ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 5, с. 661-699

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК 547.3, 615.281

К 70-летнему юбилею академика РАН В.Н. Чарушина

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ

РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

ФГБОУ ВО «Самарский государственный технический университет»,

Россия, 443100 Самара, ул. Молодогвардейская, 244

*e-mail: shiryaev.va@samgtu.ru

Поступила в редакцию 05.03.2021 г.

После доработки 15.03.2021 г.

Принята к публикации 18.03.2021 г.

Пандемия COVID-19 заставила ученых всего мира направить свои усилия на поиск химиотерапевтиче-

ских препаратов направленного действия, способных эффективно бороться с коронавирусами. В обзоре

приведена попытка систематизации низкомолекулярных соединений, в том числе известных фармацев-

тических препаратов и природных веществ, обладающих высокой противовирусной активностью по

отношению к коронавирусам, не с позиций действия на их мишени, а по принадлежности к тому или

иному структурному типу.

Ключевые слова: коронавирус, противовирусные средства, COVID-19, SARS-CoV-2

DOI: 10.31857/S0514749221050025

Активное изучение коронавирусов было начато

группы населения, среди которых их применение

только в 2002 г. после вспышки тяжелого острого

невозможно, во многих странах сформировалось

респираторного синдрома (ТОРС, SARS) в 2002 г.

стойкое неприятие вакцинации, из-за ограничен-

в Китае. Следующий толчок к дальнейшему разви-

ного времени иммунной защиты подразумевает-

тию данное направление исследований получило в

ся повторное введение вакцины приблизительно

2012 г. после вспышки ближневосточного респи-

через год, что в результате может привести к рез-

кому снижению доли привитого населения, а для

раторного синдрома (БВРС, MERS) в Саудовской

Аравии. Появление высокопатогенного штамма

новых мРНК-вакцин этот вопрос вообще остается

открытым. На момент написания обзора в Израиле

вируса SARS-CoV2 в конце 2019 г. в Китае и его

было привито 60%, а в ОАЭ почти 50% населения,

распространение, приведшее к текущей пандемии,

однако уровень заболеваемости все еще остается

явилось интеллектуальным вызовом для мирового

достаточно высоким. Следует учитывать постоян-

научного сообщества, диктующим необходимость

ное появление мутантных штаммов коронавиру-

коллаборации исследователей из разных дисци-

сов, в том числе с более высокой патогенностью,

плин для разрешения возникшего системного кри-

против которых применение вакцин может ока-

зиса как в здравоохранении, так и в обществе в

заться неэффективным [1]. Все эти аспекты сви-

целом.

детельствуют о безусловной необходимости созда-

Несмотря на успехи в создании вакцин, их

ния эффективного химиотерапевтического ответа,

использование не является залогом полного бло-

обеспечивающего борьбу с вызываемыми коро-

кирования пандемии. Существуют социальные

навирусами инфекциями применением линейки

661

662

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

препаратов, обладающих собственно вирусспеци-

мишенью, а по типу молекулярной структуры

фическим действием. Проблема стимулирует воз-

(хемотипу) ингибитора вирусной репродукции.

никновение инноваций и отчасти является движу-

Последовательность изложения основана на ча-

щей силой развития как медицинской химии, так и

стоте встречаемости структурных типов в лите-

современного органического синтеза.

ратуре без разделения на синтетические, полу-

синтетические и природные соединения, причем

Для химического сообщества неотложность

в рассмотрение принимались только наиболее

проблематики заставила методами in silico изучить

активные индивидуальные соединения каждого

афинность существующих библиотек соединений

хемотипа. Учитывая, что на момент написания об-

к известным мишеням SARS-CoV2 [2-7] и сроч-

зора была изучена антивирусная активность почти

но рассмотреть возможность перепрофилирова-

2500 соединений в отношении коронавирусов, то

ния существующих лекарственных средств [3, 4,

представленная выборка наиболее активных сое-

8-17]. Ввиду резко выросшего глобального спроса

динений достаточно репрезентативна.

остро встает необходимость новых методов синте-

за, масштабирования и рентабельных технологи-

Первая группа соединений, имеющих значи-

тельное противовирусное действие - пептидоми-

ческих решений производства фармацевтических

субстанций антивирусных препаратов [18-20]. Но

метики 1-23 [30-48] (рис. 1 и 2). Единственной

доказанной мишенью пептидомиметиков явля-

главные усилия химиков-органиков должны быть

ется вирусная химотрипсин-подобная протеаза

направлены на создание новых молекул, главным

3CLpro/Mpro. Среди представителей данного

образом новых структурных типов молекул, обе-

типа ингибиторов репродукции коронавирусов

спечивающих потенциал будущей антивирусной

встречаются как уже применяемые в клинической

терапии.

практике препараты, такие как боцепревир 21 [36,

Геном коронавируса достаточно большой,

42] и лопинавир 23 [48] и, так и новые соедине-

свидетельствующий о множестве возможных то-

ния. Соединения данной группы можно условно

чек вмешательства в репродуктивный цикл [21].

разделить на производные арил (гетарил)амино-

Большинство существующих лабораторных мо-

уксусной кислоты 1 [30], 3 [32], 6 [33], 10 [36] и

делей оценки противовирусной активности все

бензотриазолилуксусной кислоты 2 [31], 4 [32], 5

еще подразумевают работу с нативным вирусом

[32], производные серина и изосерина 7-9 [34, 35]

[22, 23], что не раскрывает детали конкретного

(рис. 1) и соединения, содержащие несколько ами-

механизма антивирусного действия, и создаваемое

нокислотных звеньев 11-23 [36-48] (рис. 2), среди

интеллектуальным потенциалом химиков-органи-

которых часто встречаются фрагменты лейцина 11

ков структурное многообразие активных молекул

[36, 37, 38], 12 [39], 14 [41], 15 [36, 42], 19 [45],

является стимулом и инструментом выявления

20 [42], 22 [47]. Общим для соединений группы

новых мишеней для подавления вирусной репро-

пептидомиметиков является наличие липофиль-

дукции.

ных заместителей как в аминокислотных остатках,

так и на периферии (чаще всего трет-алкильных,

Актуальность проблематики вызвала появле-

ароматических или гетероароматических), что

ние значительного количества обзорных статей

свидетельствует в пользу важности связывания с

[12, 14, 24-29], посвященных описанию существу-

гидрофобными участками мишени.

ющих вирусных мишеней SARS-CoV-2 и органи-

ческих молекул, взаимодействующих с сайтами

Уровень противовирусной активности (IC₅₀)

связывания вирусных протеинов.

пептидомиметиков находится в широком диапазо-

не (0.051-74 мкмоль), наиболее активные - произ-

В настоящем обзоре приведена попытка анали-

водные бензотриазолилуксусной кислоты 2 [31], 4

за лавины публикаций, которые трудно полностью

[32], 5 [32] и полизамещенный треонилфенилала-

охватить, и классификации низкомолекулярных

нин 17 [44].

соединений, проявляющих доказанную in vitro

или in vivo активность в отношении коронавиру-

Пептидомиметики показали высокий потенци-

сов, не с позиций взаимодействия с той или иной

ал для борьбы с SARS-CoV-2, поскольку протеаза

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

665

20 [42]

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀= 1.46 uM

19 [45]

SARS-CoV-2 repl. EC₅₀ = 1.28 uM

NH₂

O NH

O N

22 [47]

21 боцепревир [46]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 6.8 uM

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀ = 5.40 uM

23 лопинавир [48]

SARS-CoV-2 repl. EC₅₀ = 26.63 uM

Рис. 2. (продолжение)

3CLpro/Mpro коронавирусов необходима для ре-

к мишени. Для соединений данного класса харак-

пликации коронавирусов, и ее активный сайт вы-

терно заметное преобладание в структуре акцеп-

соко консервативен. Так, например, значения IC₅₀

торов водородных связей над донорами.

