ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 3, с. 437-441

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.832.7

НОВЫЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

2-МЕТИЛТИО-4-АРИЛАМИНОХИНАЗОЛИНОВ¹

^a ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»,

кафедра органической и биомолекулярной химии, Россия, 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19

*e-mail: emilia.nosova@yandex.ru

^b ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН» (ИОС УрО РАН),

Россия, 620219 Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, 22

Поступила в редакцию 10.12.2020 г.

После доработки 21.12.2020 г.

Принята к публикации 22.12.2020 г.

Синтезирован ряд новых 4-ариламинохиназолинов на основе 2-метилтио-6,7,8-трифторхиназо-

лин-4(3Н)-она. Показано, что реакции этих соединений с циклоалкилиминами протекают с замещени-

ем атома фтора в положении 7 и с сохранением метилтиогруппы в положении 2. 6,7,8-Трифтор-2-ме-

тилтио-4-(2-метоксифениламино)хиназолин проявил туберкулостатическую активность in vitro (МИК

1.5 мкг/мл).

Ключевые слова: фторсодержащие хиназолины, хлор-дезоксигенирование, нуклеофильное замещение,

4-ариламинохиназолины, туберкулостатическая активность

DOI: 10.31857/S0514749221030137

Хиназолин представляет собой популярный

1 может приводить к производным, активным в

скаффолд в дизайне лекарственных препаратов с

отношении покс-вирусов [6]. 2-Метилтио-4-хлор-

различными механизмами действия [1, 2]. Недавно

6,7,8-трифторхиназолин, образующийся при вза-

были получены данные по ингибированию двух

имодействии 1 с хлорокисью фосфора, представ-

субъединиц цитохрома bc1 микобактерий произво-

ляет собой субстрат с тремя конкурирующими

дными 2-этилтио-4-метиламинохиназолинов [3].

центрами для нуклеофильной атаки, причем при

Среди аминохиназолинов особого внимания за-

кипячении с производным анилина в ацетони-

служивает ариламинохиназолиновый фрагмент,

триле нуклеофильному замещению подвергается

который стал одним из важных типов фармако-

только атом хлора в положении 4 [5].

форов, широко используемых в разработке нового

В данной работе нами получены новые про-

класса цитостатиков [4].

изводные

4-ариламинохиназолина

2а-e,

3a, b

Ранее нами был разработан способ синтеза

(схема 1) для исследования их туберкулостатиче-

2-метилтио-6,7,8-трифторхиназолин-4(3Н)-она 1,

ской активности. Кипячение 4-хлорпроизводного,

основанный на циклоконденсации тетрафторбен-

генерированного из хиназолинона 1, с ариламина-

зоилхлорида с S-метилизотиомочевиной [5] и по-

ми в ацетонитриле в течение 3 ч приводит к целе-

казано, что модификация положения 4 соединения

вым продуктам 2а-е с выходами 72-86%.

¹ Статья публикуется по материалам доклада, представленного на IV Международной конференции «Современные синтетичес-

кие методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов», 16-20 ноября 2020, г. Екатеринбург.

437

438

НОСОВА и др.

Схема 1

HN X

1. POCl₃

DMF, t

OCH₃

2. H₂N-Ar

SMe

2a-e

3a, b

2, Ar = 4-метоксифенил (a), 2-метоксифенил (b), 4-(метоксикарбонил)фенил (c),

4-бромфенил (d), 3-нитро-4-фторфенил (e); 3, X = N-COOEt (a), O (b).

Ранее было показано, что при взаимодействии

Структура фторсодержащих хиназолинов 2, 3

2-метилтио-4-анилино-6,7,8-трифторхиназолина

установлена на основании данных ЯМР ¹Н, ¹⁹F

с циклоалкиламинами реакция может протекать

и масс-спектров. Убедительным доказательством

по двум направлениям: с замещением метилтио-

образования соединений 3a, b выступает наличие

группы в положении 2 (при действии морфолина)

двух сигналов фтора на спектре ЯМР ¹⁹F. Кроме

либо с замещением атома фтора в положении 7

того, в спектре ЯМР ¹H проявляется характерный

(при действии пирролидина) [6]. При кипячении

сигнал протона Н⁵ в виде дублета, сигнал прото-

соединения 2b с 1-этоксикарбонилпиперазином

нов группы SMe присутствует. В пользу структур

или морфолином в среде диметилформамида в

3a, b также свидетельствуют данные масс-спек-

течение 3.5 ч замещению на соответствующий

тров, интенсивность пика молекулярного иона со-

амин подвергается атом фтора в положении 7, в

ставляет 18-23% (m/z 489 и 418, соответственно).

