ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 3, с. 442-445

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.826.1

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-ГАЛОГЕН-

3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3H)-ОНОВ

С МОРФОЛИНОМ И ТИОМОРФОЛИНОМ

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»,

Россия, 428015 Чебоксары, Московский просп., 15

*e-mail: sergey.fedoseev88@gmail.com

Поступила в редакцию 14.12.2020 г.

После доработки 26.12.2020 г.

Принята к публикации 29.12.2020 г.

Взаимодействие 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов с морфолином и тиоморфолином

в среде этилацетата в течение нескольких минут приводит к образованию морфолино и тиоморфолино

замещенных 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов.

Ключевые слова: изоникотиновая кислота, 3-формилизоникотиновая кислота, фуро[3,4-с]пиридин-

1(3H)-оны, морфолин, тиоморфолин

DOI: 10.31857/S0514749221030149

Морфолин и тиоморфолин нередко оказывают-

обладающих противотуберкулезной, противомо-

ся частью органических соединений, обладающих

резной, антиоксидантной [6] и антипролифератив-

разной биологической активностью. Структуры с

ной [15-17] активностью. Кроме того, морфолин

морфолиновым или тиоморфолиновым фрагмен-

и тиоморфолин могут входить в состав донорно-

тами могут применяться в качестве mTOR киназы

го фрагмента донорно-акцепторных хромофоров

для лечения неврологических расстройств [1-3],

[18].

фосфоинозитид-3-киназы [3, 4], киназы анапла-

Ранее нами показано, что в результате реак-

стической лимфомы [5], ацетилколинэстеразы [6],

ции

4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-

аллостерических ингибиторов MALT1 [7], пан-ин-

1(3H)-онов 1 [19, 20] с ациклическими и алици-

гибиторов Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1 [8], ингибиторов

клическими вторичными аминами в среде этил-

устойчивых к ванкомицину энтерококков [9], анти-

ацетата в течение нескольких минут происходит об-

бактериальных средств против чувствительных и

устойчивых к антибиотикам грамположительных

разование

3-диалкиламино-4-галогенфуро[3,4-c]-

бактерий [10], антагониста рецептора σ1 (σ1R)

пиридин-1(3H)-онов 2 (схема 1) [21].

при лечении боли [11], антидота при отравлении

Для получения новых производных 4-гало-

нервно-паралитическими агентами (ингибитора-

ген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов

ми ацетилхолинэстеразы) [12], препаратов при

было рассмотрено их взаимодействие с морфоли-

расстройствах ЦНС, связанных с проникновени-

ном и тиоморфолином.

ем H1-антигистаминов [13], модификаторов по-

ли(l-лизина) на основе метаболитов для улучше-

Обнаружено образование

4-галоген-3-мофо-

ния трансфекции [14], а так же в качестве средств,

линофуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов 3a, b и

442

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-ГАЛОГЕН-3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3H)-ОНОВ

443

Схема 1

R¹

R²

-H₂O

R²

H₃C

Hlg

H₃C

Hlg

R¹

= HN

, HN

R²

бром-6-метил-3-тиоморфолино-7-этилфуро[3,4-c]-

дин-1(3H)-она 1а в этилацетате добавляли 0.100 г

пиридин-1(3H)-она 3с с выходом 71-78% (схема 2).

(1.25 ммоль) морфолина и перемешивали при

комнатной температуре в течение

5 мин. По

Структура синтезированных соединений была

окончании реакции (ТСХ) реакционную массу

доказана методами ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии и

упаривали, кристаллизовали из пропан-2-ола.

масс-спектрометрии.

Сушили в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Выход

В спектрах ЯМР ¹Н присутствуют сигналы

0.231 г (78%), т.пл. 104-106°С. ИК спектр, ν, см^-1:

протонов алкильных заместителей морфолиново-

1727, 1603, 1567, 1460. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-

го фрагмента в области 2.68-2.75 и 3.55-3.62 м.д.

d₆, 500.13 МГц), δ, м.д.: 1.12 т (3Н, СН₃, J 7.5 Гц),

для соединений 3a, b и тиоморфолинового для со-

2.59 с (3Н, СН3), 2.70-2.75 м [4Н, N(СН2)2],

единения 3с в области 2.58-2.62 и 2.79-2.86 м.д.