дифенильного производного 6 [33] примерно оди-

Следующей по распространенности среди из-

наковы как в отношении протеазы SARS-CoV, так

вестных соединений с антикоронавирусной ак-

и SARS-CoV-2. Однако, для успешного использо-

тивностью является группа полифенолов, в том

вания пептидомиметиков следует решить ряд про-

блем, связанных с их биодоступностью и метабо-

числе флавоноидов и халконоидов, а также заме-

лической стабильностью, избирательностью в от-

щенных хромонов и полициклических хинонов.

ношении целевой протеазы и способами доставки

Большинство из соединений этих структурных

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

666

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

типов ингибируют действие вирусных протеаз

аналогом одновременно пиримидиновых и пури-

3CLpro и Mpro, однако также встречаются инги-

новых нуклеозидов.

биторы протеазы Plpro, NTP-геликазы и вирус-

Неожиданным является наличие достаточно

ного ионного канала Е. Среди этих соединений

высокой противовирусной активности у сульфи-

представлены хромоны 24 [49], 25 [53], произво-

дов 65-67 [78-82] и дисульфидов 68-74 [83-84],

дные флавона и изофлавона 26-37 [50-52, 54-57]

содержащих ароматические и азотистые гетеро-

(рис. 3), катехина 38 [58], флаванона 39 [58], фла-

ароматические заместители (рис. 7). В этой группе

вана 40 [52], кумарина 41 [59], нафтохиноны ши-

выделяется дисульфирам 68 [83], не содержащий

конин 42 [60] и плюмбагин 43 [61] и антрахинон

циклических фрагментов, однако обладающий за-

44 [62]. Также достаточно высокой активностью

метной активностью в отношении вируса MERS-

обладают траншиноны 45 [63], 46 [63] (рис. 4),

CoV.

халконоиды 47-49 [64-66], производные бензофе-

нона 50 [61], 51 [62] и дибензодиоксина 52 [67] и

Среди рассмотренного массива активных в

53 [67] (рис. 5).

отношении коронавирусов соединений заметное

место занимают представители шестичленных

Активность полифенолов лежит в пределах

азотсодержащих гетероциклов. К ним относятся

1-50 мкМ, однако для большинства из них она

достаточно широко известные ингибиторы про-

установлена при помощи биохимических тестов в

теинкиназ («тинибы») 75-80 [57, 85, 86], среди

отношении протеаз 3CLpro/Mpro и PLpro, а также

которых следует отметить нилотиниб 75 [85] с

геликазы и N-метилтрансферазы. Собственно ви-

IC₅₀ < 0.01 мкМ (рис. 8).

русингибирующее действие установлено только

для соединений 36 [57] и 37 [57] и находится на

Из гетероциклических соединений, облада-

микромолярном уровне. В целом соединения, не

ющих антикоронавирусной активностью, часто

содержащие углеводного остатка, обладают боль-

встречаются производные хинолина 81-91 [57, 86-

шей активностью, изофлаваноиды более активны,

95], к которым относятся известные противомаля-

чем производные флавона, а лучшие значения IC₅₀

рийные средства, в том числе гидроксихлолрохин

отмечены у хинонов 42 [60] и 45 [63].

82 [87, 88, 89], который какое-то время использо-

вался в клинической практике для лечения боль-

Достаточно активными в отношении коронави-

ных COVID-19 (рис. 9).

русов, действующими в том числе in vitro, являются

модифицированные аналоги нуклеозидов, причем

Антивирусной активностью различного уров-

среди них встречаются как производные пирими-

ня обладают производные пирана 92 [96], 93 [62],

дина 54-58 [60, 68-71], так и производные пурина

пиридина 94-101 [21, 57, 85, 90, 91, 97, 98], изо-

60 [73], 61 [74], 63 [74], 64 [77] (рис. 6). Основной

хинолина 102 [99], тиазолопиридина 103 [100], ок-

мишенью ингибиторов этого хемотипа являет-

сазолопиридина 104 [101] (рис. 10), пиримидина

ся вирусная N-метилтрансфераза nsp14. Только

105-110 [90, 102-105], бензопиримидина 111-113

кармофур 55 [60, 69] проявляет выраженную ак-

[93, 106, 107], имидазолопиримидина 114 [96], 115

тивность (IC₅₀ 0.2 мкМ) в отношении протеазы

[109], пиразолопиримидина 116 [96], пиразина 117

3CLpro/Mpro SARS-CoV-2. В целом пиримидино-

[110], бензпиразина 118 [90], 119 [85], бензотиази-

вые производные обладают большей активностью

на 120 [111] (рис. 11) и насыщенных гетероцикли-

по сравнению с пуриновыми. В этой группе особ-

ческих соединений 121-127 [21, 57, 61, 85, 90, 99]

няком стоит производное пирроло[2,1-f][1,2,4]-

(рис. 12), среди которых заслуживают внимание

триазина 62 [75, 76] (ремдисивир), по сути являю-

популярные фармпрепараты гипотензивного дей-

щееся пролекарством. Ремдисивир 62 доказал эф-

ствия амлодипин 99 [85] и папаверин 102 [99]. Для

фективность в клинических испытаниях и активно

большинства соединений этой группы активность

используется в текущей медицинской практике.

определялась на клеточных моделях, поэтому не

Сюда же следует отнести и широко применяемый

ясно, на какую из мишеней коронавирусов дей-

при лечении COVID-19 фавипиравир 59 [72], ко-

ствуют данные вещества. Однако соединения 93

торый также является пролекарством и является

[62], 95-98 [91, 97, 98], 103 [100], 104 [101], 106

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

668

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

OH O

33 баикалин [56]

32 роифолин [55]

SARS-CoV-2 3CLpro IC₅₀ = 34.71 uM

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 27.45 uM

OCH₃

H₃CO

35 гербацетин [56]

SARS-CoV-2 3CLpro IC₅₀ = 53.90 uM

34 пектолинарин [56]

SARS-CoV-2 3CLpro IC₅₀ = 51.64 uM

37 [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.87 uM

36 [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.22 uM

Рис. 3. (продолжение)

[103], 107 [104], 109 [105], 111 [93], 112 [106], 114

57, 99] и ингибитора ВИЧ-протеаз - нелфинави-

[96] и 127 [61] ингибируют работу основной про-

ра 132 [112]. В основном, активность соединений

теазы 3CLpro/Mpro.

определялась исследователями на клеточных мо-

делях, однако для соединений 133-135 [113-115]

Среди производных тетра- 128-131 [48, 57,

мишенью является химотрипсин-подобная проте-

99] и декагидроизохинолина 132-134 [112-115] и

аза 3CLpro/Mpro.

октагидробензопирана 135 [113, 114] встречается

достаточно много соединений, ингибирующих ре-

Поскольку пятичленные гетероциклические

пликацию коронавирусов (рис. 13). Заслуживает

системы являются одними из наиболее часто

внимания заметная активность в отношении SARS-

встречающихся среди известных лекарственных

CoV-2 изохинолиновых алкалоидов 128-131 [48,

препаратов [116], неудивительно, что из соедине-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

669

OCH₃

OH O

39 [58]

38 [58]

SARS-CoV PLpro IC₅₀ = 9.2 uM

SARS-CoV PLpro IC₅₀ = 5.0 uM

O O

40 [52]

41 [59]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 30.2 uM

SARS-CoV PLpro IC₅₀ = 4.2 uM

MERS-CoV 3CLpro 34.7 uM

SARS-CoV PLpro 35.8 uM

MERS-CoV PLpro 48.8 uM

OH O OH

OH O

43 плюмбагин [61]

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀ = 17.1 uM

44 [62]

42 шиконин [60]

SARS-CoV-2 E - 60% инг. при 10 ммоль

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀= 1.5 uM

Orf7b - 75% инг. при 10 ммоль

45 [63]

46 [63]