результате были получены 7-замещенные произ-

Стопроцентную интенсивность имеют пики, обра-

водные 3a, b. Вероятно, наличие метокси-группы

зующиеся при отрыве метокси-группы от молеку-

в орто-положении ароматического заместителя

лярного иона (m/z 458 и 387, соответственно).

создает пространственные затруднения, и тем са-

мым препятствует замещению группы SMe. Кроме

В УрНИИ Фтизиопульмонологии МЗ РФ ис-

того, метоксианилиновый фрагмент оказывает бо-

следована туберкулостатическая активность но-

лее электронодонорный эффект на пиридиновый

вых фторсодержащих хиназолинов на плотной

фрагмент, чем анилиновый, что снижает реакци-

питательной среде

«Новая».

6,7,8-Трифтор-2-

онную способность метилтиогруппы в положении

метилтио-4-(2'-метоксифениламино)хиназолин 2b

2 к нуклеофильному замещению.

проявил туберкулостатическую активность на

Противотуберкулезная активность хиназолинов 2a, b, d в отношении лабораторных штаммов микобактерий туберку-

леза in vitro и острая токсичность на мышах in vivo

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мкг/мл Острая токсичность на мышах,

Cоединение

ЛД₅₀, мг/кг

H₃₇Rv

M. avium

M. terrae

МЛУ

2а

6.2

1.5

300

12.5

Офлоксацин

0.1

5450^a

Изониазид

0.1

133^b

^a DrugBank

^b LD₅₀ при оральном введении мышам [7]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

НОВЫЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛТИО-4-АРИЛАМИНОХИНАЗОЛИНОВ

439

уровне 1.5 мкг/мл в отношении лабораторных

[M - H]⁺, 321 (21), 320 (100), 274 (20), 92 (12), 77

штаммов H₃₇Rv, M. Avium и M. Terrae и клиниче-

(13), 65 (17), 51 (15), 50 (11). Найдено, %: С 54.64;

ских штаммов микобактерий туберкулеза (МЛУ и

Н 3.39; N 12.03. C₁₆H₁₂F₃N₃ОS. Вычислено, %: С

XDR), выделенных от больных, находящихся на

54.70; Н 3.44; N 11.96.

лечении в клинике НИИ Фтизиопульмонологии.

6,7,8-Трифтор-2-метилтио-4-[4'-(метокси-

Максимально переносимая доза (МПД) для со-

карбонил)фениламино]хиназолин

(2с). Выход

единения 2b составила 90 мг/кг (при разовой дозе

79%, т.пл. > 300°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.55 с

600 мг/кг). Гибель 80% животных наступает при

(3Н, SСН₃), 3.88 с (3Н, COOСН₃), 7.99-8.12 м (4Н,

разовой дозе 300 мг/кг. Хиназолин 2b по острой

H^2', H^3', H^5', H^6'), 8.48 д.д.д (1Н, Н⁵, ³J 9.7, ⁴J 8.1,

токсичности уступает изониазиду, для которого

⁵J 1.6 Гц), 9.9 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ,

LD₅₀ 133 мг/кг.

м.д.: -152.46 д.д.д (1F, F⁷, ³J_FF 21.7, ³J_FF 18.4, ⁴J_FH

6,7,8-Трифтор-2-метилтио-4-(4'-метоксифе-

7.7 Гц), -147.60 д (1F, F⁸, ³J_FF 18.4 Гц), -137.20

ниламино)хиназолин (2a). К 1.0 г (4 ммоль) хи-

д.д (1F, F⁶, ³J_FF 21.7, ³J_FH 11.3 Гц). Масс-спектр

назолинона 1 добавляли 5 мл хлорокиси фос-

(ЭУ), m/z (I_отн, %): 380 (22) [M]⁺, 379 [M - H]⁺,

фора, реакционную массу кипятили 1.5 ч, после

378 (23), 364 (9), 332 (15), 318 (11), 274 (29),

охлаждения раствор выливали в лед, отфильтро-

120 (15). Найдено, %: С 53.78; Н 3.15; N 11.13.

вывали осадок 4-хлорхиназолина, после сушки

C₁₇H₁₂F₃N₃О₂S. Вычислено, %: С 53.82; Н 3.19; N

интермедиата на воздухе к нему добавляли 5 мл

11.08.

