ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 4, с. 457-473

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК [547’13-126:544.478.34]::(577.11 + 576.3)

МЕТОДЫ ИНКАПСУЛИРОВАНИЯ

БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

МЕТАЛЛОРГАНИЧЕСКИХ КАРКАСНЫХ ПОЛИМЕРОВ

О. В. Грибкова, А. С. Сустретов

Институт экспериментальной медицины и биотехнологий

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Россия, 443099 Самара, ул. Чапаевская, 89

*e-mail: p.v.ilyasov@samsmu.ru

Поступила в редакцию 25.12.2020 г.

После доработки 29.12.2020 г.

Принята к публикации 31.12.2020 г.

Обзор посвящен сравнению различных методов инкапсулирования и биоминерализации макромолекул

и живых клеток. Кратко перечислены основные достоинства и недостатки наиболее распространенных

носителей, матриц и материалов, используемых для иммобилизации белков, ферментов, нуклеиновых

кислот, живых клеток. Приведены примеры средств доставки для многофункционального инкапсулиро-

вания веществ белковой природы. Особое внимание уделено перспективам практического применения

металлорганических каркасных полимеров в медицине и биотехнологии.

Ключевые слова: полимерные наночастицы, неорганические наночастицы, металлорганические кар-

касные полимеры, иммобилизация, инкапсулирование, биоминерализация

DOI: 10.31857/S0514749221040017

ВВЕДЕНИЕ

ских компонентов. Наиболее распространенные

среди них - гелевые материалы, мицеллярные,

Иммобилизация биомакромолекул и клеток -

везикулярные и мембранные системы, органиче-

ключевой подход к созданию новых биоматериа-

ские и неорганические полимерные структуры, а

лов, катализаторов, лекарственных средств и кон-

также металлорганические каркасные полимеры

струированию биопроцессов. Существует множе-

(МОКП) (рис. 1). Каждый из носителей имеет свои

ство типов иммобилизации, наиболее перспектив-

структурные и функциональные особенности,

ными из которых при использовании в биомедицин-

преимущества и недостатки, их выбор в каждом

ских целях выступают инкапсулирование и био-

конкретном случае основывается на целях иссле-

минерализация, поскольку они обеспечивают защи-

дования, особенностях носителя, иммобилизуемо-

ту от факторов окружающей среды, стабилизацию и

го компонента и предпочтениях исследователя.

контролируемое высвобождение содержимого.

ИНКАПСУЛИРОВАНИЕ БЕЛКОВ

На данный момент разработано большое коли-

чество носителей, матриц и материалов для ин-

В настоящее время масштабное применение

капсулирования и биоминерализации биологиче-

в медицине, пищевой промышленности, биотех-

457

458

СОКОЛОВ и др.

нологии получили биологически активные веще-

форме и заряду частиц, особенно при необходимо-

ства и лекарственные средства белковой приро-

сти обеспечения контролируемого высвобождения

ды - гормоны, антиоксиданты, ферменты, инги-

инкапсулированного вещества. В частности, такое

биторы ферментов, вакцины, противоопухолевые

ограничение применения неорганических носите-

препараты и др. Вместе с тем, их использование

лей, как небольшой размер пор, приводит к воз-

сопряжено с рядом ограничений, основные из ко-

можности захвата молекул только определенной

торых - высокая чувствительность белков и ле-

величины [21, 22]. Кроме того, в ряде случаев име-

карственных препаратов к денатурации, агрега-

ет место плохая воспроизводимость микросфер, а

ции или гидролизу в желудочно-кишечном тракте

также дезактивация белка во время приготовления,

(ЖКТ) человека; нежелательные взаимодействия

хранения и высвобождения из созданных частиц.

компонентов лекарственного средства друг с дру-

Во избежание проявлений токсичности и нежела-

гом или с другими лекарственными препаратами;

тельного взаимодействия компонентов полученно-

плохое всасывание белка в ЖКТ; гидрофобность;

го препарата необходимо тщательно подбирать ин-

нестабильность и деградация при хранении; ток-

гредиенты инкапсулирующих систем. Основные

сичность; иммуногенность чужеродных белковых

ограничения успешного применения липосом на

компонентов [1-5]. Один из подходов к преодоле-

практике - потенциальные цитотоксические эф-

нию этих ограничений - инкапсулирование белков

фекты липосом, токсичность заряженных липосом

с использованием носителей, обладающих соот-

[23, 24], их негерметичность, вероятность присут-

ветствующими свойствами [1, 6-11]. Так, в каче-

ствия органических растворителей (этанол, эфир)

стве коллоидных систем доставки, пригодных для

в следовых количествах в конечном препарате

инкапсулирования белков, используют межфаз-

[25], недостаточная воспроизводимость от партии

ные системы, например, микроэмульсии, эмуль-

к партии, низкая сорбируемость полезной нагруз-

сии, мицеллы, твердые липидные наночастицы,

ки [26], отсутствие эффективных методов стери-

липосомы, полимерсомы, золь-гели и гидрогели

лизации [27-29], проблемы стабильности [30-32]

(рис. 1) [3, 12, 13]. Активно применяют неорга-

и масштабирования. Другие недостатки исполь-

нические мезопористые частицы (наночастицы

зования межфазных везикулярных систем, в том

диоксида кремния, гидроксиапатит, фосфаты каль-

числе липосом, а также твердых липидных ча-

ция и др.) и частицы на полимерной основе, в том

стиц - их высокая стоимость, трудоемкость полу-

числе белковой природы [14-19]. Так, инсулин

чения, подверженность деградации при хранении,

инкапсулировали [20] в нано- и микрочастицы с

необходимость контроля состояния агрегации кол-

помощью хитозанов и пектина, что позволило от-

лоидных частиц. До настоящего времени не решены

казаться от инъекций гормона и разработать пре-

проблемы, связанные с ограничениями объема ле-

параты для перорального применения. Достаточно

карственной нагрузки мицеллярных систем и ста-

широко в этих целях используют липосомальные

бильностью рецептур в их составе [2, 5, 10, 26, 33].

формы лекарственных средств и антигенов, что

Решением вышеуказанных проблем во мно-

позволяет преодолевать проблемы биосовмести-

гих случаях служит использование в качестве ин-

мости, осуществлять адресную доставку содер-

капсулирующей матрицы МОКП, отличающихся

жимого, его защиту от нежелательных иммунных

ригидностью структуры, фиксирующей белок, что

факторов. Липосомы применяют для конструиро-

препятствует его денатурации или разрушению.

вания вакцин, обеспечивая индукцию антител и

Продемонстрировано [34], что инсулин, инкапсу-

Т-клеточных реакций на ассоциированные субъе-

лированный в мезопористый МОКП на основе

диницы антигенов [8].

циркония NU-1000, остается стабильным к дей-

ствию желудочного сока и не разрушается пепси-

Вместе с тем существуют определенные не-

ном, но распадается в фосфатном буфере, имити-

достатки описанных технологий инкапсулиро-

рующем физиологические условия в тканях, что

вания биологически активных веществ белковой

позволяет контролировать его высвобождение.

природы, которые необходимо учитывать при их

практической реализации. Ряд из них связан с не-

Композиционный материал выдерживает на-

обходимостью стандартизации матриц по размеру,

грев выше 50°С, обеспечивая интактность струк-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

МЕТОДЫ ИНКАПСУ

ЛИРОВАНИЯ БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК

459

Липосомы

Полимерсомы

Мицеллы

Биомолекулы

Клетки

Органические

Неорганические

гидрогели и матрицы

носители

Металлорганические

каркасные полимеры

Рис. 1. Носители и матрицы для инкапсулирования и биоминерализации биологических компонентов

туры инсулина. Полученные результаты могут

МОКП для доставки в клеточные структуры одно-

быть использованы для разработки альтернативы

го или нескольких белков. Получаемые гибридные

материалы обеспечивают интактность белковых

инсулиновым помпам, а также новых лекарствен-

молекул в течение нескольких месяцев хранения.

ных форм доставки инсулина.

Представлен [35] метод биомиметической мине-

Для разработки новых подходов к лечению но-

рализации белка, сохраняющий активность белка

вообразований были созданы биомиметические

и защищающий содержимое МОКП от фермент-

методы инкапсулирования белков в наночастицы

но-опосредованной деградации. Более того, про-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

460

СОКОЛОВ и др.

демонстрировано, что спроектированная платфор-

ванной l-аспарагиназы. Инкапсулирование повы-

ма позволяет легко инкапсулировать несколько

шала протеолитическую стабильность фермента и

белков в одиночные наночастицы для их совмест-

ослабляла его распознавание антителами, что сни-

ной доставки.

жало потенциальную частоту введения препарата

Инкапсулирование гемоглобина в МОКП ZIF-

и риск индукции иммунного ответа [40].

