (2Н, CH₂-NH, J 6.0 Гц), 6.30

т.пл. 223-224°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

т (1H, NH-CH₂, J 6.6 Гц), 6.93 д.д.д (1H, 4-H Ph,

м.д.: 1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.37-1.42 м (4H, Ad),

J₁ 1.0, J₂ 2.2, J₃ 7.8 Гц), 7.15 д.д.д (1H, 6-H Ph, J₁

1.48-1.53 м (2H, Ad), 1.58-1.63 м (2H, Ad), 1.78-

0.9, J₂ 2.0, J₃ 8.3 Гц), 7.23 т (1H, 5-H Ph, J 7.8 Гц),

1.82 м (4H, Ad), 1.95-2.00 м (4H, Ad), 2.02-2.07 м

7.68 т (1H, 2-H Ph, J 2.0 Гц), 8.58 с (1H, NH-Ph).

(4H, Ad), 2.13-2.17 м (4H, Ad), 2.79 д (4Н, CH₂-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

348

ДАНИЛОВ и др.

NH, J 6.0 Гц), 3.00-3.02 м (4H, NH-CH₂-CH₂-NH),

Ad), 1.48-1.53 м (2H, Ad), 1.58-1.63 м (2H, Ad),

5.80 уш.с (2H, NH-CH2-CH2-NH), 5.96 т (2H,

1.78-1.81 м (4H, Ad), 1.95-2.00 м (4H, Ad), 2.03-

2NH-CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

2.07 м (4H, Ad), 2.13-2.17 м (4H, Ad), 2.78 д (4Н,

546 (100) [М + Cl]⁺. Найдено, %: С 61.08; Н 7.90;

2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.97 к (4H, NH-CH₂-CH₂-

N 10.92. C₂₆H₄₀Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С 61.05; Н

CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.2 Гц), 5.72 т (2H, NH-CH₂-

7.88; N 10.95. М 511.53.

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 5.8 Гц), 5.82 т (1H, NH-

CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 588 (100)

1,1'-(Пропан-1,3-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

[М + Cl]⁺. Найдено, %: С 62.90; Н 8.34; N 10.14.

тан-1-ил)метил]мочевина} (6j). Получена ана-

C₂₉H₄₆Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С 62.92; Н 8.38; N

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

10.12. М 553.61.

0.035 г 1,3-диаминопропана (5j). Выход 0.195 г

(83%), т.пл. 195-196°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

d₆), δ, м.д.: 1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.37-1.42 м (4H,

тан-1-ил)метил]мочевина} (6m). Получена ана-

Ad), 1.43 квинтет (2H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

6.8 Гц), 1.48-1.53 м (2H, Ad), 1.58-1.63 м (2H, Ad),

0.055 г 1,6-диаминогексана (5m). Выход 0.225 г

1.79-1.82 м (4H, Ad), 1.95-2.00 м (4H, Ad), 2.03-

(89%), т.пл. 149-150°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

2.07 м (4H, Ad), 2.13-2.17 м (4H, Ad), 2.79 д (4Н,

δ, м.д.: 1.23-1.27 м (4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.99 к (4H, NH-CH₂-CH₂-

CH₂), 1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.34 квинтет (4H, CH₂-

CH₂-NH), 5.77 уш.с (2H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH),

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J 7.5 Гц), 1.38-1.42 м

5.91 т (1H, NH-CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z

(4H, Ad), 1.48-1.53 м (2H, Ad), 1.58-1.63 м (2H,

(I_отн, %): 560 (100) [М + Cl]⁺. Найдено, %: С 61.70;

Ad), 1.78-1.81 м (4H, Ad), 1.95-2.00 м (4H, Ad),

Н 8.10; N 10.70. C₂₇H₄₂Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С

2.03-2.07 м (4H, Ad), 2.13-2.17 м (4H, Ad), 2.78

61.71; Н 8.06; N 10.66. М 525.56.

д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.97 к (4H, NH-CH₂-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.2 Гц), 5.71 т

1,1'-(Бутан-1,4-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

(2H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 5.8 Гц),

тан-1-ил)метил]мочевина} (6k). Получена анало-

5.81 т (1H, NH-CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z

гично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и 0.04 г

1,4-диаминобутана (5k). Выход 0.235 г (98%), т.пл.

(I_отн, %): 602 (100) [М + Cl]⁺). Найдено, %: С 63.44;

Н 8.50; N 9.90. C₃₀H₄₈Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С

214-215°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.34 уш.с (4H, CH₂-CH₂-

63.48; Н 8.52; N 9.87. М 567.64.