SARS-CoV PLpro IC₅₀ = 0.8 uM

SARS-CoV 3CLpro IC50 = 14.4 uM

PLpro IC₅₀ = 4.9 uM

Рис. 4. Структуры полифенольных соединений 38-46

ний, активных по отношению к коронавирусам,

85, 90, 91, 100, 118-124] (рис. 14), два 149-160 [57,

этот структурный тип является одним из наиболее

85, 86, 89, 90, 100, 125, 127-129] (рис. 15) и три

представительных. В этой группе представлены

161-165 [60, 86, 94, 130, 131] (рис. 16) гетероато-

гетероциклы, содержащие один 136-148 [57, 61,

ма, в том числе бициклические конденсированные.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

670

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

OMe

OOH

O OH

47 [64]

SARS-CoV IC₅₀ = 11.4 uM (3CLpro)

48 [65]

1.2 uM (PLpro)

MERS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 38.85 uM

49 [66]

50 [61]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 36.2 uM

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀ = 10.6 uM

51 [62]

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀ = 10.6 uM

53 [67]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 8.8 uM

52 [67]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 2.7 uM

Рис. 5. Структуры полифенольных соединений 47-53

Вирусингибирующим действием обладают пор-

го ингибитора ЦОГ-2 целекоксиб 149 [85] (IC₅₀

фирины 139-140 [61, 119], производные индола, в

0.04 мкМ) и противоязвенного препарата оме-

том числе 141 [120] с IC₅₀ 0.03 мкМ, и рекомен-

празол 158 [90]. Наивысшей активностью в этой

дованный для лечения больных COVID-19 уме-

группе обладают ралоксифен 148 [85] (0.02 мкМ)

феновир («Арбидол») 145 [90, 123, 124]. Отметим

(рис. 14) и димерное производное бензимидазола

заметную антивирусную активность селективно-

157 [128] (0.003 мкМ!) (рис. 15).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

672

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

N OCH₃

N N

OCH₃

65 [78]

SARS-CoV MPro IC₅₀ = 3.30 uM

66 [79, 80, 81]

SARS-CoV nsp13 IC₅₀ = 5.9 uM

67 вортиоксетин [82]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 8.03 uM

N N

N S

NO₂

O S

68 дисульфирам [83]

69 [84]

MERS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 14.6 uM

SARS-CoV Mpro IC₅₀ = 0.516 uM

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 24.1 uM

70 [85]

SARS-CoV Mpro IC₅₀ = 0.883 uM

O₂

72 [84]

71 [60]

SARS-CoV Mpro IC₅₀ = 1.250 uM

SARS-CoV-2 Mpro IC₅₀ = 0.9 uM

H₃COOC

O₂N

73 [84]

SARS-CoV Mpro IC₅₀ = 1.762

74 [84]

SARS-CoV Mpro IC₅₀ = 2.075 uM

Рис. 7. Структуры сульфидов и дисульфидов 65-74

Соединения каркасной структуры 166 [134],

гибирующая активность метиленового синего 178

167 [62], антивирусная активность которых в от-

[137] (IC₅₀ 0.22 мкМ).

ношении ионных каналов М2 вируса гриппа [132,

Препараты, активные фармацевтические ингре-

133] хорошо известна, оказались активными и в

диенты которых содержат в своей структуре ди- и

отношении SARS-CoV-2 (рис. 17). Обнаружено,

трианнелированные семичленные гетероциклы:

что амантадин 166 и 3-фторамантадин 167 спо-

азепин 179 [90], ди- и тетрагидроазепины 180-182

собны связываться с ионным каналом E. Однако,

[48, 85, 86] и дигидрооксепин 183 [82] подавляют

производные бананина 168-171 [135, 136], име-

репликацию SARS-CoV-2 в микромолярном диа-

ющие триоксаадамантановый каркас, ингиби-

пазоне (рис. 19).

руют другую мишень коронавирусов - геликазу

nsp13.

Ряд лекарственных препаратов, на основе со-

единений дифенилметильный фармакофор 184-

Нейролептики фенотиазинового ряда 172-177

189 [46, 57, 85, 86], проявляют выраженную актив-

[57, 86, 137] ингибируют репликацию корона-

ность в отношении коронавирусов (рис. 20).

вирусов в микромолярном диапазоне (рис. 18).

Российскими учеными в условиях фотодинами-

Достаточно подробно изучен ряд соединений,

ческой активации обнаружена высокая вирусин-

содержащих

1-(нафт-1-ил)этильный фрагмент

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

673

CF₃

N N

75 нилотиниб (AMN-107) [85]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ < 0.01 uM

76 церитиниб [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 2.86 uM

77 иматиниб [86]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.24 uM

78 осиметриниб [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.26 uM

N N

CONH₂

79 абемациклиб [57]

80 гилтеритиниб [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 6.62

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 6.76 uM

Рис. 8. Структуры ингибиторов протеинкиназ («тинибов») 75-80

190-196 [138-142] (рис. 21). Они показывают вы-

репродукцию SARS-CoV-2 in vitro (рис. 22). Такие

сокую активность in vitro как в отношении папа-

соединения, как нафамостат 206 [99, 144], голу-

ин-подобной протеазы PLpro SARS-CoV и SARS-

бой Эванса 207 [61], камостат 208 [99] и гексахло-

CoV-2, так и вызывают угнетение репликации ви-

рофен 209 [57], обладают высокой активностью,

русных частиц на клеточных моделях в микро и

находящейся в субмикромолярном диапазоне

субмикромолярном диапазонах.

(рис. 23).

Значительное количество соединений арома-

Некоторые ртутьорганические соединения 217

тической природы 197-216 [57, 61, 85, 86, 90, 99,

[61, 148] и 218 [61], органические сульфиды и

143-147], в том числе некоторые антагонисты

комплексы цинка 219-222 [148], висмута

223

эстрогена 197-201 [57, 86], к которым принадле-

[149, 150], а также бронопол 224 [148] эффектив-

жит тамоксифен 200 [86], и противогельминтные

но ингибируют химотрипсин-подобную протеазу

препараты 202-204 [57-85] способны подавлять

3CLpro/Mpro SARS-CoV и SARS-CoV-2 (рис. 24).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

678

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

129 тетрандрин [57]

130 цефарансин [57]

128 эметин [48, 99]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.00 uM

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 4.47 uM

SARS-CoV-2 repl. EC₅₀ = 0.46 uM

Ac Thr Gly

N O

132 нелфинавир [112]

133 [113, 114]

SARS-CoV-2 repl. EC₅₀ = 1.3 uM

131 бербамин [57]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 20.0 uM

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 7.87 uM

O NH

135 [113, 114]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 95 uM

134 [115]

SARS-CoV-2 3CLpro IC₅₀ = 57 uM

Рис. 13. Структуры гидрированных аналогов изохинолина 128-135

Среди природных и полусинтетических тетра-

CoV-2 (рис. 25). Сотрудниками ФГБУ НИИ гриппа

и пентациклических тритерпеноидов были най-

МЗ РФ и Уфимского НЦ РАН изучалась активность

дены вещества 225-234 [57, 90, 151-155] способ-

производных глицирретовой и глицирризиновой

ные подавлять репликацию коронавирусов SARS-

кислот в отношении SARS-CoV. Наилучшую ак-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

681

O O

O₂N

155 нитразоксанид [89]

= 2.12 uM

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀

154 [100]

SARS-CoV 3CLpro IC₅₀ = 3.3 uM

H₂N

157 [128]

HCoV-229E repl EC₅₀ = 0.003 uM

COOH

156 лусутромбопаг [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.78 uM

160 эбселен [129]

158 омепразол [90]

SARS-CoV PLpro IC50 = 8.45 uM

SARS-CoV-2 repl. EC50 = 17.06 uM

159 клемизол [90]

SARS-CoV-2 PLpro IC50 = 2.26 uM

SARS-CoV-2 repl. EC50 = 23.94 uM

Рис. 15. (продолжение)

тивность показало соединение 231 (IC₅₀ 5 мкМ).

