ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 4, с. 517-523

УДК 615.214.31:547.96

ПРИМЕНЕНИЕ N-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ ХЛОРИДОВ

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТОВ

С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ДИПЕПТИДАМИ

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России,

Россия, 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1

*e-mail: svlisina@gmail.com

Поступила в редакцию 13.01.2021 г.

После доработки 18.01.2021 г.

Принята к публикации 21.01.2021 г.

Изучена возможность получения конъюгатов гидроксибензойных кислот и их функциональных произво-

дных с дипептидами на основе 4-аминобутановой кислоты и глицина с применением N-гидроксибензоил

и N-гидроксибензоилацил хлоридов аминокислот как ценных полупродуктов. Синтез ацилхлоридов

осуществляли при молярном соотношении реагентов кислота:оксалилхлорид:диметилформамид равном

1:1.1:0.07 в кипящем бензоле. Целевые N-гидроксибензоил производные дипептидов получены с высоким

выходом и не требовали дополнительной очистки. Оценена биологическая активность синтезированных

соединений как потенциальных нейропротекторных препаратов.

Ключевые слова: гидроксибензойные кислоты, гамма-аминомасляная кислота, глицин, хлорангидриды,

пептиды, биологическая активность

DOI: 10.31857/S0514749221040066

ВВЕДЕНИЕ

температуры ведет к негативным последствиям.

Зачастую избыток тионилхлорида удаляют от-

Как известно, среди производных карбоновых

гонкой с получением целевого гидроксибензо-

кислот галогенангидриды имеют наибольшее зна-

илхлорида, который используют без дальнейшей

чение. Ацилгалогениды, ацилхлориды в частно-

очистки во избежание дополнительного нагрева

сти, используются в качестве промежуточных по-

продукта. Для получения химически чистого ги-

лупродуктов в органическом синтезе. Применение

дроксибензоилхлорида требуется дополнительная

хлоридов фосфора для синтеза хлорангидридов

многократная очистка, так как синтезированный с

карбоновых кислот, в частности гидроксибензой-

помощью тионилхлорида гидроксибензоилхлорид

ных кислот, сопряжено с рядом технологических

содержит 1-2% серусодержащих примесей, об-

трудностей. Взаимодействие ароматических ги-

разующихся вследствие химического взаимодей-

дроксикислот с хлористым тионилом дает наибо-

ствия хлористого тионила с фенольным гидрокси-

лее высокие выходы хлорангидридов до 89% при

лом гидроксибензойной кислоты [1-3]. Это приво-

проведении реакции в присутствии каталитиче-

дит не только к загрязнению целевых продуктов,

ских количеств ДМФА или пиридина. Недостаток

что выступает существенным недостатком в про-

этого метода - повышенные требования к качеству

цессах синтеза биологически активных веществ и

хлористого тионила. Хлористый тионил рекомен-

лекарственных препаратов [4], но и к существен-

дуется дополнительно очищать. Необходим тща-

ному снижению выхода в многостадийных син-

тельный контроль температурного режима (около

тезах и сложному этапу очистки. Перечисленных

30°C, мягкое кипение), снижение или повышение

выше недостатков позволил избежать способ по-

517

518

БРЕЛЬ и др.

лучения хлорангидридов карбоновых кислот вза-

цесса обуславливают наибольшую технологич-

имодействием оксалилхлорида с кислотами [5],

ность предлагаемого способа, что позволит полу-

однако, применение этого метода для получения

чать N-гидроксибензоилацилированных пептидов

хлорангидридов гидроксибензойных кислот и их

с разным числом и последовательностью ами-

амидов с аминокислотами в литературных источ-

нокислотных остатков. Синтезированные таким

никах не описано. Нами впервые применен этот

путем гидроксибензоилхлориды - ценные полу-

способ в синтезе хлорангидридов 2-, 3- и 4-ги-

продукты в химии лекарственных препаратов.

дроксибензойных кислот и их функциональных

Хлорангидриды полученных N-гидроксибензоил

производных [6].

аминокислот использовались для синтеза диами-

дов (схема 1). Синтез диамида проводился моди-

Цель данной работы - синтез N-гидроксибен-

фицированной реакцией Шоттен-Баумана в среде

зоил производных дипептидов с использованием

пиридина (метод Айхорна) [9].