2.95-3.04 м (1Н, СН₂), 3.06-3.14 м (1Н, СН₂),

Кроме того, на спектрах проявляются сигналы

3.55-3.60 м [4Н, O(CH₂)₂], 6.49 с (1Н, СН). Масс-

алкилов непосредственно связанных с пиридино-

спектр, m/z (I_отн, %): 296 (4) [M, ³⁵Cl]⁺, 298 (1)

вом циклом в области 2.52-3.14 м.д. и более уда-

[M, ³⁷Cl]⁺. Найдено, %: C 56.98; H 6.05; N 9.69.

ленные от него при 1.12 м.д. Сигнал протона при

C₁₄H₁₄ClN₂O₃. Вычислено, %: C 56.67; H 5.77; N

углероде фуранового цикла проявляется в области

9.44. М 296.75.

6.43-6.50 м.д. Для масс-спектра соединения 3a-с

4-Бром-6,7-диметил-3-морфолинофуро[3,4-

характерны пики молекулярных ионов различной

c]пиридин-1(3H)-он (3b). Выход 0.232 г (71%),

интенсивности, причем для хлорпиридина 3а ха-

т.пл.

182-184°С. ИК спектр, ν, см^-1:

1753,

рактерно соотношение изотопов 1:3, а для бромпи-

1602, 1566, 1458. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6,

ридинов 3b, c - 1:1.

500.13 МГц), δ, м.д.: 2.53 с (3Н, CH₃), 2.55 с (3Н,

6-Метил-3-морфолино-4-хлор-7-этилфуро-

CH₃), 2.68-2.75 м [4Н, N(CH2)2], 3.55-3.62 м

[3,4-c]пиридин-1(3H)-он

(3а). К суспензии

[4Н, O(CH₂)₂], 6.50 с (1Н, СН). Масс-спектр, m/z

0.227 г

(1 ммоль)

3-гидроксифуро[3,4-c]пири-

(I_отн, %): 326 (13) [M, ⁷⁹Br]⁺, 328 (11) [M, ⁸¹Br]⁺.

Схема 2

-H₂O

H₃C

Hlg

H₃C

Hlg

1a-c

3a-c

1, Hlg = Cl, R = C₂H₅ (a); Hlg = Br, R = CH₃ (b), C₂H₅ (c);

3, Hlg = Cl, R = C₂H₅, X = O (a); Hlg = Br, R = CH₃, X = O (b), R = C₂H₅, X = S (c).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

444

ФЕДОСЕЕВ, ЕРШОВ

Найдено, %: C 48.07; H 4.84; N 8.91. C₁₃H₁₅BrN₂O₃.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Вычислено, %: C 47.72; H 4.62; N 8.56. М 327.18.

Borsari C., Keles E., Rageot D., Treyer A., Bohnac-

ker T., Bissegger L., De Pascale M., Melone A.,

4-Бром-6-метил-3-тиоморфолино-7-этилфу-

Sriramaratnam R., Beaufils F., Hamburger M., Hebei-

ро[3,4-c]пиридин-1(3H)-он (3c). Выход 0.261 г

sen P., Loscher W., Fabbro D., Hillmann P., Wy-

(73%), т.пл. 142-144°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1756,

mann M.P. J. Med. Chem. 2020, 63, 13595-13617. doi

1599, 1569, 1457. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6,

10.1021/acs.jmedchem.0c00620

500.13 МГц), δ, м.д.: 1.12 т (3Н, CH₃, J 7.5 Гц),

Borsari C., Rageot D., Dall’Asen A., Bohnacker T.,

2.58-2.62 м [7Н, CH₃, S(CH₂)₂], 2.79-2.86 м [4Н,

Melone A., Sele A.M., Jackson E., Langlois J.-B.,

N(CH₂)₂], 2.95-3.02 м (1Н, CH₂), 3.06-3.14 м (1Н,

Beaufils F., Hebeisen P., Fabbro D., Hillmann P.,

CH₂), 6.43 с (1Н, СН). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

Wymann M.P. J. Med. Chem. 2019, 62, 8609-8630. doi

356 (21) [M, ⁷⁹Br]⁺, 358 (19) [M, ⁸¹Br]⁺. Найдено,

10.1021/acs.jmedchem.9b00972

%: C 47.51; H 4.98; N 8.16. C₁₄H₁₇BrN₂O₂S. Вы-

Rageot D., Bohnacker T., Keles E., McPhail J.A.,

числено, %: C 47.07; H 4.80; N 7.84. М 357.27.