8, имеющий цеолитоподобную структуру, значи-

Предложен способ инкапсулирования белков

тельно увеличивает стабильность при сохранении

на основе последовательного многослойного по-

способности инкапсулированного гемоглобина

крытия полимерами кристаллов белка на примере

переносить кислород in vivo с эффективностью

каталазы. Продемонстрирована методическая про-

80-90% относительно нативного гемоглобина.

стота данного подхода и устойчивость полученно-

В экспериментах на мышах показано, что полу-

го покрытия к действию протеаз [44].

ченный композит не иммуногенен, его поверх-

Включение в липосомы ацетилхолинэстеразы

ностный заряд близок нулю, что предотвращает

и ряда других ферментов позволяет стабилизиро-

адсорбцию белков на поверхности. Наночастицы

вать и защитить их от действия протеаз [45]. Было

композитного материала примерно в 3 раза мед-

рассмотрено [37] получение и применение липо-

леннее поглощаются макрофагами и не приводят к

сом для инкапсулирования различных фермен-

изменению активности ферментов крови. Период

тов в пищевой промышленности. Современные

полувыведения составляет 14 ч, причем цитоток-

технологии позволяют объединить одновременно

сичность композита ниже, чем отдельно взятого

на одном носителе несколько биологически ак-

МОКП. При этом композит разрушается при рН

тивных веществ в мультиферментные комплексы.

5.0 в клеточных лизосомах, что снижает риск на-

Так, описаны [47] полимерсомы с иерархической

копления наночастиц in vivo. Испытания показали,

иммобилизацией 3 ферментов (глюкозооксидазы,

что введение препарата значительно повышает

липазы и пероксидазы хрена) в качестве наноре-

выживаемость мышей после индукции геморраги-

акторов.

ческого шока [36].

Ограничения и проблемы применения инкапсу-

Важная роль в области медицинской, пище-

лирования ферментов определяются структурой

вой промышленности и биотехнологии отводит-

носителей и, соответственно, модификация струк-

ся биокатализаторам, в том числе ферментам [37,

туры носителя зачастую позволяет преодолеть эти

38]. Для биотехнологического применения особое

ограничения. Например, для усиления способно-

значение имеет повышение стабильности и эффек-

сти полимерсомы удерживать и защищать свой

тивности ферментов, а также возможность их мно-

груз сшивают ее мембраны с помощью специаль-

гократного использования при биокатализе, био-

ных соединений и гидрофобных первичных ами-

трансформации, получении различных продуктов

нов [41, 48]. Для повышения стабильности липо-

и др. Этих целей можно достичьза счет различных

сом в их слои вводят различные липиды и белки

носителей: дендримеров и дендрисом, мицелл, ли-

посом, полимерных везикул (полимерсом), эмуль-

[45]. Кроме этого, общая проблема для инкапсу-

лирования ферментов в полимерные капсулы -

сий, неорганических мезопористых наночастиц

нежелательная десорбция биологически актив-

диоксида кремния, гидроксиапатита и др. [21, 22,

39-41], а также МОКП [42]. Инкапсулирование

ных веществ в процессе хранения и доставки [49].

ферментов, как один из вариантов иммобилиза-

Альтернативный метод стабилизации ферментов

ции, позволяет защищать их от действия агрессив-

при сохранении их каталитических свойств - их

инкапсулирование в МОКП (рис. 2, а).

ных сред, сохранять каталитическую активность,

доставлять в организм в терапевтических целях,

Показано [50], что МОКП MIL-100(Fe) можно

снижать риск аллергической реакции, объединять

использовать для инкапсулирования панкреатиче-

биологически активные вещества в мультифер-

ской липазы в качестве многоразового катализато-

ментные комплексы - нанореакторы [40, 43-47].

ра. При этом катализатор сохраняет свою актив-

В частности, было продемонстрировано эффек-

ность в течение 8 циклов применения, нечувстви-

тивное противоопухолевое действие инкапсулиро-

телен к изменению кислотности среды в диапазо-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

МЕТОДЫ ИНКАПСУ

ЛИРОВАНИЯ БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК

461

(a)

(b)

(c)

Рис. 2. Инкапсулирование в кристалл МОКП: (a) молекулы фермента, (b) плазмидной ДНК, (c) целой клетки

не рН 3.0-9.0 и сохраняет свою каталитическую

качестве генетических векторов обычно исполь-

активность при 70°С. Также была продемонстри-

зуют вирусные, плазмидные и другие конструкты

рована высокая ёмкость полукристаллического

на основе нуклеотидных последовательностей.

MIL-100(Fe) в отношении липазы и лактазы и по-

Такие векторы могут быть специфичными и/или

казано, что в ходе технологического процесса те-

неспецифичными к клеткам-мишеням опреде-

ряется не более 10% молекул фермента [51].

ленного типа, способны встраиваться в геном,

обеспечивать конститутивную или индуцибель-

Успешно применены цеолитоподобные ими-

ную экспрессию трансгена, подменяющего или

дазолатные каркасные полимеры (ZIF), отличаю-

компенсирующего дефектные или нежелательные

щиеся от других МОКП возможностью синтеза в

гены хозяина, нести или не нести репликативные

физиологических условиях, для инкапсулирова-

механизмы в зависимости от своего назначения.

ния нестабильных ферментов, например, перок-

В последнее время растет интерес к технологиям

сидазы, уреазы, алкогольдегидрогеназы и глю-

РНК-интерференции, а также методам редактиро-

козооксидазы

[52-54]. Получаемые структуры

вания генома на основе систем CRISPR/Cas и их

«ZIF-фермент» отличаются высокой резистент-

аналогов, открывающим широкие перспективы

ностью по отношению к денатурирующим рас-

для генной терапии. Общий недостаток подобных

творителям, например, ДМСО, ДМФА, спиртам

структур - их иммуногенность, а также ряд огра-

[55]. Интересен пример образования композита

ничений при адресной доставке и трансформации

«фермент-МОКП» [56], в котором используется

клеток-мишеней in vivo, связанных, в частности,

органический каркасный полимер, образованный

с необходимостью защиты векторов от иммунной

водородными связями (так называемый hydrogen-

системы и нуклеаз. Одним из методов преодоле-

bonded organic framework, HOF), не имеющий ци-

ния этих ограничений выступает инкапсулирова-

тотоксических свойств и обладающий большими

ние трансгенов в носители различной природы в

апертурами пор. Однако в процессе дизайна ин-

составе векторов или без них; в последнем случае

капсулированных ферментов подобной структуры

функции вектора, т.е. доставку трансгена в клетку

необходимо учитывать, что в ряде случаев и сам

и обеспечение его функционирования в ней, вы-

МОКП на основе переходных металлов может ока-

полняет носитель (рис. 2, b).

зывать каталитическое действие [57, 58].

Для инкапсулирования нуклеиновых кислот

ИНКАПСУЛИРОВАНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ

практически не используются полимерные матри-

КИСЛОТ

цы и мицеллярные структуры ввиду сложностей с

Конструирование векторов - важнейшая ста-

трансформацией подобных векторов. В последнее

дия в процессах генной инженерии и терапии. В

время появились публикации, посвященные при-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

462

СОКОЛОВ и др.

менению МОКП в качестве абиогенного аналога

включающих, помимо возможности снижения

генетических векторов вследствие возможности

расхода биоматериала, его защиты от агрессивных

их эндоцитоза. Благодаря наличию развитой си-

условий среды, контролируемого высвобождения,

стемы водородных связей в структуре нуклеи-

многократного использования иммобилизованных

новых кислот и сопоставимых диаметров пор в

агентов, также формирование пространственных

МОКП, процесс инкапсулирования может проте-

структур, имитирующих ткани организма, био-

кать как в виде биоминерализации, так и в виде

пленки и т.д. Применение ряда гелей и полимеров

обратимых процессов адсорбции нуклеиновых

позволяет оптимизировать состояние клеток и тем

кислот в порах МОКП [53, 59]. В последнем слу-

самым способствовать их стабильности или моду-

чае процессами контролируемого высвобождения

лировать их активность [64]. Все это обеспечивает

и поглощения нуклеиновых кислот можно управ-

эффективность использования иммобилизован-

лять посредством изменения свойств носителя без

ных биокомпонентов при культивировании клеток

его разрушения, что позволяет реализовать управ-

[65], производстве биотоплива [66], биотрансфор-

ляемую платформу для генетических манипуля-

мации различных соединений и других биотехно-

ций. Такой подход был продемонстрирован [60] на

логических процессах, связанных с биокатализом,

примере МОКП изоретикулярного ряда на основе

в частности, при ремедиации окружающей среды

никеля Ni-IRMOF-74, где была подобрана точно

[67], при терапевтическом применении, например,

контролируемая апертура пор для обратимого вза-

для заживления ран [68, 69], а также в биоанали-

имодействия с одноцепочечной ДНК и выполне-

тических целях, в том числе в составе рецепторов

на успешная трансфекция первичных иммунных

биосенсоров.