N-гидроксибензоил хлоридов. Практическая зна-

чимость N-гидроксибензоил производных пепти-

Отметим, что хлорангидриды N-гидрокси-

дов, содержащих фармакологически активные

бензоилглицина действием оксалил хлорида, так-

аминокислоты, вызывает интерес к синтезу и из-

же как и хлористого тионила, получены быть не

учению представителей этого класса соединений.

могут, так как происходит циклизация фрагмента

Так, например, было изучено применение конъю-

глицина с образованием оксазолон производного.

гатов салициловой кислоты с глицином, аланином,

Избежать этого возможно если использовать хло-

тирозином, метионином и глицилглицином в каче-

рид фосфора (V) в среде ацетилхлорида, что не-

стве комплексообразователей и пролекарств самой

целесообразно, так как данный способ длителен и

2-гидроксибензойной кислоты [7, 8].

даёт низкий выход хлорангидрида, если только нет

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

конкретной цели получить N-ацилированный кон-

цевой глицин. Как известно, варьирование строе-

Процесс получения N-гидроксибензоил хло-

ния аминокислотных остатков в диамиде (пепти-

ридов осуществляли при молярном соотноше-

де) существенно влияет на их фармакологическое

нии реагентов гидроксибензойная кислота-окса-

действие. В настоящее время актуальность все

лилхлорид-диметилформамида, равном 1:1.1:0.07

больше приобретает рациональный выбор струк-

в бензоле, при нагревании до температуры кипе-

туры пептида, как носителя лекарственной состав-

ния растворителя по методике, описанной ранее

ляющей, а также повышающего эффективность,

методике [1]. По предложенному методу хлоран-

растворимость, длительность и избирательность

гидриды гидроксибензойных кислот получали с

действия.

выходами до 91% с высокой степенью чистоты.

Высокий выход хлорангидридов гидроксибензой-

В представленной работе нами синтезирова-

ных кислот, их чистота, использование доступных

ны производные гамма-аминомасляной кислоты

исходных соединений и легкость оформления про-

(ГАМК) и глицина [10, 11]. Участие глицина в

Схема 1

O OH

1. (COCl)₂

(CH₂)_n

2. H₂N-(CH₂)₃-COOH

(CH₂)₃

2. H₂N-(CH₂)_n-COOH

(CH₂)₃

1-6

7-17

R = 2-OH, n = 1 (7); R = 3-OH, n = 1 (8); R = 4-OH, n = 1 (9); R = 2-OC(O)CH₃, n = 1 (10);

R = 3-OC(O)CH₃, n = 1 (11); R = 4-OC(O)CH₃, n = 1 (12); R = 2-OH, n = 3 (13);

R = 3-OH, n = 3 (14); R = 4-OH, n = 3 (15); R = 2-OC(O)CH₃, n = 3 (16); R = 4-OC(O)CH₃, n = 3 (17).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

ПРИМЕНЕНИЕ N-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ ХЛОРИДОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТОВ

519

химических реакциях превращения в организме

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

обеспечивает целый комплекс биологического вза-

Исходные оксалил хлорид (99%, CAS 79-37-8)

имодействия в органах и тканях. Благодаря своим

производства фирмы «Fluka», ДМФА (Anhydrous

антиоксидантным и антидепрессивным свойствам,

99.8%, CAS 68-12-2), бензол (98%, CAS 71-43-2),

аминоуксусная кислота входит в состав многих

2-Гидроксибензойная кислота (99%, CAS 69-72-

лекарственных препаратов для: нормализации

7), 3-Гидроксибензойная кислота (ReagentPlus®,

сна и облегчения засыпания; улучшения настрое-

99%, CAS 99-06-9), 4-Гидроксибензойная кислота

ния; повышения умственной работоспособности;

(99%, CAS 99-96-7), ацетилсалициловая кисло-

оказания успокоительного действия; снижения

та (≥99.0%, CAS 50-78-2), ГАМК (99%, CAS 56-

эмоционально-психологического напряжении и

12-2), глицин (ReagentPlus^®, ≥99%, CAS 56-40-6)

агрессивности; улучшения памяти и внимания;

производства фирмы «Sigma-Aldrich» использо-

снижения гиперактивности; замедления деге-

вали без очистки. Ацилхлориды гидроксибензой-

нерации мышечной ткани (источник креатина);

ных кислот, их функциональных производных и

уменьшения действия противосудорожных препа-

N-гидроксибензоиламидов были получены по ме-

ратов; препятствия эпилептических судорог и др.