Hoffmann R.M., Melone A., Borsari C., Sriramarat-

nam R., Sele A.M., Beaufils F., Hebeisen P., Fabb-

Чистоту синтезированных соединений контро-

ro D., Hillmann P., Burke J.E., Wymann M.P.

лировали методом ТСХ (элюент - этилацетат) на

J. Med. Chem. 2019, 62, 6241-6261. doi 10.1021/

пластинках Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ, проявляли

acs.jmedchem.9b00525

с помощью УФ облучения, паров иода, термиче-

Borsari C., Rageot D., Beaufils F., Bohnacker T.,

ского разложения. Температуру плавления опре-

Keles E., Buslov I., Melone A., Sele A.M., Hebei-

деляли на приборе OptiMelt MPA100. ИК спек-

sen P., Fabbro D., Hillmann P., Wymann M.P. ACS

тры снимали на приборе ИК Фурье-спектрометре

Med. Chem. Lett. 2019, 10, 1473-1479. doi 10.1021/

ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелино-

acsmedchemlett.9b00333

вом масле). Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на

Chen J., Zhou Y., Dong X., Liu L., Bai L.,

спектрометре Bruker DRX-500, рабочая частота

McEachern D., Przybranowski S., Yang C.-Y.,

500.13 МГц, внутренний стандарт - ТМС. Масс-

Stuckey J., Li X., Wen B., Zhao T., Sun S., Sun D.,

Jiao L., Jing Y., Guo M., Yang D., Wang S.

спектры снимали на приборе Shimadzu GCMS-QP

J. Med. Chem. 2020, 63, 13994-14016. doi 10.1021/

2010 SE (электронный удар, 70 эВ). Элементный

acs.jmedchem.0c01550

анализ выполнен на CHN-анализаторе Perkin

Cebeci Y.U., Bayrak H., Sirin Y. Bioorg. Chem. 2019,

Elmer-2400.

88, 102928-102937. doi 10.1016/j.bioorg.2019.102928

ВЫВОДЫ

Soldermann C.P., Simic O., Renatus M., Erbel P.,

Melkko S., Wartmann M., Bigaud M, Weiss A.,

Взаимодействие

4-галоген-3-гидроксифуро-

McSheehy P., Endres R., Santos P., Blank J.,

[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов 1 с морфолином и ти-

Schuffenhauer A., Bold G., Buschmann N., Zoller T.,

оморфолином в среде этилацетата приводит к

Altmann E, Manley P.W., Dix I., Buchdunger E.,

образованию ранее неизвестных 4-галоген-3-мо-

Scesa J., Quancard J., Schlapbach A., Bornancin F.,

фолинофуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-оны 3a, b и 4-

Radimerski T., Regnier C.H. J. Med. Chem. 2020, 63,

бром-6-метил-3-тиоморфолино-7-этилфуро[3,4-c]-

14576-14593. doi 10.1021/acs.jmedchem.0c01245

пиридин-1(3H)-он 3с с выходом 71-78%.

Song T., Li X., Chang X., Liang X., Zhao Y., Wu G.,

Xie S., Su P., Wu Z., Feng Y., Zhang Z. Bioorg. Med.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Chem. 2013, 21, 11-20. doi 10.1016/j.bmc.2012.11.008

Работа выполнена за счет гранта Президента

Kaur J., Cao X., Abutaleb N.S., Elkashif A., Grabos-

РФ для государственной поддержки молодых

ki A.L., Krabill A.D., AbdelKhalek A.H., An W.,

российских ученых, номер соглашения № 075-15-

Bhardwaj A., Seleem M.N., Flaherty D.P. J.

2020-229 (МК-269.2020.3).

Med. Chem.

2020,

63,

9540-9562. doi

10.1021/

acs.jmedchem.0c00734

КОНФЛИКТ ИНЕРЕСОВ

10.

Wu Y., Ding X., Yang Y., Li Y., Qi Y., Hu F., Qin M.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Liu Y., Sun L., Zhao Y. Eur. J. Med. Chem. 2020, 185,

тересов.