клеток мыши (CD4⁺ T-клеток, с эффективностью

Перспективным подходом выступает возмож-

92%) и иммунных клеток человека (клеток THP-1,

ность формирования структур, аналогичных био-

с эффективностью 30%). Другой МОКП, а именно

логическим мембранам, органам и тканям [70], с

ZIF-8, был использован в качестве трансфекцион-

целью их использования в качестве имплантатов

ного носителя для клеток-предшественников из

или в тканевой инженерии [71-73]. Выбор мето-

островков Лангерганса [61]. Была показана малая

да и носителя осуществляют, исходя из критериев

токсичность и простота использования подобного

стабильности биоматериала и его активности, в

носителя. Использованы [62] нанокомпозиты на

том числе с учетом диффузионных свойств носи-

основе циркониевого МОКП NU-1000 с малой ин-

теля. В подавляющем большинстве случаев иммо-

терферирующей РНК для нокдауна гена на приме-

билизацию клеток выполняют методом адсорбции

ре линии клеток HEK293.

либо включения в гелевые и полимерные матри-

Помимо интерферирующих нуклеиновых кис-

цы. Ковалентное связывание бифункциональ-

лот и других олигонуклеотидов, удалось [63] ин-

ными агентами используют относительно редко

капсулировать в МОКП ZIF-8 плазмидную ДНК,

ввиду токсичности этого метода для клеток [74,

кодирующую продукцию флуоресцентного белка

75]. В качестве носителя для адсорбции исполь-

plGFP, и успешно провести трансфекцию культуры

зуют различные мембраны [76-82], фильтроваль-

клеток РС-3 полученным материалом. Отмечено,

ную бумагу [83, 84], углеродные материалы [85]

что вследствие медленного высвобождения и экс-

и т.п. Одно из главных преимуществ адсорбции -

прессии чужеродной ДНК, а также наличия ста-

техническая простота метода. Кроме того, адсор-

билизирующих свойств МОКП цитотоксичность

бция - «мягкий» метод иммобилизации, при кото-

этого способа трансфекции значительно ниже, чем

ром повреждающее воздействие на клетки обычно

аналогов.

минимально [86]. Стабильность показаний при

использовании сорбированных клеток и фермен-

ИНКАПСУЛИРОВАНИЕ КЛЕТОК

тов обычно достаточно велика. В ряде публикаций

И МИКРООРГАНИЗМОВ

отмечена работа ферментов и клеток без потери

Инкапсулирование и биоминерализация кле-

активности в течение нескольких недель и даже

ток широко используются в различных областях

месяцев [80, 87, 88]. Все перечисленные факторы

биотехнологии и обеспечивают ряд преимуществ,

делают адсорбцию одним из наиболее предпочти-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

МЕТОДЫ ИНКАПСУ

ЛИРОВАНИЯ БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК

463

тельных методических приемов. Иммобилизация

в ряде случаев приводящие к кажущемуся сниже-

клеток в составе структур МОКП также может

нию скорости биокатализа и активности биоком-

производиться посредством адсорбции, ковалент-

понентов.

ного связывания клеток на поверхности МОКП,

Применение МОКП в качестве инкапсулирую-

включения их в поры носителя, соосаждения и

щих матриц приводит к образованию кристалли-

синтеза in situ [89].

ческих внеклеточных структур, схожих со струк-

Включение в гель используется в биотехно-

турами, возникающими при минерализации не-

логии приблизительно так же часто, как и адсор-

органическими солями. Однако в данном случае

бция, и практически незаменимо в случае слабо-

внеклеточная структура обладает упорядоченным

го удерживания микроорганизмов на носителе.

строением пор и селективной проницаемостью по

Преимущество включения в гелевые или поли-

отношению к ионам и низкомолекулярным соеди-

мерные матрицы в общем случае - более высокая,

нениям, что оказывает специфическое влияние на

по сравнению с адсорбцией, стабильность кле-

жизненный цикл и работу клеток (рис. 2, c).

ток [90]. Кроме того, известно, что в ряде случа-

В качестве тестовых объектов [138] использо-

ев полисахаридные гели (в частности, агаровый)

снижают токсическое воздействие ароматических

вали Saccharomyces cerevisiae и Micrococcus luteus,

соединений на клетки [91], что выступает важ-

биоминерализация которых МОКП ZIF-8 показа-

ным критерием для применения. Широко исполь-

ла практически 90% выживаемость в присутствии

зуются агаровый [92], кальций-альгинатный [74,

литиказы и под влиянием антибиотиков, что де-

93-95], каррагинановый [96], желатиновый и кол-

монстрирует гомогенность покрытия в отношении

лагеновый гели [97-99] и поливиниловый спирт

как биомакромолекул, так и относительно низ-

(ПВС) [100-102]. Хотя полимеризация этих носи-

комолекулярных соединений. Кроме этого, было

телей происходит в стрессовых условиях (высокая

показано, что биоминерализация приводит к ги-

температура либо ионная сила среды, либо УФ-

бернации клеток, которой можно управлять, вводя

облучение), они обеспечивают высокую стабиль-

соединение, лизирующее экзоцитоскелет (напри-

ность и воспроизводимость работы биоматериала.

мер, ЭДТА). При иммобилизации на поверхности

Достаточно часто используется полиакриламид-

цитоэкзоскелета нехарактерного для S. сerevisiae

ный гель [103], несмотря на его токсичность. В

фермента β-галактозидазы, способной расщеплять

числе носителей также следует упомянуть кри-

лактозу на естественные нутриенты, наблюдает-

огели на основе ПВС [104, 105] и фотосшитые

ся их усваивание через поры МОКП ZIF-8 и, как

полимеры типа ENT/ENTP (полимерная смесь на

следствие, выживаемость и адаптация к олиготро-

основе полиэтилен- или полипропиленгликоля,

фным условиям [139].

гидроксиэтилакрилата и изофорон-диизоцианата,

При помощи биоминерализации мономоле-

полимеризующаяся в ближнем диапазоне УФ-

кулярным слоем МОКП на основе циркония и

излучения) или модифицированного ПВС [106],

1,3,5-трис(4-карбоксифенил)бензола анаэробной

гранулы и пленки на основе поливинилхлорида

бактерии Moorella thermoacetica удалось значи-

[107], гидрогели хитозана [108-110], поликарба-

тельно повысить ее выживаемость в аэробных ус-

моилсульфоната [111, 112] и полиуретана [113,

ловиях. В данном случае цитопротекция обеспечи-

114], пептидные полимеры [115], биотин-авидино-

вые линкеры [116-118], золь-гелевые матрицы на

валась не только изоляцией клетки от окружающей

основе оксида алюминия [119] или композитных

среды, но и каталитическим действием МОКП,

полимеров [120-123], а также электрополимеризу-

разрушающим активные формы кислорода за счет

ющиеся пленки полианилина [124-127] и других

ненасыщенных координационных положений цир-

соединений [128, 129], и наноструктурные мате-

кониевых оксокластеров. Интересным фактом ока-

риалы (включая углеродные нанотрубки и нано-

залась способность бактерий, покрытых МОКП, к

частицы металлов) [130-137]. Общий недостаток

размножению, что обеспечивалось эластичностью

включения в гели и полимеры - диффузионные

цитопротекторного слоя, не препятствующего де-

ограничения, накладываемые природой носителя,

лению [140].

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

464

СОКОЛОВ и др.

Биоминерализация клеточных структур может

лей на основе микроячеистых структур, содержа-

нести функции, обратные защитным. Так, с помо-

щих клетки микроорганизмов [152]. Такие матри-

щью композиционных материалов, включающих

цы востребованы в области клеточной биологии,

порфиринсодержащие МОКП, генерирующие

иммунологии и разработки лекарственных препа-

синглетный кислород, осуществляли эффектив-

ратов. Кроме органических структур, для инкапсу-

ную фотодинамическую абляцию бактериальных

лирования разнородных молекул могут исполь-

биопленок [141], что может найти применение как

зоваться МОКП. Например, одновременная им-

в медицинских, так и в биотехнологических при-

мобилизация никель-палладиевых наночастиц и

кладных аспектах.

глюкозооксидазы в ZIF-8 приводит к образованию

самоорганизующихся кристаллических структур,

Помимо клеточных структур, биоминерали-

обладающих ферментативными свойствами. На их

зации можно подвергать фрагменты клеток и ви-

основе были разработаны сенсоры глюкозы [153].

русных частиц, используемые в качестве вакцин,

При замене никель-палладиевых наночастиц на-

что повышает их стабильность и регулирует им-

ночастицами Fe₃O₄ композит становится магнито-

мунологическую реактивность за счет посте-

восприимчивым [154], что может быть использо-

пенного высвобождения антигенов

[142-144].