ивермектинов, среди которых наибольшей актив-

Вирусные мишени данного класса соединений

ностью обладает ивермектин B_1a 243 [158] (IC₅₀

удалось выяснить только для производного бету-

2 мкМ) (рис. 26).

лоновой кислоты 227 (эндорибонуклеаза nsp15)

ВЫВОДЫ

и для глицирризиновой кислоты 233 («шиповой»

Накопленный объем данных по противовирус-

белок S).

ной активности низкомолекулярных соединений

Ряд природных и полусинтетических антибио-

в отношении коронавирусов в основном пред-

тиков 235-240 [57, 85, 90, 156, 157] показали до-

ставлен с точки зрения мишени (главным образом

статочно высокую эффективность против корона-

3CLpro/Mpro и PLpro протеаз), на которые дей-

вирусов in vitro. Также активными в лабораторных

ствуют вещества. Такой подход несомненно очень

моделях оказались противогрибковый препарат

удобен, в особенности учитывая недавнее полу-

анидулафунгин 241 [57], иммунодепрессант ци-

чение экспериментальных трехмерных структур

клоспорин 242 [158] и ряд противопаразитарных

белков-мишеней коронавирусов и их комплексов

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

683

173 флуфеназин [86]

= 6.36 uM

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀

172 хлорпромазин [86]

174 тиоридазин [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 3.14 uM

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 6.69 uM

176 мехитазин [57]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 7.28 uM

177 прометазин [86]

= 9.21 uM

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀

175 тиэтилперазин [86]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 7.09 uM

178 метиленовый синий [137]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 0.22 uM

Рис. 18. Структуры нейролептиков фенотиазинового ряда 172-177 и метиленового синего 178

180 кломипрамин [86]

181 кониваптан [85]

179 опипрамол [90]

= 10.34

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 5.63 uM SARS-CoV-2 repl. IC50

SARS-CoV-2 repl. EC₅₀ = 5.05 uM

182 омацетоксин

(гомохаррингтонин) [48]

SARS-CoV-2 repl.

EC₅₀ = 2.55 uM

183 азенапин [82]

SARS-CoV-2 repl. IC₅₀ = 16.70 uM

Рис. 19. Структуры ди- и трианнелированных семичленных гетероциклов 179-183

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

691

O O

[158]

243 ивермектин B_1a

O O

SARS-CoV-2 repl.

IC₅₀ = 2 uM

O N

242 циклоспорин [57]

SARS-CoV-2 repl.

IC₅₀ = 5.82 uM

Рис. 26. (продолжение)

с лигандами [38, 69, 134, 141, 159, 160, 161], что

Приведенный анализ литературных данных

позволяет достаточно легко проводить компью-

не претендует на полный охват всех соединений,

терное моделирование взаимодействий виртуаль-

протестированных на наличие активности в отно-

ных структур с мишенями. Однако при этом часто

шении вирусов SARS-CoV, MERS-CoV или SARS-

химик-синтетик попадает «ловушку» белка-ми-

CoV-2 (около 2500), но дает достаточное представ-

шени - ведет поиск соединений с активностью в

ление о хемотипах наиболее активных соедине-

отношении определенных белков, не рассматривая

ний, которые удалось найти. Несмотря на то, что

возможности вмешательства в другие стадии ре-

уже обнаружено достаточно большое количество

продуктивного цикла вируса. При этом для иссле-

типов активных молекул, многие молекулы-«лиде-

дования активности используются тесты, которые

ры» все еще ждут своего открытия.

дают информацию только о непосредственном

В прошлом сообщество химиков-органиков в

взаимодействии лиганд - мишень, но оказываются

общем успешно участвовало в отражении угроз,

бесполезными для оценки влияния соединения на

биохимические процессы инфицированной клет-

создаваемых здоровью человеческой популяции

ки. Напротив, обладание данными об особенно-

инфекционными заболеваниями. Создание суль-

стях химического строении активных соединений

фаниламидных препаратов, полусинтетических

безотносительно к их «точкам приложения» дает

и синтетических антибиотиков, противомалярий-

общее направление поиска новых потенциальных

ных и противотуберкулезных средств, модифици-

лекарственных кандидатов.

рованных нуклеозидов антивирусного действия,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

692

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

спектра антиретровирусных препаратов, ингиби-

Naveja J.J., Madariaga-Mazón A., Flores-Murrieta F.,

торов вирусных протеаз отражает только часть

Granados-Montiel J., Maradiaga-Ceceña M., Ala-

niz V.D., Maldonado-Rodriguez M., García-Morales J.,

вклада специалистов в области органического

Senosiain-Peláez J.P., Martinez-Mayorga K. Drug

синтеза в решение критических проблем мирово-

Disc. Today.

2021,

26,

229-239. doi

10.1016/

го здравоохранения. На этом пути понадобились

j.drudis.2020.10.018

как разработка новых синтетических методов (на-

Ojha P.K., Kar S., Krishna J.G., Roy K., Leszczynsk J.

пример, использование дициклогексилкарбодии-

Mol. Divers. 2021, 25, 625-659. doi 10.1007/s11030-

мида или защитных групп [162]), так и создание

020-10134-x

моделей взаимодействия исследователей фунда-

Chowdhury K.H., Chowdhury M.R., Mahmud S.,

ментальной науки со специалистами медицинской

Tareq A.M., Hanif N.B., Banu N., Reza A.S.M.A.,

промышленности. Новые вызовы должны приве-

Emran T.B., Simal-Gandara J. Biol. 2021, 10, 2. doi

сти к переосмыслению взаимоотношений между

10.3390/biology10010002

химиками-синтетиками, специалистами в области

Caruso F.P., Scala G., Cerulo L., Ceccarelli M. Brief.

медицинской химии, исследователями биомеди-

Bioinform.

2020,

22,

701-713. doi

10.1093/bib/

цинской сферы и органиками, работающими в

bbaa328

фарминдустрии.

Santibanez-Moran M.G., Lopez-Lopez E., Prieto-

Martınez F.D., Sanchez-Cruz N., Medina-Franco J.L.

Авторы надеются, что в свете нерешенных

RSC Adv. 2020, 10, 25089. doi 10.1039/d0ra04922k

проблем совокупный гений этих людей позволит

Ahamad S., Branch S., Harrelson S., Hussain M.K.,

человечеству обрести уверенность в успешном

Saquib M., Khan S. Eur. J. Med. Chem. 2021, 209,

преодолении текущего кризиса глобального здра-

112862. doi 10.1016/j.ejmech.2020.112862

воохранения путем создания в ближайшем време-

de Almeida S.M.V., Soares J.C.S., dos Santos K.L.,

ни целой линейки новых эффективных препаратов

Alves J.E.F., Ribeiro A.G., Jacob I.T.T., da Silva

для борьбы с инфекциями, вызываемыми корона-

Ferreira C.J., dos Santos J.C., de Oliveira J.F., de

вирусами.

Carvalho Junior L.B., de Lima M.C.A. Bioorg.

Med. Chem.

2020,

28,

115757. doi

10.1016/

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

j.bmc.2020.115757

Обзор выполнен при финансовой поддержке

10.

Butterworth R.F. J. Pharmaceut. Pharmacol. 2020, 8,

Российского научного фонда (проект № 20-73-

4. doi 10.13188/2327-204x.1000035

00254) и Минобрнауки РФ в рамках проектной ча-

11.

Choudhry N., Zhao X., Xu D., Zanin M., Chen W.,

Yang Z., Chen J. J. Med. Chem. 2020, 63, 13205-13227.

сти государственного задания № 0778-2020-0005.

doi 10.1021/acs.jmedchem.0c00626

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

12.

Hosseini-Zare M.S., Thilagavathi R., Selvam C. RSC

Adv. 2020, 10, 28287. doi 10.1039/d0ra04395h

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

13.

Li D., Hu J., Li D., Yang W., Yin S.-F., Qiu R. Top. Curr.

тересов.

Chem. 2021, 379, 4. doi 10.1007/s41061-020-00318-2

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

14.