111781-11795. doi 10.1016/j.ejmech.2019.111781

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-ГАЛОГЕН-3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3H)-ОНОВ

445

11. Diaz J.L., Garcia M., Torrens A., Caamano A.M., En-

spächer U., Grudzinska-Goebel J., Schatz C., Deeg G.,

jo J., Sicre C., Lorente A., Port A., Montero A., Yes-

Mumberg D., von Nussbaum F. J. Med. Chem. 2020,

te S., Alvarez I., Martin M., Maldonado R., de laPuen-

63, 7293-7325. doi 10.1021/acs.jmedchem.0c00369

te B., Vidal-Torres A., Cendan C.M., Vela J.M., Al-

17. Leger P.R., Hu D.X., Biannic B., Bui M., Han X.,

mansa C. J. Med. Chem. 2020, 63, 14979-14988. doi

Karbarz E., Maung J., Okano A., Osipov M., Shi-

10.1021/acs.jmedchem.0c01575

buya G.M., Young K., Higgs C., Abraham B., Brad-

12. Zorbaz T., Mišetić P., Probst N., Žunec S., Zandona A.,

ford D., Cho C., Colas C., Jacobson S., Ohol Y.M., Poo-

Mendaš G., Micek V., Hrvat N.M., Katalinić V., Braï-

kot D., Rana P., Sanchez J., Shah N., Sun M., Wong S.,

ki A., Jean L., Renard P.-Y., Marković V.G., Kova-

Brockstedt D.G., Kassner P.D., Schwarz J.B., Wust-

rik Z. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 1072-1084. doi

row D.J. J. Med. Chem. 2020, 63, 5398-5420. doi

10.1021/acschemneuro.0c00032

10.1021/acs.jmedchem.0c00245

13. Ravula S.B., Yu J., Tran J.A., Arellano M., Tucci F.C.,

18. Fedoseev S.V., Belikov M.Yu., Ievlev M.Yu.,

Moree W.J., Li B.-F., Petroski R.E., Wen J., Malany S.,

Ershov O.V. New J. Chem. 2019, 43, 17923-17926.

Hoare S.R.J., Madan A., Crowe P.D., Beaton G. Bioorg.

doi 10.1039/c9nj04874j

Med. Chem. Lett. 2012, 22, 421-426. doi 10.1016/

19. Fedoseev S.V., Ershov O.V., Lipin K.V., Beli-

j.bmcl.2011.10.115

kov M.Yu. RSC Adv. 2016, 6, 10597-10600. doi

14. Urello M.A., Xiang L., Colombo R., Ma A., Joseph A.,

10.1039/C5RA27585G

Boyd J., Peterson N., Gao C., Wu H., Christie R.J.

Biomacromolecules. 2020, 21, 3596-3607. doi 10.1021/

20. Федосеев С.В., Липин К.В., Беликов М.Ю., Та-

acs.biomac.0c00614

феенко В.А. ЖОрХ. 2019, 55, 1689-1694. [Fedose-

ev S.V., Lipin K.V., Belikov M.Yu., Tafeenko V.A.

15. Joshi P.V., Sayed A.A., RaviKumar A., Puranik V.G.,

Zinjarde S.S. Eur. J. Med. Chem. 2017, 136, 246-258.

Russ. J. Org. Chem. 2019, 55, 1669-1673.] doi

doi 10.1016/j.ejmech.2017.05.002

10.1134/S1070428019110046

16. Lücking U., Wortmann L., Wengner A.M., Lefranc J.,

21. Федосеев С.В., Беликов М.Ю., Ершов О.В. ЖОрХ.

Lienau P., Briem H., Siemeister G., Bömer U., Den-

2020, 56, 65-69. [Fedoseev S.V., Belikov M.Yu.,

ner K., Schäfer M., Koppitz M., Eis K., Bartels F., Ba-

Ershov O.V. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 49-52.] doi

der B., Bone W., Moosmayer D., Holton S.J., Eber-

10.1134/S107042802001008X

Interaction of 4-Halo-3-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-1(3H)-ones

with Morpholine and Thiomorpholine

S. V. Fedoseev* and O. E. Ershov

I.N. Ul’yanov Chuvash State University, Moskovskii prosp., 15, Cheboksary, 428015 Russia

*e-mail: sergey.fedoseev88@gmail.com

Received December 14, 2020; revised December 26, 2020; accepted December 29, 2020

The interaction of 4-halo-3-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-1(3H)-ones with morpholine and thiomorpholine in

ethyl acetate for several minutes leads to the formation of morpholino and thiomorpholino substituted 4-halo-

furo[3,4-c]pyridin-1(3H)-ones.

Keywords: isonicotinic acid, 3-formylisonicotinic acid, furo[3,4-c]pyridin-1(3H)-ones, morpholine, thiomor-

pholine

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 3 2021