вано для создания управляемых биокатализаторов.

Бактериальные клеточные мембраны можно при-

менять в качестве каркаса для МОКП в целях соз-

Описаны дизайн и синтез МОКП в качестве

дания микрокапсул с селективным высвобожде-

носителей одновременно нескольких ферментов

нием содержимого [145]. В ряде случаев МОКП

для биомедицинского применения [155]. Показано

может нести отдельную защитную функцию, на-

[156], что цирконийсодержащий МОКП UiO-66

пример, аналогичную белкам-антифризам, пре-

может одновременно абсорбировать глюкозоокси-

дотвращающим рост кристаллов льда, что может

дазу и пероксидазу. Получаемый биокатализатор

быть использовано для криоконсервирования эри-

обладает более высокой активностью по сравне-

троцитов [36].

нию с несорбированными ферментами, однако

из-за равновесного характера адсорбции носи-

МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ

ИНКАПСУЛИРОВАНИЕ

тель теряет ферменты в течение нескольких дней.

Использование ферментов, включенных в поры

Разработка высокоэффективных лекарствен-

МОКП для реализации мультиферментных каскад-

ных средств для осуществления полимодальной

ных реакций, было продемонстрировано [157] на

терапии онкологических и инфекционных забо-

примере конверсии углекислого газа в формиат-

леваний требует одновременной доставки или

анион посредством технологии на основе слоистой

последовательного высвобождения биомолекул.

структуры, состоящей из МОКП MIL-101(Cr) и

Для решения подобных задач применяется автома-

HKUST-1 с иммобилизованными карбоангидра-

тизированное формирование сложных структур с

зой, формиат- и глутаматдегидрогеназой. Данная

высоким пространственным разрешением, содер-

работа - важное свидетельство возможности раз-

жащих иммобилизованные клетки и ферменты.

работки биомиметических методов удаления пар-

Так, использована [146] струйная печать для соз-

никовых газов.

дания матриц высокой плотности с включенными

клетками бактерий. Аналогичный подход связан

Наличие каталитически активных металлоцен-

также с применением струйной печати [147]. При

тров в структуре МОКП, образующихся из-за ло-

этом клетки, конъюгированные с одноцепочечной

кальных дефектов и нарушений кристаллической

ДНК, иммобилизовали на поверхности, модифи-

решетки вкупе с эффектом молекулярного распоз-

цированной комплементарной ДНК. Этот подход

навания, обусловленным строго упорядоченной

использовался ранее в отношении ферментов,

формой и интерьером пор, а также высокой пло-

ДНК и антител [148-151], однако его применение

щадью поверхности, в ряде случаев приводит к по-

в сочетании с целыми клетками встречается редко.

явлению каталитической активности носителя, по-

Кроме того, описано использование сканирующей

добной активности нативных ферментов [158]. На

зондовой литографии для формирования носите-

данный момент охарактеризованы структуры, об-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

466

СОКОЛОВ и др.

ладающие каталазной [159], пероксидазной [160,

ческих условиях, либо обладают малой емкостью.

161], лакказной

[162] активностью. Подобные

В этом отношении применение МОКП в качестве

МОКП со временем могут быть использованы в

инкапсулирующих агентов позволяет удовлетво-

качестве аналогов ферментных меток для разра-

рить большинство из вышеуказанных требований.

ботки тест-систем для иммуноферментного и им-

Это связано с тем, что МОКП характеризуются

мунохроматографического анализа.

высокой емкостью, устойчивостью к высушива-

нию, денатурирующим средствам, а также воз-

Возможность

инкапсулирования

ДНК-

можностью придания контролируемых свойств,

ферментов совместно с низкомолекулярными со-

гибкостью создания и широким разнообразием по-

единениями продемонстрирована [163] на при-

тенциально реализуемых топологий. Наличие упо-

мере синтеза наночастиц МОКП ZIF-8, включа-

рядоченной системы пор в МОКП, проницаемых

ющих молекулы ДНК и фотосенсибилизатора.

для определённых молекул, термической стабиль-

Обнаружено, что получаемый наноматериал, не

ности и возможности селективной деградации но-

подвергаясь деградации, эффективно проникает

сителя, основанной на различии физиологических

через мембрану опухолевых клеток у самок бе-

условий во внутри- и внеклеточном пространстве,

стимусных мышей BALB/c - носителей опухолей

позволяет реализовать новые биотехнологиче-

MCF-7 и позволяет реализовать одновременно

ские процессы и создавать медицинские компо-

фотодинамическую и генную противоопухолевую

зиционные материалы с заданными свойствами.

терапию.

Таким образом, использование МОКП в качестве

Краткие характеристики, преимущества и не-

носителей и минерализаторов для биомакромоле-

достатки различных носителей для инкапсулиро-

кул и живых клеток - динамично развивающееся

вания биокомпонентов представлены в таблице.

направление, имеющее безусловные перспективы

Все вышеперечисленные аспекты обуславли-

практического применения, включая доставку ле-

вают перспективность инкапсулирования и био-

карственных средств, разработку биокатализато-

минерализации для разработки биоматериалов с

ров для биотехнологических целей, формирование

контролируемыми и управляемыми параметрами.

клеточных структур для регенерации тканей. На

Такие материалы могут найти самое широкое при-

данный момент применение МОКП ограничива-

менение в различных областях биотехнологии и

ется небольшим разнообразием биосовместимых

медицины.

органических лигандов и токсичностью металло-

центров, нехваткой информации о потенциальном

ВЫВОДЫ

использовании ранее не применяемых металлов и

Инкаспулирование - один из наиболее распро-

лигандов. Однако значительный рост числа иссле-

страненных методов стабилизации биомакромо-

дований, посвященных изучению свойств МОКП,

лекул и живых клеток. Ввиду широкой области

и небольшой промежуток времени от начала их

применения и перечня медицинских и биотехно-

открытия даёт основания полагать, что в течение

логических задач для инкапсулирования использу-

короткого времени будут разработаны новые те-

ют практически весь спектр биосовместимых или

рапевтические средства и методы, лекарственные

нетоксичных материалов, образующих структури-

формы, высокоэффективные биокатализаторы.

рованные объекты. Общее требование к инкапсу-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

лирующим агентам - стабильность содержимо-

го к воздействию внешней среды, неизменность

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

структуры и состава во времени, высокая нагру-

тересов.

зочная способность, биоразлагаемость. Однако в

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

большинстве случаев одновременное обеспечение

перечисленных свойств затруднено, поскольку

1. Ye C., Chi H. Materials Sci. Eng: C. 2018, 83, 233-

органические коллоидные структуры термодина-

246. doi 10.1016/j.msec.2017.10.003

мически нестабильны, а неорганические матрицы

2. Perry S.L., McClements D.J. Molecules. 2020, 25,

либо трудно поддаются разложению в физиологи-

1161. doi 10.3390/molecules25051161

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

МЕТОДЫ ИНКАПСУ

ЛИРОВАНИЯ БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК

467

Pérez-Luna V.H., González-Reynoso O. Gels. 2018, 4,

22.

Engineering of Nanobiomaterials. Applications of

61. doi 10.3390/gels4030061

Nanobiomaterials. Ed. A. Grumezescu. Amsterdam,

Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris,

Henriksen P.A. Heart. 2018, 104, 971. doi 10.1136/

San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo:

heartjnl-2017-312103

Elsevier Inc. 2016, 2, 564.

Sikder S., Gote V., Alshamrani M., Sicotte J., Pal D.

23.

Smistad G., Jacobsen J., Sande S.A. Int. J. Pharm.

Expert Opin. Drug Deliv. 2019, 16, 1113-1131. doi

2007, 330, 14-22. doi 10.1016/j.ijpharm.2006.08.044

10.1080/17425247.2019.1662785

24.

Dokka S., Toledo D., Shi X., Castranova V.,

McClements D.J. Adv. Colloid Interface Sci. 2018, 253,

Rojanasakul Y. Pharm. Res. 2000, 17, 521-525. doi

1-22. doi 10.1016/j.cis.2018.02.002

10.1023/A:1007504613351

Richard-Carpentier G., DiNardo C.D. Hematology.

25.

Dos Santos N., Cox K.A., McKenzie C.A., van Baar-

2019,

548-556.

doi

10.1182/

da F., Gallagher R.C., Karlsson G., Edwards K.,

hematology.2019000059

Mayer L.D., Allen C., Bally M.B. Biochim.

Watson D.S., Endsley A.N., Huang L. Vaccine. 2012,

Biophys. Acta.

2004,

1661,

47-60. doi

10.1016/

30, 2256-2272. doi 10.1016/j.vaccine.2012.01.070

j.bbamem.2003.11.016

Schwendener R.A. Ther. Adv. Vaccines Immunother.