Chakraborty C., Bhattacharya M., Mallick B., Shar-

1. Planas D., Bruel T., Grzelak L., Guivel-Benhassine F.,

ma A.R., Lee S.-S., Agoramoorthy G. Exp. Rev. Clin.

Staropoli I, Porrot F., Planchais C., Buchrieser J.,

Pharmacol. 2021. doi 10.1080/17512433.2021.1874348

Rajah M.M., Bishop E., Albert M, Donati F., Behil-

15.

Савосина, П.И., Дружиловский Д.С., Поройков В.В.

lil S., Enouf V., Maquart M., Gonzalez M., De Sèze J.,

Хим. Фарм. ж. 2020, 54, 7-14. [Savosina P.I.,

Péré H., Veyer D., Sève A., Simon-Lorière E., Fafi-

Druzhilovskii D.S., Poroikov V.V. Pharm. Chem. J.

Kremer S., Stefic K., Mouquet H., Hocqueloux L., van

2021, 54, 989-996.] doi 10.1007/s11094-021-02308-0

der Werf S., Prazuck T., Schwartz O. bioRxiv. 2021. doi

16.

Андреев С.М., Шершакова Н.Н., Кожихова К.В.,

10.1101/2021.02.12.430472

Шатилов А.А., Тимофеева А.В., Турецкий Е.А.,

2. Silva L.R., da Silva Santos-Júnior P.F., de Andrade

Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Росс. Аллерг. ж. 2020, 17,

Brandão J., Anderson L., Bassi E.J., de Araújo-

18-32. doi 10.36691/RJA1362

Júnior J.X., Cardoso S.H., da Silva-Júnior E.F.

17.

Sharma D., Sharma N., Sharma P., Subramaniam G.

Bioorg. Med. Chem. 2020, 28, 115745. doi 10.1016/

J. Edu. Health Promot. 2021, 10, 31. doi 10.4103/

j.bmc.2020.115745

jehp.jehp_457_20

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

693

18.

Hardy M.A., Wright B.A., Bachman J.L., Boit T.B.,

Baez-Santos Y.M., Tomar S., Mielech A.M., Ba-

Haley H.M.S., Knapp R.R., Lusi R.F., Okada T.,

ker S.C., Lindsley C.W., Hodder P., Mesecar A.,

Tona V., Garg N.K., Sarpong R. ACS Cent. Sci. 2020,

Stauffer S.R. J. Med. Chem. 2013, 56, 534-546. doi

6, 1017-1030. doi 10.1021/acscentsci.0c00637

10.1021/jm301580n

19.

Liang C., Tian L., Liu Y., Hui N., Qiao G., Li H., Shi Z.,

34.

Konno H., Wakabayashi M., Takanuma D., Saito Y.,

Tang Y., Zhang D., Xie X., Zhao X. Eur. J. Med. Chem.

Akaji K. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 1241-1254. doi

2020, 201, 112527. doi 10.1016/j.ejmech.2020.112527

10.1016/j.bmc.2016.01.052

20.

Bujuq N.A. Synthesis. 2020, 52, 3735-3750. doi

35.

Konno H., Onuma T., Nitanai I., Wakabayashi M.,

10.1055/s-0040-1707386

Yano S., Teruya K., Akaji K. Bioorg. Med. Chem. Lett.

2017, 27, 2746-2751. doi 10.1016/j.bmcl.2017.04.056

21.

Gordon D.E., Jang G.M., Bouhaddou M. Nature. 2020,

583, 459-468. doi 10.1038/s41586-020-2286-9

36.

Liu C., Boland S., Scholle M.D., Bardiot D., Mar-

chand A., Chaltin P., Blatt L.M., Beigelman L., Sy-

22.

Luo H., Zhao M., Tan D. Chin. Med. 2020, 15, 115. doi

mons J.A., Raboisson P., Gurard-Levin Z.A., Van-

10.1186/s13020-020-00393-z

dyck K., Deval J. Antivir. Res. 2021, 187, 105020. doi

23.

Liu J., Li K., Cheng L., Shao J., Yang S., Zhang W.,

10.1016/j.antiviral.2021.105020

Zhou G., de Vries A.A.F., Yu Z. Int. J. Infect. Dis. 2021,

37.

Hung H.-C., Ke Y.-Y., Huang S.Y., Huang P.-N.,

103, 300-304. doi 10.1016/j.ijid.2020.12.033

Kung Y.-A., Chang T.-Y., Yen K.-J., Peng T.-T.,

24.

Faheem B.K.K., Sekhar K.V.G.C., Kunjiappan S.,

Chang S.-E., Huang C.-T., Tsai Y.-R., Wu S.-H.,

Jamalis J., Balaña-Fouce R., Tekwani B.L., Sankara-

Lee S.-J., Lin J.-H., Liu B.-S., Sung W.-C., Shih S.-R.,

narayanan M. Bioorg. Chem. 2020, 104, 104269. doi

Chen C.-T., Hsu J.T.-A. Antimicrob. Agents Chemother.

10.1016/j.bioorg.2020.104269

2020, 64, e00872-e00820. doi 10.1128/AAC.00872-20

25.

Amin S.A., Jha T. Eur. J. Med. Chem. 2020, 201,

38.

Fu L., Ye F., Feng Y., Yu F., Wang O., Wu Y., Zhao C.,

112559. doi 10.1016/j.ejmech.2020.112559

Sun H., Huang B., Niu P., Song H., Shi Y., Li X.,

26.

Das G., Ghosh S., Garg S., Ghosh S., Jana A.,

Tan W., Qi J., Gao G.F. Nat. Commun. 2020, 11, 4417.

Samat R., Mukherjee N., Roy R., Ghosh S. RSC Adv.

doi 10.1038/s41467-020-18233-x

2020, 10, 28243. doi 10.1039/d0ra05434h

39.

St. John S.E., Mesecar A.D. Амер. заявка US 9 975

27.

Keum Y.-S., Jeong Y.-J. Biochem. Pharmacol. 2012,

885 B2.

84, 1351-1358. doi 10.1016/j.bcp.2012.08.012.

40.

Kankanamalage A.C.G., Kim Y., Damalanka V.C.,

28.

Spratt A.N., Gallazzi F., Quinn T.P., Lorson C.L.,

Rathnayake A.D., Fehr A.R., Mehzabeen N., Battai-

Sönnerborg A., Singh K. Exp. Opin. Ther. Pat. 2021.

le K.P., Lovell S., Lushington G.H., Perlman S.,

doi 10.1080/13543776.2021.1884224

Chang K.-Y., Groutas W.C. Eur. J. Med. Chem. 2018,

29.

Пандемия COVID-19. Химия и экономика. Инфор-

150, 334-346. doi 10.1016/j.ejmech.2018.03.004

мационно-аналитический сборник: специальный

41.

Yang S., Chen S.-J., Hsu M.-F., Wu J.-D., Tseng C.-T.K.,

выпуск. Ред. М.Ф. Мизинцева. М.: Издательство

Liu Y.-F., Chen H.-C., Kuo C.-W., Wu C.-S.,

ВИНИТИ РАН, 2020.

Chang L.-W., Chen W.-C., Liao S.-Y., Chang T.-

30.

Turlington M., Chun A., Tomar S., Eggler A., Grum-

Y., Hung H.-H., Shr H.-J., Liu C.-Y., Huang Y.-A.,

Tokars V., Jacobs J., Daniels J.S., Dawson E., Saldan-

Chang L.-Y., Hsu J.-C., Peters C.J., Wang A.H.-J.,

ha A., Chase P., Baez-Santos Y.M., Lindsley C.W.,

Hsu M.-C. Med. Chem. 2006, 49, 4971-4980. doi

Hodder P., Mesecar A.D., Stauffer S.R. Bioorg. Med.

10.1021/jm0603926

Chem. Lett.

2013,

23,

6172-6177. doi

10.1016/

42.