тодике, описанной в работе [1]. N-ацилированные

Доказано, что аминоуксусная кислота эффективна

пептиды на их основе получены по методике, опи-

также в качестве профилактического препарата по-

санной в [13].

сле ишемического инфаркта и черепно-мозговых

травм, а также при лечении желудочно-кишечных

Спектры ЯМР ¹H выполнены на спектроме-

заболеваний [12, 13]. Важная физиологическая

тре Bruker Avance 500 (Bruker Corporation, США)

роль ГАМК в регуляции функциональной актив-

в растворителе ДМСО-d₆; химические сдвиги ¹H

ности ЦНС определяет перспективность создания

приведены относительно SiMe₄. Элементный ана-

на ее основе нейропсихотропных лекарственных

лиз выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II

средств. Однако, в силу ряда физико-химических

2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плавле-

свойств, ГАМК препараты обладают низкой био-

ния определяли капиллярным методом на приборе

доступностью - причина их невысокой эффек-

Stuart SMP-30 при скорости нагрева 10 град/мин.

тивности. Низкая биодоступность незамещенных

Общая методика получения хлорангидридов

аминокислот, в том числе линейной ГАМК и ле-

N-гидроксибензоил производных 4-аминобута-

карственных препаратов на ее основе, объясняется

новой кислоты 1-6. К раствору 4-(N-гидрокси-

высокой полярностью - при физиологических зна-

бензоиламино)бутановой кислоты (20 ммоль) в

чениях pH такие вещества существуют в виде би-

50 мл безводного бензола при перемешивании по-

полярных ионов, вследствие чего плохо проникают

степенно прибавляли оксалил хлорида (60 ммоль)

через гематоэнцефалический барьер. Повышение

и 0.2 мл ДМФА. Смесь кипятили в течение часа.

терапевтической эффективности ГАМК стало воз-

Выпавший после охлаждения смеси до комнатной

можно путем химической модификации. Так, сое-

температуры осадок целевого хлорангидрида от-

динение-лидер, синтезированное на основе пред-

фильтровывали, промывали холодным гексаном и

ложенной методики (схема 1), 4-[(4-салицилоил-

высушивали.

амино)бутаноиламино]бутановая кислота (13) in

vivo проявляет нейропротекторную активность

4-(Салицилоиламиноамино]бутирил хлорид

при недостаточности мозгового кровообращения,

(1). Выход 4.35 г (90%). т.пл. 55-56°С. Вычислено,

вызванного в эксперименте необратимой двусто-

%: Сl 14.67. Найдено, %: Сl 14.67.

ронней окклюзией общих сонных артерий (ОСА) у

4-[(2-Ацетоксибензоил)амино]бутирил хло-

животных. Это соединение достоверно повышало

рид

(2). Выход

5.22 г

(92%), т.пл.

95-97°С.

(в среднем на 20-50%) выживаемость крыс после

Вычислено, %: Сl 12.50. Найдено, %: Сl 12.52.

перевязки ОСА по сравнению с группой контроля

(контроль - ишемия), а оказываемое им нейропро-

4-[(3-Гидроксибензоил)амино]бутирил хло-

текторное действие превосходило таковое у широ-

рид (3). Выход 4.20 г (87%). т.пл. 102-104°С.

ко применяемого в медицине пирацетама [10].

Вычислено, %: Сl 14.67. Райдено, %: Сl 14.68.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

520

БРЕЛЬ и др.

4-[(3-Ацетоксибензоил)амино]бутирил хло-

[4-(2-Ацетоксибензоиламино)бутаноил]гли-

рид

(4). Выход

4.43 г

(78%). т.пл.

90-92°С.

цин (10). Выход 3.0 г (82%), т.пл. 223-224°C, R_f

Вычислено, %: Сl 12.50. Найдено, %: Сl 12.51.

0.45 (хлороформ-этилацетат, 1:3). Спектр ЯМР

¹Н, δ, м.д.: 1.32-3.87 м (8Н, СН₂), 2.18 с (3Н, СН₃),

4-[(4'-Гидроксибензоил)амино]бутирил хло-

6.98-7.78 м (4Н_аром), 8.25-8.28 м (1Н, NH), 8.45-

рид (5). Выход 4.06 г (84%). т.пл. 116-118°С.