26.

Pattni B.S., Chupin V.V., Torchilin V.P. Chem. Rev.

2014, 2, 159-182. doi 10.1177/2051013614541440

2015,

115,

10938-10966. doi

10.1021/acs.

10.

Zhang Y., Huang Y., Li S. AAPS PharmSciTech. 2014,

chemrev.5b00046

15, 862-871. doi 10.1208/s12249-014-0113-z

27.

Toh M.-R., Chiu G.N.C. Asian J. Pharm. Sci. 2013,

11.

Gupta S., Kaushal A., Kumar A., Kumar D. Int.

8, 88-95. doi 10.1016/j.ajps.2013.07.011

J. Biol. Macromol. 2017, 105, 905-911. doi 10.1016/

28.

Shadyro O.I., Yurkova I.L., Kisel M.A. Int. J. Radiat.

j.ijbiomac.2017.07.126

Biol.

2002,

78,

211-217. doi

10.1080/

12.

Xiaolin W., Nada Ben A., Gisela S.A., Maria V.T.,

09553000110104065

Christophe H., Martin F.D., Thibaud C. Curr. Topics

29.

Mohammed A.R., Bramwell V.W., Coombes A.G.A.,

Med. Chem. 2015, 15, 223-244. doi 10.2174/15680266

Perrie Y. Methods. 2006, 40, 30-38. doi 10.1016/

14666141229112734

j.ymeth.2006.05.025

13.

Venditti I. J. King Saud Univer. Sci. 2019, 31, 398-

30.

Stark B., Pabst G., Prassl R. Eur. J. Pharm. Sci. 2010,

411. doi 10.1016/j.jksus.2017.10.004

41, 546-555. doi 10.1016/j.ejps.2010.08.010

14.

Akash M.S., Rehman K., Chen S. Pharm. Dev. Technol.

31.

Edwards K.A., Baeumner A.J. Talanta. 2006, 68,

2016, 21, 367-378. doi 10.3109/10837450.2014.999785

1432-1441. doi 10.1016/j.talanta.2005.08.031

15.

Liu H., Cui Y., Li P., Zhou Y., Chen Y., Tang Y.,

32.

Glavas-Dodov M., Fredro-Kumbaradzi E., Goracino-

Lu T. Anal. Chim. Acta. 2013, 776, 24-30. doi

va K., Simonoska M., Calis S., Trajkovic-Jolevs-

10.1016/j.aca.2013.03.040

ka S., Hincal A.A. Int. J. Pharm. 2005, 291, 79-86. doi

16.

Tarhini M., Greige-Gerges H., Elaissari A. Int.

10.1016/j.ijpharm.2004.07.045

J. Pharm.

2017,

522,

172-197. doi

10.1016/

33.

Ma G. J. Control. Rel. 2014, 193, 324-340. doi

j.ijpharm.2017.01.067

10.1016/j.jconrel.2014.09.003

17.

Truffi M., Fiandra L., Sorrentino L., Monieri M.,

34.

Chen Y., Li P., Modica J.A., Drout R.J., Farha O.K.

Corsi F., Mazzucchelli S. Pharmacol. Res. 2016, 107,

J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5678-5681. doi 10.1021/

57-65. doi 10.1016/j.phrs.2016.03.002

jacs.8b02089

18.

Andersson J., Rosenholm J., Areva S., Lindén M. Chem.

35.

Chen T.-T., Yi J.-T., Zhao Y.-Y., Chu X. J. Am. Chem.

Mater. 2004, 16, 4160-4167. doi 10.1021/cm0401490

Soc. 2018, 140, 9912-9920. doi 10.1021/jacs.8b04457

19.

Meng H., Xue M., Xia T., Zhao Y.-L., Tamanoi F.,

36.

Peng S., Liu J., Qin Y., Wang H., Cao B., Lu L., Yu X.

Stoddart J.F., Zink J.I., Nel A.E. J. Am. Chem. Soc.

ACS Appl. Mater. Interfaces. 2019, 11, 35604-35612.

2010, 132, 12690-12697. doi 10.1021/ja104501a

doi 10.1021/acsami.9b15037

20.

Maciel V.B.V., Yoshida C.M.P., Pereira S.M.S.S.,

37.

Mohammadi A., Jafari S.M., Mahoonak A.S., Ghorba-

Goycoolea F.M., Franco T.T. Molecules. 2017, 22,

ni M. Food Bioprocess Technol. 2020. doi 10.1007/

1707. doi 10.3390/molecules22101707

s11947-020-02513-x

21.

Popat A., Hartono S.B., Stahr F., Liu J., Qiao S.Z.,

38.

Kumar H., Kuča K., Bhatia S.K., Saini K., Kaushal A.,

Qing Max Lu G. Nanoscale. 2011, 3, 2801-2818. doi

Verma R., Bhalla T.C., Kumar D. Sensors. 2020, 20,

10.1039/c1nr10224a

1966. doi 10.3390/s20071966

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

468

СОКОЛОВ и др.

39.

Aisida S.O., Akpa P.A., Ahmad I., Zhao T.-k.,

55.

Wu X., Yang C., Ge J. Bioresources Bioproces. 2017, 4,

Maaza M., Ezema F.I. Eur. Polymer J. 2020, 122,

24. doi 10.1186/s40643-017-0154-8

109371. doi 10.1016/j.eurpolymj.2019.109371

56.

Liang W., Carraro F., Solomon M.B., Bell S.G.,

40.

Blackman L.D., Varlas S., Arno M.C., Houston Z.H.,

Amenitsch H., Sumby C.J., White N.G., Falcaro P.,

Fletcher N.L., Thurecht K.J., Hasan M., Gibson M.I.,

Doonan C.J. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14298-

O’Reilly R.K. ACS Central Sci. 2018, 4, 718-723. doi

14305. doi 10.1021/jacs.9b06589

10.1021/acscentsci.8b00168

57.

Федин В.П., Артемьев А.В. ЖОрХ. 2019, 55, 901-

41.

Varlas S., Foster J.C., Georgiou P.G., Keogh R.,

922. [Artem’ev A.V., Fedin V.P. Russ. J Org. Chem.

Husband J.T., Williams D.S., O’Reilly R.K. Nanoscale.

2019, 55, 800-817.] doi 10.1134/S1070428019060101

2019, 11, 12643-12654. doi 10.1039/C9NR02507C

58.

Ганина О.Г., Бондаренко Г.Н., Исаева В.И., Кус-

42.

Cui J., Ren S., Sun B., Jia S. Coordin. Chem. Rev. 2018,

тов Л.М., Белецкая И.П. ЖОрХ. 2019, 55, 1813-

370, 22-41. doi 10.1016/j.ccr.2018.05.004

1821. [Ganina O.G., Bondarenko G.N., Isaeva V.I.,

43.

Yoshimoto M., Enzyme Stabilization and Immobi-

Kustov L.M., Beletskaya I.P. Russ. J. Org. Chem. 2019,

lization: Methods and Protocols. Ed. S.D. Minteer.

55, 1813-1820.] doi 10.1134/S1070428019120017

N.-Y.: Springer 2017, 9-18. doi 10.1007/978-1-4939-

59.

Hidalgo T., Alonso-Nocelo M., Bouzo B.L., Reimon-

6499-4_2

dez-Troitiño S., Abuin-Redondo C., de la Fuente M.,

44.

Caruso F., Trau D., Möhwald H., Renneberg R.

Horcajada P. Nanoscale. 2020, 12, 4839-4845. doi

Langmuir.

2000,

16,

1485-1488. doi

10.1021/

10.1039/C9NR08127E

la991161n

60.

Peng S., Bie B., Sun Y., Liu M., Cong H., Zhou W.,

45.

Chaize B., Colletier J.-P., Winterhalter M., Fournier D.

Xia Y., Tang H., Deng H., Zhou X. Nature Commun.

Artific. Cells, Blood Substit., Biotechnol. 2004, 32, 67-

2018, 9, 1293. doi 10.1038/s41467-018-03650-w

75. doi 10.1081/BIO-120028669

61.

Poddar A., Joglekar M., Hardikar A., Shukla R.

46.

Sakr O.S., Borchard G. Biomacromolecules. 2013, 14,

Progenitor Cells. 2019, 2029, 81-91. doi 10.1007/978-

2117-2135. doi 10.1021/bm400198p

1-4939-9631-5_7

47.

van Dongen S.F.M., Nallani M., Cornelissen J.J.L.M.,

62.

Teplensky M.H., Fantham M., Poudel C., Hockings C.,

Nolte R.J.M., van Hest J.C.M. Chem. Eur. J. 2009, 15,

Lu M., Guna A., Aragones-Anglada M., Mogha-

1107-1114. doi 10.1002/chem.200802114

dam P.Z., Li P., Farha O.K., Bernaldo de Quirós

48.