Sacco M.D., Ma C., Lagarias P., Gao A., Town-

j.bmcl.2013.08.112

send J.A., Meng X., Dube P., Zhang X., Hu Y., Kitamu-

31.

Kitamura N., Sacco M.D., Ma C., Hu Y., Town-

ra N., Hurst B., Tarbet B., Marty M.T., Kolocouris A.,

send J.A., Meng X., Zhang F., Zhang X., Kukuljac A.,

Xiang Y., Chen Y., Wang J. Sci. Adv. 2020, 6, eabe0751.

Marty M.T., Schultz D., Cherry S., Xiang Y., Chen Y.,

doi 10.1126/sciadv.abe0751

Wang J. biorXiv. 2020. doi 10.1101/2020.12.19.423537

43.

Zhang L., Lin D., Sun X., Curth U., Drosten C.,

32.

St. John S.E., Tomar S., Stauffer S.R., Mesecar A.D.

Sauerhering L., Becker S., Rox K., Hilgenfeld R.

Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 6036-6048. doi 10.1016/

Science. 2020, 368, 409-412. doi 10.1126/science.

j.bmc.2015.06.039

abb3405

33.

Jacobs J., Grum-Tokars V., Zhou Y., Turlington M.,

44.

Zhang L., Lin D., Kusov Y., Nian Y., Ma Q., Wang J.,

Saldanha S.A., Chase P., Eggler A., Dawson E.S.,

von Brunn A., Leyssen P., Lanko K., Neyts J.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

694

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

de Wilde A., Snijder E.J., Liu H., Hilgenfeld R.

57.

Jeon S., Ko M., Lee J., Choi I., Byun S.Y., Park S.,

J. Med. Chem. 2020, 63, 4562-4578. doi 10.1021/

Shum D., Kim S. Antimicrob. Agents Chemother. 2020,

acs.jmedchem.9b01828

64, e00819-e00820. doi 10.1128/AAC.00819-20

45.

Wang J., Liang B., Chen Y., Chan J.F.-W., Yuan S.,

58.

Cho J.K., Curtis-Long M.J., Lee K.H., Kim D.W.,

Ye H., Nie L., Zhou J., Wu Y., Wu M., Huang L.S.,

Ryu H.W., Yuk H.J., Park K.H. Bioorg. Med. Chem.

An J., Warshel A., Yuen K.-Y., Ciechanover A.,

2013, 21, 3051-3057. doi 10.1016/j.bmc.2013.03.027

Huang Z., Xu Y. Eur. J. Med. Chem. 2021, 113267.

59.

Kim D.W., Seo K.H., Curtis-Long M.J., Oh K.Y.,

doi 10.1016/j.ejmech.2021.113267

Oh J.W., Cho J.K., Lee K.H., Park K.H. J. Enzyme

Inhib. Med. Chem. 2016, 29, 59-63. doi 10.3109/

46.

Ghahremanpour M.M., Tirado-Rives J., Deshmukh M.,

14756366.2012.753591

Ippolito J.A., Zhang C.-H., de Vaca I.C., Liosi M.-E.,

Anderson K.S., Jorgensen W.L. ACS Med.

60.

Ma C., Hu Y., Townsend J.A., Lagarias P.I., Marty M.T.,

Chem. Lett.

2020,

11,

2526-2533. doi

10.1021/

Kolocouris A., Wang J. ACS Pharmacol. Transl. Sci.

2020, 3, 1265-1277. doi 10.1021/acsptsci.0c00130

acsmedchemlett.0c00521

61.

Coelho C., Gallo G., Campos C.B., Hardy L., Würte-

47.

Botyanszki J., Catalano J.G., Chong P.Y., Dickson H.,

le M. Plos ONE. 2020, 15, e0240079. doi 10.1371/

Jin Q., Leivers A., Maynard A., Liao X., Miller J.,

journal.pone.0240079

Shotwell J.B., Tai V.W.-F., Thalji R. Междунар. заяв-

62.

Jeppesen M.G., Toft-Bertelsen T.L., Kledal T.N.,

ка WO 2018/042343 A2.

Rosenkilde M.M. Res. Square. 2020. doi 10.21203/

48.

Choy K.-T., Wong A.Y.-L., Kaewpreedee P., Sia S.F.,

rs.3.rs-121743/v1

Chen D., Hui K.P.Y., Chu D.K.W, Chan M.C.W.,

63.

Park J.-Y., Kim J.H., Kim Y.M., Jeong H.J., Kim D.W.,

Cheung P.P.-H., Huang X., Peiris M., Yen H.-L.

Park K.H., Kwon H.-J., Park S.-J., Lee W.S.,

Antivir. Res.

2020,

178,

104786. doi

10.1016/

Ryu Y.B. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5928-5935.

j.antiviral.2020.104786

doi 10.1016/j.bmc.2012.07.038

49.

Lee C., Lee J.M., Lee N.-R., Kim D.-R., Jeong Y.-L.,

64.

Park J.-Y., Ko J.-A., Kim D.W., Kim Y.M., Kwon H.-J.,

Chong Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4538-

Jeong H.J., Kim C.Y., Park K.H., Lee W.S., Ryu Y.B.

4541. doi 10.1016/j.bmcl.2009.07.009

J. Enzyme. Inhib. Med. Chem. 2016, 31, 23-30. doi

50.

Chung Y.H., Jeong Y.J., Lee C.W. Южн. Корейск. за-

10.3109/14756366.2014.1003215

явка KR20110006083A.

65.

Jo S., Kim H., Kim S., Shin D.H., Kim M.-S. Chem.

51.

Yu M.-S., Lee J., Lee J.M., Kim Y., Chin Y.-W.,

Biol. Drug Des. 2019, 94, 2023-2030. doi 10.1111/

Jee J.-G., Keum Y.-S., Jeong Y.-J. Bioorg. Med.

cbdd.13604

Chem. Lett.

2012,

22,

4049-4054. doi

10.1016/

66.

Park J.-Y., Jeong H.J., Kim J.H., Kim Y.M., Park S.-J.,

j.bmcl.2012.04.081

Kim D., Park K.H., Lee W.S., Ryu Y.B. Biol. Pharm.

Bull. 2012, 35, 2036-2042. doi 10.1248/bpb.b12-00623

52.

Park J.-Y., Yuk H.J., Ryu H.W., Lim S.H., Kim K.S.,

Park K.H., Ryu Y.B., Lee W.S. J. Enzyme Inhib.

67.

Park J.-Y., Kim J.H., Kwon J.M., Kwon H.-J.,

Med. Chem.

2017,

32,

504-512. doi

10.1080/

Jeong H.J., Kim Y.M., Kim D., Lee W.S., Ryu Y.B.

14756366.2016.1265519

Bioorg. Med. Chem.

2013,

21,

3730-3737. doi

10.1016/j.bmc.2013.04.026

53.

Kim M.K., Yu M.-S., Park H.R., Kim K.B., Lee C.,

68.

Zheng Z., Groaz E., Snoeck R., De Jonghe S., Herde-

Cho S.Y., Kang J., Yoon H., Kim D.-E., Choo H.,

wijn P., Andrei G. ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 88-

Jeong Y.-J., Chong Y. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46,

92. doi 10.1021/acsmedchemlett.0c00485

5698-5704. doi 10.1016/j.ejmech.2011.09.005

69.

Jin Z., Zhao Y., Sun Y., Zhang B., Wang H., Wu Y.,

54.

Ryu Y.B., Jeong H.J., Kim J.H., Kim Y.M., Park J.-Y.,

Zhu Y., Zhu C., Hu T., Du X., Duan Y., Yu J.,

Kim D., Naguyen T.T.H., Park S.-J., Chang J.S.,

Yang X., Yang X., Yang K., Liu X., Guddat L.W.,

Park K.H., Rho M.-C., Lee W.S. Bioorg. Med. Chem.

Xiao G., Zhang L., Yang H., Rao Z. Nat. Struct. Mol.