8.58 м (1Н, NH). Найдено, %: С 55.91; Н 5.66; N

Вычислено, %: Сl 14.67. Найдено, %: Сl 14.66.

8.67. С₁₅Н₁₈N₂O₆. Вычислено, %: С 55.90; Н 5.63;

4-[(4'-Ацетоксибензоил)амино]бутирил хло-

N 8.69.

рид (6). Выход 4.59 г (81%), т.пл. 137-139°С.

[4-(3-Ацетоксибензоиламино)бутаноил]гли-

Вычислено, %: Сl 12.50. Найдено, %: Сl 12.51.

цин (11). Выход 2.89 г (80%), т.пл. 220-221°C, R_f

Общая методика получения N-гидрокси-

0.43 (хлороформ-этилацетат, 1:3). Спектр ЯМР

бензоил производных дипептидов

7-17 из

¹Н, δ, м.д.: 1.54-3.56 м (8Н, СН₂), 2.19 с (3Н, СН₃),

6.98-7.65 м (4Н_аром), 8.23-8.31 м (1Н, NH), 8.34-

хлорангидридов. К смеси 20 мл воды, аминокис-

8.56 м (1Н, NH). Найдено, %: С 55.89; Н 5.63; N

лоты (10 ммоль) и NaOH (25 ммоль) при переме-

8.70. С₁₅Н₁₈N₂O₆. Вычислено, %: С 55.90; Н 5.63;

шивании и охлаждении добавляли (гидроксибен-

N 8.69.

зоиламино)ацил хлорида (10 ммоль) контролируя

pH среды (pH > 7). Смесь перемешивали 3 ч, под-

[4-(4-Ацетоксибензоиламино]бутаноил]гли-

кисляли НСl, образовавшийся осадок отфильтро-

цин (12). Выход 2.71 г (75%), т.пл. 218-221°C, R_f

вывали и перекристаллизовывали из этанола.

0.41 (хлороформ--этилацетат, 1:3). Спектр ЯМР

¹Н, δ, м.д.: 1.75-1.89 м (2H, CH₂, J 7.0 Гц), 2.20-

[4-(Салицилоиламино)бутаноил]глицин (7).

2.30 м (5H, CH₂, CH₃, J 6.8 Гц), 3.21 д (2H, CH₂, J

Выход 3.04 г (81%), т.пл. 205-207°С, R_f 0.52 (хло-

6.2 Гц), 4.01 д (2H, СН₂, J 5.0 Гц), 6.89 с (1H, NH),

роформ-этилацетат, 1:3). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

7.18-7.25 м (2H_аром, J 8.2 Гц), 7.80-7.87 м (2H_аром,

1.87-1.94 м (2H, CH₂, J 6.7 Гц), 2.28-2.35 м (2H,

J 7.8 Гц), 8.06 с (1H, NH), 8.39 с (1H, СООН).

CH₂, J 6.3 Гц), 3.31 д (2H, CH₂, J 5.3 Гц), 4.08 д (2H,

Найдено, %: С 55.88; Н 5.65; N 8.70. С₁₅Н₁₈N₂O₆.

CH₂, J 4.8 Гц), 6.89 с (1H, NH), 6.92-7.02 м (2H_аром,

Вычислено, %: С 55.90; Н 5.63; N 8.69.

J 9.4 Гц), 7.29-7.33 м (1H_аром, J 5.7 Гц), 7.68-7.72 м

[4-(4-Салицилоиламино)бутаноиламино]бу-

(1H_аром, J 6.2 Гц), 8.06 с (1H, NH), 8.12 с (1H, ОH),

тановая кислота (13). Выход 2.34 г (76%), т.пл.

8.45 с (1H, COOH). Найдено, %: С 55.70; Н 5.78; N

257-258°С, R_f 0.35 (хлороформ-этилацетат, 1:2).

9.99. С₁₃Н₁₆N₂O₅. Вычислено, %: С 55.71; Н 5.75;

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68-1.89 м (4H, 2CH₂, J

N 10.00.