безводного ацетонитрила и 0.493 г (4 ммоль) п-а-

6,7,8-Трифтор-2-метилтио-4-(4'-бромфенил-

низидина, реакционную массу кипятили в течение

амино)хиназолин (2d). Выход 74%, т.пл. 137-

3 ч, после охлаждения осадок соединения 2а от-

139°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.10 с (3Н, SСН₃),

фильтровывали, промывали водой и перекристал-

7.52 д.д (2Н, H^3', H^5', ³J 6.9, ⁴J 3.0 Гц), 7.78 д.д (2Н,

лизовывали из диметилсульфоксида. Выход 1.08 г

H^2', H^6', ³J 6.9, ⁴J 3.0 Гц), 8.42 д.д.д (1Н, Н⁵, ³J 11.3,

(77%), т.пл. 179-181°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

⁴J 7.8, ⁵J 1.9 Гц), 9.8 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР

2.52 с (3Н, SСН₃), 3.82 с (3Н, OСН₃), 6.94 д.д (2Н,

¹⁹F {¹H}, δ, м.д.: -152.74 д.д (1F, F⁷, ³J_FF 21.5, ³J_FF

H^3', H^5', ³J 6.9, ⁴J 2.2 Гц), 7.64 д.д (2Н, H^2', H^6', ³J

17.9), -147.67 д (1F, F⁸, ³J_FF 17.9 Гц), -137.45 д (1F,

6.9, ⁴J 2.2 Гц), 8.39 д.д.д (1Н, Н⁵, ³J 11.2, ⁴J 7.8,

F⁶, ³J_FF 21.5 Гц). Масс-спектр (ЭУ), m/z (I_отн, %):

⁵J 2.0 Гц), 9.7 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ,

402 (42) [M]⁺, 401 (100) [M - H]⁺, 400 (57), 399 (92),

м.д.: -153.50 д.д.д (1F, F⁷, ³J_FF 21.6, ³J_FF 18.5, ⁴J_FH

398 (16), 355 (10), 354 (16), 353 (11), 352 (15), 320

7.9 Гц), -147.98 д (1F, F⁸, ³J_FF 18.5 Гц), -138.08

(10), 275 (10), 274 (51), 273 (20), 214 (18), 157 (13),

д.д (1F, F⁶, ³J_FF 21.6, ³J_FH 11.9 Гц). Масс-спектр

155 (11), 92 (12), 91 (24), 90 (14), 78 (11), 77 (12),

(ЭУ), m/z (I_отн, %): 352 (21) [M]⁺, 351 (100) [M -

76 (30), 75 (29), 65 (11), 64 (18), 63 (39), 49 (16), 46

H]⁺, 350 (16), 336 (36), 304 (17), 290 (10), 274 (11),

(25), 45 (40), 44 (39). Найдено, %: C 44.96; H 2.21;

214 (14). Найдено, %: С 54.66; Н 3.41; N 12.01.

N 10.55. C₁₅H₉BrF₃N₃S. Вычислено, %: C 45.02; H

C₁₆H₁₂F₃N₃ОS. Вычислено, %: С 54.70; Н 3.44; N

2.27; N 10.50.

11.96.

6,7,8-Трифтор-2-метилтио-4-(3'-нитро-4'-

Соединения 2b-e получены аналогично.

фторфениламино)хиназолин (2e). Выход 86%,

6,7,8-Трифтор-2-метилтио-4-(2'-метоксифе-

т.пл. 158-160°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.55 с

ниламино)хиназолин (2b). Выход 72%, т.пл. 182-

(3Н, SСН₃), 7.54 д.д (1Н, H^5', ³J_HF 10.8, ³J_HН 9.2 Гц),

184°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.42 с (3Н, SСН₃),

8.25-8.28 м (1Н, H^6'), 8.42 д.д.д (1Н, Н⁵, ³J 10.8,

3.85 с (3Н, OСН₃), 7.00-7.03 м (1Н_аром), 7.09-7.12 м

⁴J 7.7, ⁵J 2.1 Гц), 8.78 д.д (1Н, H²', ⁴J_HF 6.8, ⁴J_HH

(1Н_аром), 7.26-7.29 м (1Н_аром), 7.55-7.59 м (1Н_аром),

2.8 Гц), 10.1 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F {¹H},

8.36 д.д.д (1Н, Н⁵, ³J 10.1, ⁴J 7.9, ⁵J 1.9 Гц), 9.5 уш.с

δ, м.д.: -152.09 д.д (F⁷, ³J_FF 21.5, ³J_FF 18.4 Гц),

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F {¹H}, δ, м.д.: -153.47

-147.32 д (F⁸, ³J_FF 18.4 Гц), -136.86 д (F⁶, ³J_FF

д.д (1F, F⁷, ³J_FF 21.6, ³J_FF 18.5 Гц), -147.99 д (1F, F⁸,

21.5 Гц), -124.09 c (F^3'). Масс-спектр (ЭУ), m/z

³J_FF 18.5 Гц), -137.87 д (1F, F⁶, ³J_FF 21.6 Гц). Масс-

(I_отн, %): 384 (88) [M]+, 368 (21), 367 (100), 338

спектр (ЭУ), m/z (I_отн, %): 352 (62) [M]⁺, 351 (35)