2010, 18, 7940-7947. doi 10.1016/j.bmc.2010.09.035

Biol. 2020, 27, 529-532. doi 10.1038/s41594-020-

55.

Jo S., Kim S., Shin D.H., Kim M.-S. J. Enzyme

0440-6

Inhib. Med. Chem. 2020, 35, 145-151. doi 10.1080/

70.

Zandi K., Amblard F., Musall K., Downs-Bowen J.,

14756366.2019.1690480

Kleinbard R., Oo A., Cao D., Liang B., Russell O.O.,

56.

Jo S., Kim S., Kim D.Y., Kim M.-S., Shin D.H.

McBrayer T., Bassit L., Kim B., Schinazi R.F.

J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2020, 35, 1539-1544.

Antimicrob. Agents Chemother. 2021, 65, e01652-

doi 10.1080/14756366.2020.1801672

e01620. doi 10.1128/AAC.01652-20

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

695

71.

Radtke K.L. Междунар. заявка WO 2019/027501 A1,

84.

Wang L., Bao B.-B., Song G.-Q., Chen C., Zhang X.-M.,

2019.

Lu W., Wang Z., Cai Y., Li S., Fu S., Song F.-H.,

Yang H., Wang J.-G. Eur. J. Med. Chem. 2017, 137,

72.

Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J.,

450-461. doi 10.1016/j.ejmech.2017.05.045

Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., Shen C., Li X.,

Peng L., Huang D., Zhang J., Zhang S., Wang F., Liu J.,

85.

Xiao X., Wang C., Chang D., Wang Y., Dong X.,

Chen L., Chen S., Wang Z., Zhang Z., Cao R.,

Jiao T., Zhao Z., Ren L., Dela Cruz C.S., Sharma L.,

Zhong W., Liu Y., Liu L. Engineering (Beijing). 2020,

Lei X., Wang J. Front. Immunol. 2020, 11, 586572. doi

6, 1192-1198. doi 10.1016/j.eng.2020.03.007

10.3389/fimmu.2020.586572

73.

Yoon J., Kim G., Jarhad D.B., Kim H.-R., Shin Y.-S.,

86.

Weston S., Coleman C.M., Haupt R., Logue J.,

Qu S., Sahu P.K., Kim H.O., Lee H.W., Wang S.B.,

Matthews K., Li Y., Reyes H.M., Weiss S.R., Frie-

Kong Y.J., Chang T.-S., Ogando N.S., Kovacikova K.,

man M.B. J. Virol. 2020, 94, e01218-e01220. doi

Snijder E.J., Posthuma C.C., van Hemert M.J.,

10.1128/JVI.01218-20

Jeong L.S. J. Med. Chem. 2019, 62, 6346-6362. doi

87.

Vincent M.J., Bergeron E., Benjannet S. Erickson B.R.,

10.1021/acs.jmedchem.9b00781

Rollin P.E., Ksiazek T.G., Seidah N.G., Nichol S.T.

74.

Ahmed-Belkacem R., Sutto-Ortiz P., Guiraud M.

Virol. J. 2005, 2, 69. doi 10.1186/1743-422X-2-69

Canard B., Vasseur J.-J., Decroly E. Debart F. Eur.

88.

Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P.,

J. Med. Chem. 2020, 201, 112557. doi 10.1016/

Liu X., Zhao L., Dong E., Song C. Clin. Infect. Dis.

j.ejmech.2020.112557

2020, 71, 732-739. doi 10.1093/cid/ciaa237

75.

Wang Z., Yang L. New J. Chem. 2020, 44, 12417-

89.

Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M.,

12429. doi 10.1039/d0nj02656e

Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. Cell. Res. 2020, 30,

76.

Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C., Graham R.L.,

269-271. doi 10.1038/s41422-020-0282-0

Sheahan T.P., Lu X., Smith E.C., Case J.B., Feng J.Y.,

90.

Touret F., Gilles M., Barral K. Nougairède A., van

Jordan R., Ray A.S., Cihlar T., Siegel D., Mack-

Helden J., Decroly E., de Lamballerie X., Coutard B.

man R.L., Clarke M.O., Baric R.S., Denison M.R. mBio.

Sci. Rep. 2020, 10, 13093. doi 10.1038/s41598-020-

2018, 9, e00221-e00218. doi 10.1128/mBio.00221-18

70143-6

77.

Ikejiri M., Saijo M., Morikawa S., Fukushi S., Mizuta-

91.

Theerawatanasirikul S., Kuo C.J., Phecharat N., Choo-

ni T., Kurane I., Maruyama M. Bioorg. Med. Chem. Lett.

tip J., Lekcharoensuk C., Lekcharoensuk P. Antivir. Res.

2007, 17, 2470-2473. doi 10.1016/j.bmcl.2007.02.026

2020, 182, 104927. doi 10.1016/j.antiviral.2020.104927

78.

Wu R.-J., Zhou K.-X., Yang H., Song G.-Q., Li Y.-H.,

92.

Lo H.S., Hui K.P.Y., Lai H.-M., Khan K.S., Kaur S.,

Fu J.-X., Zhang X., Yu S.-J., Wang L.-Z., Xiong L.-X.,

Huang J., Li Z., Chan A.K.N., Cheung H.H.-Y.,

Niu C.-W., Song F.-H., Yang H., Wang J.-G. Eur.

Ng K.-C., Ho J.C.W., Chen Y.W., Ma B.,

J. Med. Chem. 2019, 167, 472-484. doi 10.1016/

Cheung P.M.-H., Shin D., Wang K., Lee M.-H.,

j.ejmech.2019.02.002

Selisko B., Eydoux C., Guillemot J.-C., Canard B.,

79.

Adedeji A.O., Singh K., Kassim A., Coleman C.M.,

Wu K.-P., Liang P.-H., Dikic I., Zuo Z., Chan F.K.L.,

Elliott R., Weiss S.R., Frieman M.B., Sarafianos S.G.

Hui D.S.C., Mok V.C.T., Wong K.-B., Ko H.,

Antimicrob. Agents Chemother. 2014, 58, 4894-4898.

Aik W.S., Chan M.C.W., Ng W.-L. BioRxiv. 2020. doi

doi 10.1128/AAC.02994-14

10.1101/2020.05.26.116020

80.

Sarafianos S.G., Adedeji A.O., Singh K. Амер. заявка

93.

Mukherjee P., Desai P., Ross L., White E.L., Ave-

US 20140005241 A1.

ry M.A. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4138-4149.

81.

Adedeji A.O., Singh K., Calcaterra N.E., DeDiego M.L.,

doi 10.1016/j.bmc.2008.01.011

Enjuanes L., Weiss S., Sarafianos S.G. Antimicrob.

94.

Rabie A.M. New J. Chem. 2021, 45, 761. doi 10.1039/

Agents Chemother. 2012, 56, 4718-4728. doi 10.1128/

d0nj03708g

aac.00957-12

95.

Gan H.J., Harikishore A., Lee J., Jeon S., Rajan S.,

82.

Xiong H.-L., Cao J.-L., Shen C.-G., Ma J., Qiao X.-Y.,

Chen M.W., Neo J.L., Kim S., Yoon H.S. Antivir. Res.

Shi T.-S., Yang Y., Ge S.-X., Zhang J., Zhang T.-Y.,

2021, 185, 104996. doi 10.1016/j.antiviral.2020.104996

Yuan Q., Xia N.-S. bioRxiv. 2020. doi 10.1101/

96.

Xie X., Muruato A.E., Zhang X., Lokugamage K.G.,

2020.06.05.135996

Fontes-Garfias C.R., Zou J., Liu J., Ren P., Balakrish-

83.

Lin M.H., Moses D.C., Hsieh C.H., Cheng S.-C.,

nan M., Cihlar T., Tseng C.-T.K., Makino S., Menache-

Chen Y.-H., Sun C.-Y., Chou C.-Y. Antivir. Res. 2018,

ry V.D., Bilello J.P., Shi P.-Y. Nat. Commun. 2020, 11,

150, 155-163. doi 10.1016/j.antiviral.2017.12.015

5214. doi 10.1038/s41467-020-19055-7

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

696

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

97.