Le Meins J.F., Sandre O., Lecommandoux S. Eur. Phys.

Fernández S., Richards F.M., Jodrell D.I., Kamins-

J. E. 2011, 34, 14. doi 10.1140/epje/i2011-11014-y

ki Schierle G., Kaminski C.F., Fairen-Jimenez D.

49.

Zyuzin M.V., Ramos-Cabrer P., Carregal-Romero S.,

Chem.

2019,

2926-2941. doi

10.1016/

Immobilization of Enzymes and Cells: Methods and

j.chempr.2019.08.015

Protocols. Eds. J.M. Guisan, J.M. Bolivar, F. López-

63.

Poddar A., Conesa J.J., Liang K., Dhakal S., Reineck

Gallego, J. Rocha-Martín. N.-Y.: Springer. 2020, 227-

P., Bryant G., Pereiro E., Ricco R., Amenitsch H., Doo-

241. doi 10.1007/978-1-0716-0215-7_15

nan C., Mulet X., Doherty C.M., Falcaro P., Shukla R.

50.

Nobakht N., Faramarzi M.A., Shafiee A., Khoobi M.,

Small. 2019, 15, 1902268. doi 10.1002/smll.201902268

Rafiee E. Int. J. Biol. Macromol. 2018, 113, 8-19. doi

64.

Zhang R., Teramura Y., Fukazawa K., Ishihara K.

10.1016/j.ijbiomac.2018.02.023

Macromol. Biosci.

2020, e2000114. doi

10.1002/

51.

Gascón V., Jiménez M.B., Blanco R.M., Sanchez-

mabi.202000114

Sanchez M. Catalysis Today. 2018, 304, 119-126. doi

65.

Lambert C.R., Nijsure D., Huynh V., Wylie R.G.

10.1016/j.cattod.2017.10.022

Biomed. Mater. 2018, 13, 045002. doi 10.1088/1748-

52.

Tadepalli S., Yim J., Cao S., Wang Z., Naik R.R.,

605X/aab45d

Singamaneni S. Small. 2018, 14, 1702382. doi 10.1002/

66.

Zhong L., Feng Y., Wang G., Wang Z., Bilal M., Lv H.,

smll.201702382

Jia S., Cui J. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 152, 207-

53.

Liang K., Ricco R., Doherty C.M., Styles M.J.,

222. doi 10.1016/j.ijbiomac.2020.02.258

Bell S., Kirby N., Mudie S., Haylock D., Hill A.J.,

Doonan C.J., Falcaro P. Nature Commun. 2015, 6,

67.

Zhuang L.L., Li M., Hao Ngo H. Bioresour Technol.

7240. doi 10.1038/ncomms8240

2020, 308, 123320. doi 10.1016/j.biortech.2020.123320

54.

Knedel T.-O., Ricklefs E., Schlüsener C., Urlacher V.B.,

68.

Zhou Y., Chen R., Yang H., Bao C., Fan J., Wang C.,

Janiak C. ChemistryOpen. 2019, 8, 1337-1344. doi

Lin Q., Zhu L. J. Mater. Chem. B. 2020, 8, 727-735.

10.1002/open.201900146

doi 10.1039/c9tb02411e

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

МЕТОДЫ ИНКАПСУ

ЛИРОВАНИЯ БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК

469

69.

Jafari S., Maleki-Dizaji N., Barar J., Barzegar-Jalali M.,

90.

Racek J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 1991, 34, 473-

Rameshrad M., Adibkia K. Eur. J. Pharm. Sci. 2016,

477.

91, 225-235. doi 10.1016/j.ejps.2016.05.014

91.

Федоров А.Ю., Волченко Е.В., Сингирцев И.Н.,

70.

Zhu Z., Chen Z., Luo X., Liang W., Li S., He J.,

Корженевич В.И., Шуб Г.М. Приклад. биохим.

Zhang W., Hao T., Yang Z. Chemosphere. 2020, 240,

микробиол. 1999, 35, 165-172.

124882. doi 10.1016/j.chemosphere.2019.124882

92.

Garcia J.L., Nunez C.J., Gonzalez E.G., Osuna J.,

71.

Yu L., Xia K., Gong C., Chen J., Li W., Zhao Y.,

Soberon X., Galindo E. Appl. Biochem. Biotechnol.

Guo W., Dai H. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 160, 101-

1998, 73, 243-256. doi 10.1007/BF02785659

111. doi 10.1016/j.ijbiomac.2020.05.161

93.

Gonchar M.V., Maidan M.M., Moroz O.M., Wood-

72.

Zhang W., Wang X.C., Li X.Y., Zhang L.L., Jiang F.

ward J.R., Sibirny A.A. Biosens. Bioelectron. 1998,

Carbohydr. Polym. 2020, 236, 116043. doi 10.1016/

13, 945-952. doi 10.1016/s0956-5663(98)00034-7

j.carbpol.2020.116043

94.

Schmidt A., Standfuss-Gabisch C., Bilitewski U.

73.

Yilmaz E.N., Zeugolis D.I. Front. Bioeng. Biotechnol.

Biosens. Bioelectron.

1996,

11,

1139-1145. doi

2020, 8, 77. doi 10.3389/fbioe.2020.00077

10.1016/0956-5663(96)82336-0

74.

Gur S.D., Idil N., Aksoz N. Appl. Biochem. Biotechnol.

95.

Jung S.W., Byun J.H., Oh S.H., Kim T.H., Park J.S.,

2018, 184, 538-552. doi 10.1007/s12010-017-2566-5

Rho G.J., Lee J.H. Carbohydr. Polym. 2018, 180,

75.

Wei C., Zhou Y., Zhuang W., Li G., Jiang M., Zhang H.

216-225. doi 10.1016/j.carbpol.2017.10.029

J. Biosci. Bioeng. 2018, 125, 377-384. doi 10.1016/

96.

Held M., Schuhmann W., Jahreis K., Schmidt H.L.

j.jbiosc.2017.09.011

Biosens.Bioelectron. 2002,17,1089-1094.doi10.1016/

76.

Heim S., Schnieder I., Binz D., Vogel A., Bilitewski U.

s0956-5663(02)00103-3

Biosens. Bioelectron. 1999, 14, 187-193.

97.

Svitel J., Curilla O., Tkac J. Biotechnol. Appl.

77.

Dubey R.S., Upadhyay S.N. Biosens. Bioelectron.

Biochem. 1998, 27, 153-158.

2001, 16, 995-1000.

98.

Karube I., Mitsuda S., Suzuki S. Eur. J. Appl.

78.

Galindo E., Bautista D., Garcia J.L., Quintero R.

Microbiol. Biotechn. 1979, 7, 343-350.

Enzyme Microb. Technol. 1990, 12, 642-646. doi

10.1016/0141-0229(90)90001-7

99.

Timur S., Seta L.D., Pazarlioglu N., Pilloton R., Te-

lefoncu A. Process Biochem. 2004, 39, 1325-1329.

79.

Hoshi M., Sasamoto Y., Nonaka M., Toyama K.,

Watanabe E. Biosens. Bioelectron. 1991, 6, 15-20.

100.

Horsburgh A.M., Mardlin D.P., Turner N.L., Henk-

ler R., Strachan N., Glover L.A., Paton G.I., Kill-

80.

Karube I., Suzuki S., Okada T., Hikuma M. Biochimie.

ham K. Biosens. Bioelectron. 2002, 17, 495-501.

1980, 62, 567-573. doi 10.1016/s0300-9084(80)80102-

101.

Riedel K., Beyersdorf-Radeck B., Neumann B.,

81.

Kim M.N., Kwon H.S. Biosens. Bioelectron. 1999, 14,

Schaller F. Appl. Microbiol. Biotechnol. 1995, 43,

1-7.

7-9.

82.

Mulchandani P., Lei Y., Chen W., Wang J., Mulchanda-

102.

Anderson D.E.J., Truong K.P., Hagen M.W.,

ni A. Anal. Chim. Acta. 2002, 470, 79-86.

Yim E.K.F., Hinds M.T. Acta Biomater. 2019, 86,

83.

Renneberg R., Riedel K., Liebs P., Scheller F. Anal.

291-299. doi 10.1016/j.actbio.2019.01.008

Lett. 1984, 17, 349-358.

103.

Wollenberger U., Scheller F., Atrat P. Anal. Lett. 1980,

84.

Riedel K., Scheller F. Analyst. 1987, 112, 341-342.

13, 1201-1210.

85.

Katrlik J., Brandsteter R., Svorc J., Rosenberg M.,

104.

Philp J.C., Balmand S., Hajto E., Bailey M.J.,

Miertus S. Anal. Chim. Acta. 1997, 356, 217-224.