CH₂-CH₂), 1.37-1.42 м (4H, Ad), 1.43 квинтет (2H,

1,1'-(Гептан-1,7-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.8 Гц), 1.48-1.53 м (2H,

тан-1-ил)метил]мочевина} (6n). Получена ана-

Ad), 1.58-1.63 м (2H, Ad), 1.79-1.82 м (4H, Ad),

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

1.95-2.00 м (4H, Ad), 2.03-2.07 м (4H, Ad), 2.13-

0.06 г 1,7-диаминогептана (5n). Выход 0.237 г

2.17 м (4H, Ad), 2.78 д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.2 Гц),

(92%), т.пл. 165-166°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

2.96-3.00 м (4H, NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),

d₆), δ, м.д.: 1.22-1.27 м (6H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

5.74 т (2H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 5.7 Гц),

CH₂-CH₂-CH₂), 1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.34 квин-

5.82 т (1H, NH-CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z

тет

(4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J

(I_отн, %): 574 (100) [М + Cl]⁺. Найдено, %: С 62.30;

7.5 Гц), 1.38-1.42 м (4H, Ad), 1.48-1.53 м (2H, Ad),

Н 8.25; N 10.40. C₂₈H₄₄Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С

1.58-1.63 м (2H, Ad), 1.78-1.81 м (4H, Ad), 1.95-

62.33; Н 8.22; N 10.38. М 539.59.

2.00 м (4H, Ad), 2.03-2.07 м (4H, Ad), 2.13-2.17 м

1,1'-(Пентан-1,5-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

(4H, Ad), 2.78 д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.97 к

тан-1-ил)метил]мочевина} (6l). Получена ана-

(4H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH,

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

J 6.2 Гц), 5.70 т (2H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

0.05 г 1,5-диаминопентана (5l). Выход 0.244 г

CH₂-CH₂-NH, J 5.8 Гц), 5.81 т (1H, NH-CH₂,

(99%), т.пл. 158-159°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 616 (100)

d₆), δ, м.д.: 1.21-1.26 м (2H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

[М + Cl]⁺. Найдено, %: С 63.98; Н 8.70; N 9.64.

CH₂), 1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.36 квинтет (4H, CH₂-

C₃₁H₅₀Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С 64.01; Н 8.66; N

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J 7.5 Гц), 1.38-1.42 м (4H,

9.63. М 581.67.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : VIII.

349

1,1'-(Октан-1,8-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

CH₂ циклогекс.), 1.48-1.53 м (1H, Ad), 1.58-1.63

тан-1-ил)метил]мочевина} (6o). Получена ана-

м (1H, Ad), 1.78-1.81 м (2H, Ad), 1.86-1.90 м (2H,

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

CH₂ циклогекс.), 1.95-2.00 м (2H, Ad), 2.01-2.04 м

0.065 г 1,8-диаминооктана (5o). Выход 0.248 г

(2H, CH₂ циклогекс.), 2.03-2.07 м (2H, Ad), 2.13-

(94%), т.пл. 188-189°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

2.17 м (2H, Ad), 2.79 д (2Н, CH₂-NH, J 6.2 Гц),

d₆), δ, м.д.: 1.22-1.27 м (8H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

3.39-3.46 м (1H, CH-NH), 4.40-4.46 м (1H, CH-O),

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂), 1.31-1.35 м (4H, Ad), 1.34

5.73 д (1H, NH-CH, J 7.8 Гц), 5.78 т (1H, NH-CH₂,

квинтет (4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

J 6.0 Гц), 7.02 д (2H, 2CH аром., J 8.9 Гц), 7.86 д

CH₂, J 7.5 Гц), 1.38-1.42 м (4H, Ad), 1.48-1.53 м

(2H, 2CH аром., J 8.9 Гц), 12.55 уш.с (1H, COOH).

(2H, Ad), 1.58-1.63 м (2H, Ad), 1.78-1.81 м (4H,

Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 30.17 (2С, ци-

Ad), 1.95-2.00 м (4H, Ad), 2.03-2.07 м (4H, Ad),

клогекс.), 30.76 (2С, циклогекс.), 31.42 (2C, Ad),

2.13-2.17 м (4H, Ad), 2.78 д (4Н, 2CH₂-NH, J

34.90 (Ad), 38.27 (2C, Ad), 38.92 (CH₂-Ad), 47.26

6.2 Гц), 2.97 к (4H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

(2C, Ad), 50.12 (Ad), 50.25 (Ad), 70.61 (C-Cl), 74.93

CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.2 Гц), 5.70 т (2H, NH-CH₂-

(СH-O), 115.56 (2С, 3,5-С аром.), 131.83 (2С, 2,6-С

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 5.8 Гц),

аром.), 123.11 (C-COOH),

137.37

(1-С аром.),

5.82 т (1H, NH-CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z

158.16 (NH-C=O), 161.64 (C-O), 167.36 (COOH).