7.8 Гц), 2.13-2.32 м (4H, 2CH₂, J 9.6 Гц), 3.16-3.32

[4-(3-Гидроксибензоилмино)бутаноил]гли-

м (4H, 2CH₂, J 12.7 Гц), 4.69 с (1H, NH), 6.93 д

цин (8). Выход 3.26 г (87%), т.пл. 207-209°С, R_f

(1H_аром), 7.25 с (1H, NH), 7.27-7.35 м (2H_аром, J

0.50 (хлороформ-этилацетат, 1:3). Спектр ЯМР

6.3 Гц), 7.62 д (1H, Ph), 8.35 с (1H, COOH), 9.84

¹Н, δ, м.д.: 1.67-3.54 м (12Н, СН₂), 6.82-7.34 м

с (1H, OH),. Найдено, %: С 58.40, Н 6.53, N 9.1.

(4Н_аром), 8.27-8.34 м (1Н, NH), 8.39-8.49 м (1Н,

С₁₅Н₂₀N₂O₅. Вычислено, %: С 58.43, Н 6.54, N

NH), 10.97 с (1Н, ОН). Найдено, %: С 55.71; Н

9.09.

5.76; N 9.99. С₁₃Н₁₆N₂O₅. Вычислено, %: С 55.71;

4-[4-(3-Гидроксибензоиламино)бутаноил-

Н 5.75; N 10.00.

амино]бутановая кислота (14). Выход 2.50 г

[4-(4-Гидроксибензоиламино)бутаноил)гли-

(78%), т.пл. 256°С, R_f 0.37 (хлороформ-этилаце-

цин (9). Выход 3.00 г (80%), т.пл. 200-201°С, R_f

тат, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.45-3.23 м (12Н,

СН₂), 6.74-7.27 м (4Н_аром), 7.61-7.69 м (1Н, NH),

0.48 (хлороформ-этилацетат, 1:3). Спектр ЯМР ¹Н,

8.23-8.36 м (1Н, NH), 9.87 с (1Н, ОН). Найдено, %:

δ, м.д.: 1.54-2.89 м (8Н, СН₂), 6.65-7.68 м (4Н_аром),

С 58.42; Н 6.53; N 9.10. С₁₅Н₂₀N₂O₅. Вычислено,

8.23-8.38 м (1Н, NH), 8.58-8.65 м (1Н, NH), 11.14

%: С 58.43; Н 6.54; N 9.09.

с (1Н, ОН). Найдено, %: С 55.69; Н 5.78; N 10.01.

С₁₃Н₁₆N₂O₅. Вычислено, %: С 55.71; Н 5.75; N

4-[4-(4-Гидроксибензоиламино)бутаноил-

10.00.

амино]бутановая кислота (15). Выход

2.41 г

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

ПРИМЕНЕНИЕ N-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ ХЛОРИДОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТОВ

521

(77%), т.пл. 254-255°С, R_f 0.39 (хлороформ-этил-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ацетат, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.43-3.12

Брель А.К., Лисина С.В., Попов С.С. Пат. 2601309

(12Н, СН₂), 6.65-7.74 м (4Наром), 7.43-7.67 м

(2016). РФ.

(1Н, NH), 7.98-8.12 м (1Н, NH), 10.65 с (1Н, ОН).

Betebenner D.A., DeGoey D.A., Maring C.J., Krue-

Найдено, %: С 58.42; Н 6.56; N 9.07. С₁₅Н₂₀N₂O₅.

ger A.C., Iwasaki N., Rockway T.W., Cooper C.S.,

Вычислено, %: С 58.43; Н 6.54; N 9.09.

Anderson D.D., Donner P.L., Green B.E., Kempf D.J.,

Liu D., McDaniel K.F., Madigan D.L., Motter C.E.,

4-[4-(2-Ацетоксибензоиламино)бутаноил-

Pratt J.K., Shanley J.P., Tufano M.D., Wagner R.,

амино]бутановая кислота (16). Выход 2.20 г

Zhang R., Molla A., Mo H., Pilot-Matias T.J., Mas-

(63%), т.пл. 217-218°С, R_f 0.35 (хлороформ-этил-

se S.V.L., Carrick R.J., He W., Lu L., Grampovnik D.J.

ацетат, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.45-2.21 м

Пат. 7910595 (2011). США.