Wiles S., Whiteley A.S., Lilley A.K., Hajto J., Dun-

bar S.A. Anal. Chim. Acta. 2003, 487, 61-74.

86.

Riedel K., Renneberg R., Wollenberger U., Kaiser G.,

Scheller F.W. J. Chem. Tech. Biotechnol. 1989, 44,

105.

Simonian A.L., Rainina E.I., Lozinsky V.I., Bada-

85-106.

lian I.E., Khachatrian G.E., Tatikian S., Makhlis T.A.,

87.

Rechnitz G.A., Kobos R.K., Riechel S.J., Gebauer C.R.

Varfolomeyev S.D. Appl. Biochem. Biotechnol. 1992,

Anal. Chim. Acta. 1977, 94, 357-365.

36, 199-210. doi 10.1007/BF02921779

88.

Matsunaga T., Toshihiko S., Tomoda R. Enzyme

106.

Fukui S., Tanaka A. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol.

Microb. Technol. 1984, 6, 335-358.

1984, 29, 2-33.

89.

Bilal M., Adeel M., Rasheed T., Iqbal H.M.N. J. Mater.

107.

Grinyte R., Barroso J., Moller M., Saa L., Pavlov V.

Res. Technol.

2019,

2359-2371. doi

10.1016/

ACS Appl. Mater. Interfaces. 2016, 8, 29252-29260.

j.jmrt.2018.12.001

doi 10.1021/acsami.6b08362

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

470

СОКОЛОВ и др.

108.

Odaci D., Timur S., Telefoncu A. Sensors

124.

Jha S.K., Kanungo M., Nath A., D’Souza S.F. Biosens.

Actuators B: Chem. 2008, 134, 89-94. doi 10.1016/

Bioelectron. 2009, 24, 2637-2642. doi 10.1016/

j.snb.2008.04.013

j.bios.2009.01.024

109.

Yao Y., Yang L., Feng L.F., Yue Z.W., Zhao N.H.,

125.

Strehlitz B., Bohland C. Fourth Workshop

Li Z., He Z.X. Stem Cell Res. Ther. 2020, 11, 136. doi

on Biosensors and Biological Techniques in

10.1186/s13287-020-01637-3

Environmental Analysis. Spain, Menorca. 1999, O16

110.

Shahzadi L., Yar M., Jamal A., Siddiqi S.A.,

126.

Quijada C., Leite-Rosa L., Berenguer R., Bou-

Chaudhry A.A., Zahid S., Tariq M., Rehman I.U.,

Belda E. Materials (Basel). 2019, 12, 2516. doi

MacNeil S. J. Biomater. Appl. 2016, 31, 582-593. doi

10.3390/ma12162516

10.1177/0885328216650125

127.

Shaikh M.O., Srikanth B., Zhu P.Y., Chuang C.H.

111.

Chan C., Lehmann M., Tag K., Lung M., Kunze G.,

Sensors (Basel).

2019,

19,

3990. doi

10.3390/

Riedel K., Gruendig B., Renneberg R. Biosens.

s19183990

Bioelectron. 1999, 14, 131-138. doi 10.1016/s0956-

128.

El-Maiss J., Cuccarese M., Maerten C., Lupattelli P.,

5663(98)00110-9

Chiummiento L., Funicello M., Schaaf P., Jierry L.,

112.

Gaberlein S., Spener F., Zaborosch C. Appl. Microbiol.

Boulmedais F. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2018, 10,

Biotechnol.

2000,

54,

652-658. doi

10.1007/

18574-18584. doi 10.1021/acsami.8b04764

s002530000437

129.

Trzaskowska P.A., Kuzminska A., Butruk-Raszeja B.,

113.

Konig A., Riedel K., Metzger J.W. Biosens.

Rybak E., Ciach T. Colloids Surf. B Biointerfaces. 2018,

Bioelectron. 1998, 13, 869-874.

167, 499-508. doi 10.1016/j.colsurfb.2018.04.052

114.

Konig A., Zaborosch C., Muscat A., Vorlop K.-D.,

130.

Deng L., Guo S., Zhou M., Liu L., Liu C., Dong S.

Spener F. Appl. Microbiol. Biotechnol. 1996, 45,

Biosens. Bioelectron. 2010, 25, 2189-2193.

844-850.

131.

Gorityala B.K., Ma J., Wang X., Chen P., Liu X.W.

115.

Faust H.J., Sommerfeld S.D., Rathod S., Ritten-

Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2925-2934. doi 10.1039/

bach A., Ray Banerjee S., Tsui B.M.W., Pom-

b919525b

per M., Amzel M.L., Singh A., Elisseeff J.H.

132.

Hiep H.M., Endo T., Kim D.K., Tamiya E.

Biomaterials.

2018,

183,

93-101. doi

10.1016/

Nanomaterials Synthesis, Interfacing, and Integrating

j.biomaterials.2018.08.045

in Devices, Circuits, and Systems II. Boston, MA.

116.

Smirnova D.V., Rubtsova M.Y., Grigorenko V.G.,

2007, 67680I.

Ugarova N.N. Photochem. Photobiol. 2017, 93, 541-

133.

Hnaien M., Lagarde F., Bausells J., Errachid A.,

547. doi 10.1111/php.12666

Jaffrezic-Renault N. Anal. Bioanal. Chem. 2010,

117.

Tham D.K.L., Moukhles H. J. Vis. Exp. 2017, 55974.

1083-1092. doi 10.1007/s00216-010-4336-x

doi 10.3791/55974

134.

Huang Y., Palkar P.V., Li L.J., Zhang H., Chen P.

118.

Ikonomova S.P., Le M.T., Kalla N., Karlsson A.J.

Biosens. Bioelectron.

2010,

25,

1834-1837. doi

Biotechnol. Appl. Biochem. 2018, 65, 580-585. doi

10.1016/j.bios.2009.12.011

10.1002/bab.1645

135.

Zhu Y.C., Li Z., Liu X.N., Fan G.C., Han D.M.,

119.

Chen D., Cao Y., Liu B., Kong J. Anal. Bioanal.

Zhang P.K., Zhao W.W., Xu J.J., Chen H.Y. Biosens.

Chem. 2002, 372, 737-739.

Bioelectron.

2020,

148,

111836. doi

10.1016/

120.

Jia J., Tang M., Chen X., Qi L., Dong S. Biosens.

j.bios.2019.111836

Bioelectron. 2003, 18, 1023-1029.

136.

Yoon J., Shin M., Lee T., Choi J.W. Materials (Basel).

2020, 13, 299. doi 10.3390/ma13020299

121.

Tetteh G., Khan A.S., Delaine-Smith R.M., Reil-

ly G.C., Rehman I.U. J. Mech. Behav. Biomed. Mater.

137.

Wang H., Jiang Y., Zhang Y., Zhang Z., Yang X.,

2014, 39, 95-110. doi 10.1016/j.jmbbm.2014.06.019

Ali M.A., Fox E.M., Gobius K.S., Man C. J. Dairy

122.

Kaiser P., Reich S., Leykam D., Willert-Porada M.,

Sci. 2018, 101, 10775-10791. doi 10.3168/jds.2018-

15258

Greiner A., Freitag R. Macromol. Biosci. 2017, 17,

1600442. doi 10.1002/mabi.201600442

138.

Liang K., Richardson J.J., Cui J., Caruso F., Doo-

nan C.J., Falcaro P. Adv. Mater. 2016, 28, 7910-7914.

123.

Magyari K., Nagy-Simon T., Vulpoi A., Popescu R.A.,

doi 10.1002/adma.201602335

Licarete E., Stefan R., Hernadi K., Papuc I., Baia L.

Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 2017, 76, 752-

139.

Liang K., Richardson J.J., Doonan C.J., Mulet X.,

759. doi 10.1016/j.msec.2017.03.138

Ju Y., Cui J., Caruso F., Falcaro P. Angewandte

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

МЕТОДЫ ИНКАПСУ

ЛИРОВАНИЯ БИОМАКРОМОЛЕКУЛ И ЖИВЫХ КЛЕТОК

471

Chem., Int. Ed. 2017, 56, 8510-8515. doi 10.1002/

154.

Ricco R., Wied P., Nidetzky B., Amenitsch H.,

anie.201704120

Falcaro P. Chem, Commun. 2020, 56, 5775-5778. doi

10.1039/C9CC09358C

140.

Ji Z., Zhang H., Liu H., Yaghi O.M., Yang P. Proceed.

Nat. Acad. Sci. 2018, 115, 10582. doi 10.1073/

155.

Lian X. Doctor of Philosophy. 2018.

pnas.1808829115

156.

Ahmad R., Shanahan J., Rizaldo S., Kissel D.S.,

141.