(28), 337 (87), 336 (54), 292 (42), 291 (57), 215 (12),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

440

НОСОВА и др.

214 (45), 183 (19), 157 (10), 144 (10), 110 (20), 109

Ultra с электронной ионизацией (EI) образца.

(19), 108 (26), 106 (15), 95 (11), 94 (55), 93 (13), 83

Элементный анализ выполнен на приборе Perkin-

(21), 82 (37), 81 (28), 75 (12), 70 (12), 63 (22), 62

Elmer 2400 Series II CHN analyzer. Температуры

(10), 57 (20), 46 (29), 45 (63), 44 (41). Найдено, %: C

плавления определены на приборе Boetius melting

46.93; H 2.16; N 14.52. C₁₅H₈F₄N₄O₂S. Вычислено,

point apparatus.

%: C 46.88; H 2.10; N 14.58.

ВЫВОДЫ

6,8-Дифтор-[7-(4-этоксикарбонилпипера-

Нами разработан эффективный метод полу-

зино)]-2-метилтио-4-(4'-метоксифениламино)-

чения фторсодержащих

2-метилтио-4-арилами-

хиназолин (3а). К 0.546 г (1.55 ммоль) хиназоли-

но-6,7,8-трифторхиназолинов, базирующийся на

нона 2b в 3.3 мл диметилформамида добавляли

доступном фторсинтоне

- тетрафторбензойной

0.97 мл (6.52 ммоль) 1-этоксикарбонилпипера-

кислоте. Полученные данные свидетельствует о

зина, реакционную массу кипятили 3.5 ч, после

том, что для дизайна новых туберкулостатиков

охлаждения осадок отфильтровывали, промыва-

целесообразно проводить химическую модифика-

ли диэтиловым эфиром и перекристаллизовыва-

цию 4-анизидино-2-метилтио-6,7,8-трифторхина-

ли из диметилсульфоксида. Выход 0.58 г (76%),

золина по положениям 2 и 7 за счет введения фар-

т.пл. 161-163°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.27 т

макофорных групп.

(3H, CH₃, J 7.0 Гц), 2.51 с (3Н, SСН₃), 3.30-3.36 м

[4Н, N(СН₂)₂], 3.57-3.63 м (4Н, ОСH₂), 4.10 к (2Н,

БЛАГОДАРНОСТИ

ОСН₂, J 7.0 Гц), 3.85 с (3Н, ОСН₃), 7.00-7.04 м

Авторы выражают особую благодарность

(1Н_аром), 7.07-7.11 м (1Н_аром), 7.22-7.27 м (1Н_аром),

М.А. Кравченко (Уральский научно-исследовате-

7.65-7.68 м (1H_аром), 8.03 д (1Н, Н⁵, ³J 11.6 Гц), 9.08

льский институт фтизиопульмонологии Минздра-

уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д.: -135.23 д

ва России) за проведение тестирования соедине-

(F⁸, ⁴J_FF 7.8 Гц), -122.24 д (F⁶, ⁴J_FF 7.8 Гц). Масс-

ний в отношении микобактерий туберкулеза.

спектр (ЭУ), m/z (I_отн, %): 489 (23) [M]⁺, 458 (100),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

459 (28), 56 (25). Найдено, %: С 56.43; Н 5.15; N

14.31. C₂₃H₂₅F₂N₅О₃S. Вычислено, %: С 56.70; Н

Работа выполнена при финансовой поддерж-

5.50; N 14.66.

ке Министерства науки и высшего образования

Российской Федерации, проект № FEUZ-2020-

Хиназолин 3b синтезировали аналогично.

0058 (Н687.42Б.223/20).

6,8-Дифтор-[7-(морфолин-4-ил)]-2-метил-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

тио-4-(4'-метоксифениламино)-хиназолин (3b).

Выход 72%, т.пл. 143-145°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

м.д.: 2.42 с (3Н, SСН₃), 3.33-3.39 м [4Н, N(СН₂)₂],

тересов.