(8Н, СН₂), 2.37 с (3Н, СН₃), 2.76-3.19 м (4H, СН₂),

Нгуйен Т.T. Пат. 2174985 (2001). РФ.

7.56-7.68 м (1Н, NH), 7.28-7.83 м (4Н_аром), 8.29-

Брель А.К., Лисина С.В., Саломатина Ю.Н., Кова-

8.36 м (1Н, NH). Найдено, %: С 58.30; Н 6.31; N

лев Д.Г. Хим. фарм. ж. 2013, 47, 16-21. [Brel A.K.,

Lisina S.V., Salomatina J.N., Kovalev D.G. Pharm.

8.01. С₁₇Н₂₂N₂O₆. Вычислено, %: С 58.28; Н 6.33;

Chem. J. 2014, 47, 521-523.] doi 10.1007/s11094-014-

N 8.00.

0995-9

4-[4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноил-

Bruckner R. Organic Mechanism: Reactions,

амино]бутановая кислота (17). Выход 2.91 г

Stereochemistry and Synthesis. Heidelberg: Springer,

(83%), т.пл.

182-183°С, R_f

0.37 (хлороформ-

2010.

этилацетат, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.54-

Коновалов А.И., Антипин И.С., Бурилов В.А., Мад-

3.15 м (12Н, СН₂), 2.29 с (3Н, СН₃), 6.98-7.69

жидов Т.И., Курбангалиева А.Р., Немтарев А.В.,

Соловьева С.Е., Стойков И.И., Мамедов В.А., За-

м (4Н_аром), 7.38-7.65 м (1Н, NH), 7.98-8.21 м

харова Л.Я., Гаврилова Е.Л., Синяшин О.Г., Ба-

(1Н, NH). Найдено, %: С 58.27; Н 6.35; N 8.01.

лова И.А., Васильев А.В., Зенкевич И.Г., Краса-

С₁₇Н₂₂N₂O₆. Вычислено %: С 58.28; Н 6.33; N

вин М.Ю., Кузнецов М.А., Молчанов А.П., Нови-

8.00.

ков М.С., Николаев В.А., Родина Л.Л., Хлебни-

ков А.Ф., Белецкая И.П., Вацадзе С.З., Громов С.П.,

ВЫВОДЫ

Зык Н.В., Лебедев А.Т., Леменовский Д.А., Пе-

Предложенный нами метод поэтапного вве-

тросян В.С., Ненайденко В.Г., Негребецкий В.В.,

дения аминокислот путем взаимодействия хло-

Бауков Ю.И., Шмиголь Т.А., Корлюков А.А., Тихо-

рангидрида пептида со следующей молекулой

миров А.С., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф., Воскре-

аминокислоты позволяет не только синтезиро-

сенский Л.Г., Зубков Ф.И., Голубчиков О.А., Семей-

кин А. С., Березин Д. Б., Стужин П. А., Филимо-

вать полипептид целевого состава, но также при

нов В.Д., Краснокутская Е.А., Федоров А.Ю., Ню-

этом избежать использования часто труднодо-

чев А.В., Орлов В.Ю., Бегунов Р.С., Русаков А.И.,

ступных низкомолекулярных пептидов. Целевые

Колобов А.В., Кофанов Е.Р., Федотова О.В., Его-

N-гидроксибензоил производные дипептидов

рова А.Ю., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Климоч-

получены с высоким выходом и не требовали до-

кин Ю.Н., Осянин В.А., Резников А.Н., Фисюк А.С.,

полнительной очистки. Повышение терапевти-

Сагитуллина Г.П., Аксенов А.В., Аксенов Н.А.,

ческой эффективности новых синтезированных

Грачев М.К., Масленникова В.И., Коротеев М.П.,

N-гидроксибензамидов стало возможно именно

Брель А.К., Лисина С.В., Медведева С.М., Ши-

халиев Х.С., Субоч Г.А., Товбис М.С., Мироно-

путем предложенной методики. Среди синтезиро-

вич Л.М., Иванов С.М., Курбатов С.В., Клец-

ванных новых N-гидроксиацилированных пепти-

кий М.Е., Буров О.Н., Кобраков К.И, Кузне-

дов выявлен лидер, нейропротекторное действие

цов Д.Н. ЖОрХ. 2018, 54, 161-360. [Konovalov A.I.,

которого превосходило таковое у широко приме-

Antipin I.S., V.A., Madzhidov T.I., Kurbangalie-

няемого в медицине пирацетама.