Deng Q., Sun P., Zhang L., Liu Z., Wang H., Ren J.,

Stone K.L. Catalysts. 2020, 10, 499. doi 10.3390/

Qu X. Adv. Funct. Mater. 2019, 29, 1903018. doi

catal10050499

10.1002/adfm.201903018

157.

Li Y., Wen L., Tan T., Lv Y. Front. Bioeng. Biotechnol.

2019, 7, 394. doi 10.3389/fbioe.2019.00394

142.

Luzuriaga M.A., Welch R.P., Dharmarwardana M.,

Benjamin C.E., Li S., Shahrivarkevishahi A., Popal S.,

158.

Nath I., Chakraborty J., Verpoort F. Chem. Soc. Rev.

Tuong L.H., Creswell C.T., Gassensmith J.J. ACS

2016, 45, 4127-4170. doi 10.1039/C6CS00047A

Appl. Mater. Interfaces. 2019, 11, 9740-9746. doi

159.

Wang J., Li W., Zheng Y.-Q. Analyst. 2019, 144,

10.1021/acsami.8b20504

6041-6047. doi 10.1039/C9AN00813F

143.

Zhang Y., Wang F., Ju E., Liu Z., Chen Z., Ren J.,

160.

Yang H., Yang R., Zhang P., Qin Y., Chen T., Ye F.

Qu X. Adv. Funct. Mater. 2016, 26, 6454-6461. doi

Microchim. Acta. 2017, 184, 4629-4635. doi 10.1007/

10.1002/adfm.201600650

s00604-017-2509-4

144.

Zhong X., Zhang Y., Tan L., Zheng T., Hou Y.,

161.

He J., Zhang Y., Zhang X., Huang Y. Scientific Reports.

Hong X., Du G., Chen X., Zhang Y., Sun X.

2018, 8, 5159. doi 10.1038/s41598-018-23557-2

J. Control. Rel. 2019, 300, 81-92. doi 10.1016/

162.

Liang H., Lin F., Zhang Z., Liu B., Jiang S., Yuan Q.,

j.jconrel.2019.02.035

Liu J. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017, 9, 1352-

145.

Li W., Zhang Y., Xu Z., Meng Q., Fan Z., Ye S.,

1360. doi 10.1021/acsami.6b15124

Zhang G. Angewandte Chem., Int. Ed. 2016, 55, 955-

163.

Wang H., Chen Y., Wang H., Liu X., Zhou X.,

959. doi 10.1002/anie.201508795

Wang F. Angewandte Chem., Int. Ed. 2019, 58, 7380-

146.

Cho M.O., Yoon S., Kim J.K. 1st Global Congress

7384. doi 10.1002/anie.201902714

on NanoEngineering for Medicine and Biology:

164.

Hamedi A., Caldera F., Trotta F., Borhani Zaran-

Advancing Health Care through NanoEngineering

di M., Rubin Pedrazzo A., Cecone C., Review M.

and Computing, NEMB 2010. Houston, TX. 2010,

Acta Sci. Pharm. Sci.

2019,

107-109. doi

335-336.

10.13140/RG.2.2.24033.97125

147.

Sakurai K., Teramura Y., Iwata H. Biomate-

165.

Kan P., Tsao C.W., Wang A.J., Su W.C.,

rials.

2011,

32,

3596-3602. doi

10.1016/

Liang H.F. J. Drug Deliv. 2011, 2011, 629234. doi

j.biomaterials.2011.01.066

10.1155/2011/629234

148.

Cho H., Parameswaran M., Yu H.-Z. Sensors

166.

Katsai O., Ruban O. Int. J. Appl. Pharm. 2019, 11,

Actuators B: Chem.

2007,

123,

749-756. doi

418-425. doi 10.22159/ijap.2019v11i4.32080

10.1016/j.snb.2006.10.022

167.

Rideau E., Dimova R., Schwille P., Wurm F.R.,

149.

Cook C.C., Wang T., Derby B. Chem. Commun.

Landfester K. Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 8572-8610.

(Camb).

2010,

46,

5452-5454. doi

10.1039/

doi 10.1039/c8cs00162f

c0cc00567c

168.

Заборова О.В. Дис. …канд. хим. наук. Москва.

150.

Kwok C.Y. International Conference on Knowledge-

2014.

Based Intelligent Electronic Systems, Proceedings,

169.

Sharma A., Sharma U.S. Int. J. Pharm. 1997, 154,

KES. 1998, 3, 442-446.

123-140. doi 10.1016/S0378-5173(97)00135-X

151.

Lin L., He W. Digital Fabrication 2006. Denver, CO.

170.

Bioceramics and Biocomposites. From Research to

2006, 98.

Clinical Practice. Ed. I. Antoniac. Hoboken: John

152.

Choi I., Yang Y.I., Kim Y.-J., Kim Y., Hahn J.-S.,

Wiley & Sons, Inc. 2019, 385.

Choi K., Yi J. Langmuir. 2008, 24, 2597-2602. doi

171.

Mishra M.K., Singh T.K., Tiwari P. Adv. J. Pharm.

10.1021/la701679a

Life Sci. Res. 2016, 4, 41-52.

153.

Wang Q., Zhang X., Huang L., Zhang Z., Dong S.

172.

Blume G., Cevc G. Biochim. Biophys. Acta

Angewandte Chem, Int, Edition. 2017, 56, 16082-

Biomembr. 1993, 1146, 157-168. doi 10.1016/0005-

16085. doi 10.1002/anie.201710418

2736(93)90351-Y

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

472

СОКОЛОВ и др.

173. Antimisiaris S.G., Kallinteri P., Fatouros D.G.,

182. Muñoz B., Rámila A., Pérez-Pariente J., Díaz I.,

Pharm. Sci. Encyclopedia.

2010,

1-91. doi

Vallet-Regí M. Chem. Mater. 2003, 15, 500-503. doi

10.1002/9780470571224.pse352

10.1021/cm021217q

174. Kim S., Shi Y., Kim J.Y., Park K., Cheng J.X.

183. Fundamental Biomaterials. Ceramics. Eds. S. Tho-

Expert Opin. Drug Del.

2010,

49-62. doi

mas, P. Balakrishnan, M.S. Sreekala. Duxford:

10.1517/17425240903380446

Woodhead Publishing, Elsevier Ltd. 2018, 498.

175. Yang R., Zhang S., Kong D., Gao X., Zhao Y.,

184. Lu F., Wu S.H., Hung Y., Mou C.Y. Small. 2009, 5,

Wang Z. Pharm. Res. 2012, 29, 3512-3525. doi

1408-1413. doi 10.1002/smll.200900005

10.1007/s11095-012-0848-8

185. Chung T.-H., Wu S.-H., Yao M., Lu C.-W., Lin Y.-S.,

176. Letchford K., Burt H. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007,

Hung Y., Mou C.-Y., Chen Y.-C., Huang D.-M.

65, 259-269. doi 10.1016/j.ejpb.2006.11.009

Biomaterials. 2007, 28, 2959-2966. doi 10.1016/

177. Heffernan M.J., Murthy N. Ann. Biomed. Eng. 2009,

j.biomaterials.2007.03.006

37, 1993-2002. doi 10.1007/s10439-009-9734-x

178. Mao A.S., Shin J.W., Utech S., Wang H., Uzun O.,

186. Slowing I.I., Vivero-Escoto J.L., Wu C.W., Lin V.S.

Li W., Cooper M., Hu Y., Zhang L., Weitz D.A.,

Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 1278-1288. doi

Mooney D.J. Nat. Mater. 2017, 16, 236-243. doi

10.1016/j.addr.2008.03.012

10.1038/nmat4781

187. Lin F.-Y., Cheng C.-Y., Chuang Y.-H., Tung S.-H.

179. Chen Y., Zheng X., Qian H., Mao Z., Ding D.,

Polymer.

2018,

134,

117-124. doi

10.1016/

Jiang X. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2010, 2, 3532-

j.polymer.2017.11.060

3538. doi 10.1021/am100709d

188. Das S., Sharma D.K., Chakrabarty S., Chowdhury A.,

180. Li Z., Barnes J.C., Bosoy A., Stoddart J.F., Zink J.I.

Sen Gupta S. Langmuir. 2015, 31, 3402-3412. doi

Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2590-2605. doi 10.1039/

10.1021/la503993e

c1cs15246g

189. Dionzou M., Morere A., Roux C., Lonetti B., Mar-

181. Biopolymer Nanostructures for Food Encapsulation

Purposes. Ed. S.M. Jafari. London: Academic Press,

ty J.D., Mingotaud C., Joseph P., Goudouneche D.,

Elsevier Inc. 2019, 1, 668. doi 10.1016/C2017-0-

Payre B., Leonetti M., Mingotaud A.F. Soft Matter.

03166-X

2016, 12, 2166-2176. doi 10.1039/c5sm01863c

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021