(I_отн, %): 630 (100) [М + Cl]⁺. Найдено, %: С 64.55;

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 495 (41.3) [М + Cl]⁺, 561

Н 8.83; N 9.44. C₃₂H₅₂Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С

(100) [М]⁺. Найдено, %: С 65.16; Н 7.25; N 6.12.

64.52; Н 8.80; N 9.41. М 595.69.

C₂₅H₃₃ClN₂О₄. Вычислено, %: С 65.14; Н 7.22; N

6.08. М 461.00.

1,1'-(Декан-1,10-диил)бис{3-[(3-хлорадаман-

тан-1-ил)метил]мочевина} (6p). Получена ана-

ВЫВОДЫ

логично соединению 5a из 0.2 г соединения 4 и

Таким образом, в мягких условиях получена

0.08 г 1,10-диаминодекана (5p). Выход 0.213 г

серия 1,3-дизамещенных мочевин и димочевин,

(77%), т.пл. 190-191°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

содержащих

(3-хлорадамантан-1-ил)метильный

d₆), δ, м.д.: 1.22-1.27 м (12H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

фрагмент. Коэффициент липофильности синтези-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂), 1.31-1.35 м (4H,

рованных соединений находится на уровне их ана-

Ad), 1.34 квинтет (4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

логов с незамещенным адамантаном, несмотря на

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J 7.5 Гц), 1.38-1.42 м

наличие атомов хлора в узловых положениях ада-

(4H, Ad), 1.48-1.53 м (2H, Ad), 1.58-1.63 м (2H,

мантильного фрагмента. Полученные соединения

Ad), 1.78-1.81 м (4H, Ad), 1.95-2.00 м (4H, Ad),

будут исследованы в качестве ингибиторов раство-

2.03-2.07 м (4H, Ad), 2.13-2.17 м (4H, Ad), 2.78

римой эпоксидгидролазы человека.

д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.97 к (4H, NH-CH₂-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

NH, J 6.2 Гц), 5.70 т (2H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 5.8 Гц), 5.82

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

т (1H, NH-CH₂, J 6.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн,

10002).

%): 658 (100) [М + Cl]⁺. Найдено, %: С 65.50; Н

9.02; N 9.00. C₃₄H₅₆Cl₂N₄О₂. Вычислено, %: С

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

65.47; Н 9.05; N 8.98. М 623.75.

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

4-[(4-{3-[(3-Хлорадамантан-1-ил)метил]уре-

тересов.

идо}циклогексил)окси]бензойная кислота (6q).

Получена аналогично соединению 5a из 0.2 г со-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

единения 4 и 0.21 г транс-4-(циклогексилокси)-

1. Данилов Д.В., Дьяченко В.С., Кузнецов Я.П., Бур-

бензойной кислоты (5q). Выход 0.217 г (53%),

мистров В.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2021, 57, 167-176.

т.пл. 192-193°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ,

[Danilov D.V., D’yachenko V.S., Kuznetsov Y.P.,

м.д.: 1.26-1.30 м (2H, CH₂ циклогекс.), 1.31-1.35

Burmistrov V.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

м (2H, Ad), 1.38-1.42 м (2H, Ad), 1.44-1.47 м (2H,

2021, 57.] doi 10.1134/S1070428021020020

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

350

ДАНИЛОВ и др.

Wagner K.M., McReynolds C.B., Schmidt W.K.,

D’yachenko V.S. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 977-

Hammock B.D. Pharmacol. Ther. 2017, 180, 62-76.

980.] doi 10.1134/S107042801707003X

doi 10.1016/j.pharmthera.2017.06.006

16.

Gopalan B., Ponpandian T., Kachhadia V., Bharathi-

Inceoglu B., Jinks S.L., Ulu A., Hegedus C.M., Geor-

mohan K., Vignesh R., Sivasudar V., Narayanan S.,

gi K., Schmelzer K.R., Wagner K., Jones P.D., Moris-

Mandar B., Praveen R., Saranya N., Rajagopal S.,

seau C., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad. Sci. 2008,

Rajagopal S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 2532-

105, 18901-18906. doi 10.1073/pnas.0809765105

2537. doi 10.1016/j.bmcl.2013.03.002

Fleming I., Rueben A., Popp R., Fisslthaler B.,

17.

Ziyang C. Китайская заявка CN104530009 C.A.

Schrodt S., Sander A., Haendeler J., Falck J.R.,

2015.

Morisseau C., Hammock B.D., Busse R. Arterioscler.

18.