3.77-3.83 м [4Н, О(СН₂)₂], 3.85 с (3Н, ОСН₃), 6.98-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

7.01 м (1Н_аром), 7.06-7.09 м (1Н_аром), 7.21-7.24 м

(1Н_аром), 7.65-7.69 м (1H_аром), 8.02 д (1Н, Н⁵, ³J

1. Mohamed H.S., Abdel-Latif M.K., Ahmed S. Russ.

11.6 Гц), 9.1 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ,

J. Org. Chem. 2020, 56, 1660-1668. doi 10.1134/

S1070428020090250

м.д.: -135.69 д (F⁸, ⁴J_FF 7.8 Гц), -122.25 д (F⁶, ⁴J_FF

7.8 Гц). Масс-спектр (ЭУ), m/z (I_отн, %): 418 (19)

2. Бахтеева Е.И., Ким Д.Г., Шарутин В.В. ЖОрХ. 2020,

56, 1321-1328. [Bakhteeva E.I., Kim D.G., Sharu-

[M]⁺, 387 (100), 388 (22). Найдено, %: С 57.41; Н

tin V.V. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 1505-1511.] doi

4.82; N 13.39. C₂₀H₂₀F₂N₄О₂S. Вычислено, %: С

10.1134/S1070428020090018

54.60; Н 4.96; N 13.50.

3. Lupien A., Foo C.S.-Y., Savina S., Vocat A., Piton J., Mo-

Спектры ЯМР ¹H и ¹⁹F зарегистрированы в

nakhova N., Benjak A., Lamprecht D.A., Steyn A.J.C.,

растворе DMSO-d₆ на спектрометре Bruker

Pethe K., Makarov V.A., Cole S.T. PLoS Pathog. 2020,

Avance-400, тетраметилсилан (ЯМР ¹H и ¹³C) и

16, 1008270. doi 10.1371/journal.ppat.1008270

CFСl₃ (ЯМР ¹⁹F) были использованы как внутрен-

4. Липунова Г.Н., Носова Э.В., Чарушин В.Н., Чу-

ние стандарты. Масс-спектры зарегистрирова-

пахин О.Н. Усп. хим. 2016, 85, 759-793. [Lipuno-

ны на спектрометре SHIMADZU GCMS-QP2010

va G.N., Nosova E.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

НОВЫЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛТИО-4-АРИЛАМИНОХИНАЗОЛИНОВ

441

Russ. Chem. Rev. 2016, 85, 759-793.] doi 10.1070/

va G.N., Nosova E.V., Layeva А.А., Charushin V.N.

RCR4591

Pharm. Chem. J. 2011, 45, 76-79.] doi 10.1007/

5. Layeva А.А., Nosova E.V., Lipunova G.N., Тrashakho-

s11094-011-0595-x

va Т.V., Charushin V.N. J. Fluorine Chem. 2007, 128,

7. Handbook of Anti-Tuberculosis Agents Tuberculosis.

748-754. doi 10.1016/j.jfluchem.2007.03.005

Tuberculosis. 2008, 88, 85-196. doi 10.1016/S1472-

6. Липунова Г.Н., Носова Э.В., Лаева А.А., Чару-

шин В.Н. Хим.-фарм. ж. 2011, 45, 76-79. [Lipuno-

9792(08)70002-7

Novel Flurine-Containing Derivatives

of 2-Methylthio-4-arylaminoquinazolines

E. V. Nosovaa, b, *, Yu. V. Permyakova^a, G. N. Lipunova^b, and V. N. Charushina, b

^a Department of Organic and Biomolecular Chemistry, Ural Federal University,

ul. Mira, 19, Ekaterinburg, 620002 Russia

*e-mail: emilia.nosova@yandex.ru

^b Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Division of the Russian Academy of Sciences,

ul. S. Kovalevskoy, 22, Ekaterinburg, 620219 Russia

Received December 10, 2020; revised December 21, 2020; accepted December 22, 2020

A series of novel 4-arylaminoquinazolines based on 2-methylthio-6,7,8-trifluoroquinazolin-4(3H)-one has been

synthesized. It was found that interaction of these compounds with cycloalkylimines leads to the substitution of

F⁷ atom and methylthio group at position 2 retains. 6,7,8-Trifluoro-2-methylthio-4-(2-methoxyphenylamino)-

quinazoline demonstrated tuberculostatic activity in vitro (MIC 1.5 μg/mL).

Keywords: fluorine-containing quinazolines, chlorodesoxygenation, nucleophilic substitution, 4-arylamino-

quinazolines, tuberculostatic activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021