va A.R., Nemtarev A.V., Solovieva S.E., I.I., V.A.,

Zakharova L.Ya., E.L., Sinyashin O.G., I.A., Vasi-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

lyev A.V., Zenkevich I.G., Krasavin M.Yu., Kuzne-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

tsov M.A., A.P., Novikov M.S., Nikolaev V.A., Rodi-

тересов.

na L.L., Khlebnikov A.F., Beletskaya I.P., Vatsa-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021

522

БРЕЛЬ и др.

dze S.Z., Gromov S.P., Zyk N.V., Lebedev A.T.,

10. Брель А.К., Тюренков И.Н., Лисина С.В., Волото-

Lemenovskii D.A., Petrosyan V.S., Nenaidenko V.G.,

ва Е.В., Попов С.С., Верхоляк Д.В. Пат. 2641102

Negrebetskii V.V., Baukov Yu.I., Shmigol’ T.A., A.A.,

(2018). РФ.

Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Traven’ V.F.,

11. Брель А.К., Тюренков И.Н., Лисина С.В., Волото-

Voskresenskii L.G., Zubkov F.I., Golubchikov O.A.,

ва Е.В., Попов С.С., Верхоляк Д.В. Пат. 2657820

Semeikin A.S., Berezin D.B., Stuzhin P.A., Filimo-

(2018). РФ.

nov V.D., E.A., Fedorov A.Yu., Nyuchev A.V., Or-

lov V.Yu., R.S., A.I., Kolobov A.V., Kofanov E.R.,

12. Иванова А.Л., Ивашев М.Н., Сергиенко А.В.,

Fedotova O.V., Egorova A.Yu., Charushin V.N.,

Савенко И.А. Междунар. ж. Эксперимент. Образ.

Chupakhin O.N., Klimochkin Yu.N., Osyanin V.A.,

2015, 2, 37-39.

Reznikov A.N., A.S., G.P., Aksenov A.V., Akse-

13. Арустамян Ж.С., Маркарян Р.Э., Агекян А.А., На-

nov N.A., Grachev M.K., Maslennikova V.I., Korote-

зарян И.М., Акобян А.Г., Пароникян Р.Г., Мина-

ev M.P., Brel’ A.K., Lisina S.V., Medvedeva S.M.,

сян Н.С. ЖОрХ.

2019,

55,

896-900.

[Arusta-

Shikhaliev Kh.S., Suboch G.A., Tovbis M.S., Mirono-

myan Zh.S., Markaryan

R.E., Aghekyan A.A.,

vich L.M., Ivanov S.M., Kurbatov S.V., Kletskii M.E.,

Nazaryan A.G., Hakobyan A.G., Paronikyan R.G.,

Burov O.N., Kobrakov K.I., Kuznetsov D.N. Russ.

Minasyan N.S. Russ. J. Org. Chem. 2019, 55, 796-

J. Org.Chem.

2018,

54,

153-371.] doi

10.1134/

799.] doi. 10.1134/S1070428019060095

S107042801802001X

14. Брель А.К., Лисина С.В., Попов С.С., Будаева Ю.Н.

7. Nakamura J., Аsai K., Nishida K., Sasaki H. J. Pharm.

Pharmacol. 1992, 44, 713-716. doi 10.1111/j.2042-

Пат. 2633769 (2017). РФ.

7158.1992.tb05505.x

15. Габов И.С., Хамидуллина Л.А., Пузырев И.С.,

8. Xu L.-Q., Lu L.-P., Zhu M.-L. Acta Crystallogr., Sect. C.

Ежикова М.А., Кодесс М.И., Пестов А.В. ЖОрХ.

2013, 69, 376-379. doi 10.1107/S0108270113006367

2020, 56, 1852-1861. [Gabov I.S., Khamidullina L.A.,

9. Брель А.К., Лисина С.В. ЖОрХ. 2019, 55, 682-688.

Puzyrev I.S., Ezhikova M.A., Kodess M.I., Pes-

[Brel’ A.K., Lisina S.V. Russ. J. Org. Chem. 2019, 55,

tov A.V. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 2079-2086.] doi

592-597.] doi 10.1134/s1070428019050026

10.1134/S1070428020120052

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 4 2021