Bao X., Sun Y., Bao C., Zhang J., Zou S., Yang J.,

Thromb Vasc. Biol. 2007, 27, 2612-2618. doi 10.1161/

Wu C., Wang L., Chen G. Bioorg. Chem. 2019, 86,

ATVBAHA.107.152074

696-704. doi 10.1016/j.bioorg.2019.02.047

Imig J.D. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4,

19.

Юрченко Р.И., Пересыпкина Л.П., Мирошничен-

165-174. doi 10.1517/17425255.4.2.165

ко В.В., Юрченко А.Г. ЖОХ. 1993, 63, 1535-1539.

Lee K.S.S., Ng J.C., Yang J., Hwang S.H., Moris-

[Yurchenko R.I., Peresypkina L.P., Miroshnichen-

seau C., Wagner K., Hammock B.D. Bioorg. Med. Chem.

ko V.V., Yurchenko A.G. Russ. J. Gen. Chem. 1993, 63,

2020, 22, 115735. doi 10.1016/j.bmc.2020.115735

1072-1076.]

Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

20.

Новиков С.С., Хардин А.П., Бутенко Л.Н., Ку-

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

лев И.А., Новаков И.А., Радченко С.С., Бурден-

Chem. Lett. 2013, 23, 3732-3737. doi 10.1016/j.

ко С.С. ЖОрХ. 1980, 16, 1433-1435. [Novikov S.S.,

bmcl.2013.05.011

Khardin A.P., Butenko L.N., Kulev I.A., Novakov I.A.,

Codony S., Valverde E., Leiva R., Brea J., Lo-

Radchenko S.S., Burdenko S.S. J. Org. Chem. 1980,

za M.I., Morisseau C., Hammock B.D., Vázquez S.

16, 1231-1232.]

Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 115078. doi 10.1016/

21.

Šilhár P., Silvaggi N.R., Pellett S., Čapková K., John-

j.bmc.2019.115078

son E.A., Allen K.N., Janda K.D. Bioorg. Med. Chem.

Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

2013, 21, 1344-1348. doi 10.1016/j.bmc.2012.12.001

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

22.

Aigami K., Inamoto Y., Takaishi N., Hattori K.,

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

Takatsuki A., Tamura G. J. Med. Chem. 1975, 18, 713-

10.

Liu J.Y., Tsai H.J., Morisseau C., Lango J., Hwang S.H.,

721. doi 10.1021/jm00241a015

Watanabe T., Kim I.H., Hammock B.D. Biochem.

23.

Ивлева Е.А., Гаврилова В.С., Климочкин Ю.Н.

Pharmacol.

2015,

98,

718-731. doi

10.1016/

ЖОрХ. 2016, 52, 800-805. [Ivleva E.A., Gavrilo-

j.bcp.2015.10.013

va V.S., Klimochkin Yu.N. Russ. J. Org. Chem. 2016,

11.

Honrao C., Ma X., Kulkarni S., Joshi V., Malamas M.,

52, 785-790.] doi 10.1134/S1070428016060051

Zvonok A., Wood J., Strand D., Guo J.J., Makriyan-

24.

Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba-

nis A. Front. Pharmacol. 2020, 11, 575691. doi

kov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor. Chem.

10.3389/fphar.2020.575691

2019, 220, 48-53. doi 10.1016/j.jfluchem.2019.02.005

12.

Romashov L.V., Ananikov V.P. Org. Biomol. Chem.

25.

Burmistrov V., Morisseau C., Lee K.S.S., Shiha-

2016, 14, 10593-10598. doi 10.1039/C6OB01731B

dihD.S.,HarrisT.R.,ButovG.M.,HammockB.D.Bioorg.

13.

Sheppard D., Sundaram A., Degrado W.F., Jo H.

Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2193-2197. doi 10.1016/

Междунар. заявка WO2019178248 C.A. 2019.

j.bmcl.2014.03.016

14.

Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В. Изв.

26.

Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Питуш-

АН Сер. хим. 2017, 66, 1876-1880. [Butov G.M.,

кин Д.А., Мориссье К., Хэммок Б.Д. Изв. АН Сер.

Burmistrov V.V., Danilov D.V. Russ. Chem. Bull. 2017,

хим. 2015, 64, 1569-1575. [Butov G.M., Burmist-

66, 1876-1880.] doi 10.1007/s11172-017-1961-y

rov V.V., Danilov D.V., Pitushkin D.A., Morisseau C.,

15.

Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Дьяченко В.С. ЖОрХ.

Hammock B.D. Russ. Chem. Bull. 2015, 64, 1569-

2017, 53,

965-968. [Butov G.M., Burmitrov V.V.,

1575.] doi 10.1007/s11172-015-1043-y

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021