Niu C., Yin J., Zhang J., Vederas J.C., James M.N.G.

112.

Yamamoto N., Matsuyama S., Hoshino T., Yamamo-

Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 293-302. doi 10.1016/

to N. bioRxiv. 2020. doi 10.1101/2020.04.06.026476

j.bmc.2007.09.034

113.

Ohnishi K, Hattori Y., Kobayashi K., Akaji K.

98.

Zhang J., Huitema C., Niu C., Yin J., James M.N.G.,

Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 425-435. doi 10.1016/

Eltis L.D., Vederas J.C. Bioorg. Chem. 2008, 36, 229-

j.bmc.2018.12.019

240. doi 10.1016/j.bioorg.2008.01.001

114.

Yoshizawa S., Hattori Y., Kobayashi K., Akaji K.

99.

Ellinger D., Bojkova D., Zaliani A., Cinatl J., Claus-

Bioorg. Med. Chem. 2020, 28, 115273. doi 10.1016/

sen C., Westhaus S., Reinshagen J., Kuzikov M.,

j.bmc.2019.115273

Wolf M., Geisslinger G., Gribbon P., Ciesek S. Res.

115.

Shimamoto Y., Hattori Y., Kobayashi K., Teruya K.,

Square. 2020. doi 10.21203/rs.3.rs-23951/v1

Sanjoh A., Nakagawa A., Yamashita E., Akaji E.

100.

Kuo C.-J., Liu H.-G., Lo Y.-K., Seong C.M.,

Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 876-890. doi 10.1016/

Lee K.-I., Jung Y.-S., Liang P.-H. FEBS Lett. 2009,

j.bmc.2014.12.028

583, 549-555. doi 10.1016/j.febslet.2008.12.059

116.

Taylor R.D., MacCoss M., Lawson A.D.G. J. Med.

101.

Kao R.Y., Tsui W.H.W., Lee T.S.W., Tanner J.A.,

Chem. 2014, 57, 5845-5859. doi 10.1021/jm4017625

Watt R.M., Huang J.-D., Hu L., Chen G., Chen Z.,

117.

Lee J.-M., Cho J.-B., Ahn H.-C., Jung W., Jeong Y.-J.

Zhang L., He T., Chan K.-H., Tse H., To A.P.C.,

J. Microbiol. Biotechnol. 2017, 27, 2070-2073. doi

Ng L.W.Y., Wong B.C.W., Tsoi H.-W., Yang D.,

10.4014/jmb.1707.07073

Ho D.D., Yuen K.-Y. Chem. Biol. 2004, 11, 1293-

118.

Nguyen T.T.H., Ryu H.-J., Lee S.-H., Hwang S., Bre-

1299. doi 10.1016/j.chembiol.2004.07.013

ton V., Rhee J.H., Kim D. Bioorg. Med. Chem. Lett.

102.

Lee J.-M., Cho J.-B., Ahn H.-C., Jeong Y.-J. Bull.

2011, 21, 3088-3091. doi 10.1016/j.bmcl.2011.03.034

Korean Chem. Soc.

2016,

37,

2066-2068. doi

119.

Yang N., Tanner .A., Wang Z., Huang J.-D.,

10.1002/bkcs.11002

Zheng B.-J., Zhua N., Sun H. Chem. Commun. 2007,

103.

Tsai K.-C., Chen S.-Y., Liang P.-H., Lu I.-L.,

4413-4415. doi 10.1039/B709515E

Mahindroo N., Hsieh H.-P., Chao Y.-S., Liu L.,

120.

Ghosh A.K., Gong G., Grum-Tokars V., Mul-

Liu D., Lien W., Lin T.-H., Wu S.-Y. J. Med. Chem.

hearn D.C., Baker S.C., Coughlin M., Prabhakar B.S.,

2006, 49, 3485-3495. doi 10.1021/jm050852f

Sleeman K., Johnson M.E., Mesecar A.D. Bioorg.

104.

Ramajayam R., Tan K.-P., Liu H.-G., Liang P.-H.

Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5684-5688. doi 10.1016/

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3569-3572. doi

j.bmcl.2008.08.082

10.1016/j.bmcl.2010.04.118

121.

Zhou L., Liu Y., Zhang W., Wei P., Huang C., Pei J.,

105.

Lee H., Ren J., Pesavento R.P., Ojeda I., Rice A.J.,

Yuan Y., Lai L. J. Med. Chem. 2006, 49, 3440-3443.

Lv H., Kwon Y., Johnson M.E. Bioorg. Med. Chem.

doi 10.1021/jm0602357

2019, 27, 1981-1989. doi 10.1016/j.bmc.2019.03.050

122.

Liu W., Zhu H.-M., Niu G.-J., Shi E.-Z., Chen J.,

106.

Mukherjee P., Shah F., Desai P., Avery M. J. Chem. Inf.

Sun B., Chen W.-Q., Zhou H.-G., Yang C. Bioorg.

Model. 2011, 51, 1376-1392. doi 10.1021/ci1004916

Med. Chem.

2014,

22,

292-302. doi

10.1016/

107.

Holwerda M., Vkovski P., Wider M., Thiel V.,

j.bmc.2013.11.028

Dijkman R. Microorganisms. 2020, 8, 1872. doi

123.

Wang X., Cao R., Zhang H. Liu J., Xu M., Hu H.,

10.3390/microorganisms8121872

Li Y., Zhao L., Li W., Sun X., Yang X., Shi Z.,

108.

Lee H., Mittal A., Patel K., Gatuz J.L., Truong L.,

Deng F., Hu Z., Zhong W., Wang M. Cell. Discov.

Torres J., Mulhearn D.C., Johnson M.E. Bioorg.

2020, 6, 28. doi 10.1038/s41421-020-0169-8

Med. Chem.

2014,

22,

167-177. doi

10.1016/

124.

Хамитов Р.А, Логинова С.Я., Щукина В.Н., Бори-

j.bmc.2013.11.041

севич С.В., Максимов В.А., Шустер А.М. Вопр.

109.

Cho J.B., Lee J.M., Ahn H.C., Jeong Y.J. J. Microbiol.

вирусол. 2008, 53, 9-13.

Biotechnol.

2015,

25,

2007-2010. doi

10.4014/

125.

Kumar V., Tan K.P., Wang Y.M., Lin S.W.,

jmb.1507.07078

Liang P.H. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 3035-3042.

doi 10.1016/j.bmc.2016.05.013

110.

Wilson L., Gage P., Ewart G. Virology. 2006, 353,

294. doi 10.1016/j.virol.2006.05.028

126.

Ramajayam R., Tan K.-P., Liu H.-G., Liang P.-H.

111.

Shin Y.S., Lee J.Y., Noh S., Kwak Y., Jeon S.,

Bioorg. Med. Chem.

2010,

18,

7849-7854. doi

10.1016/j.bmc.2010.09.050

Kwon S., Jin Y., Jang M.S., Kim S., Song J.H.,

Kim H.R., Park C.M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021,

127.

Feng S., Luan X., Wang Y., Wang H., Zhang Z.,

31, 127667. doi 10.1016/j.bmcl.2020.127667

Wang Y., Tian Z., Liu M., Xiao Y., Zhao Y., Zhou R.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

ОСНОВНЫЕ ХЕМОТИПЫ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ SARS-COV-2

697

Zhang S. Infect. Gen. Evol. 2020, 85, 104419. doi

141.

Gao X., Qin B., Chen P., Zhu K., Hou P., Wojdy-

10.1016/j.meegid.2020.104419

la J.A., Wang M., Cui S. Acta Pharm. Sin. B. 2021, 11,

237-245. doi 10.1016/j.apsb.2020.08.014

128.

Zhu O., Zhang Y., Wang L., Yao X., Wu D., Cheng J.,

Pan X., Liu H., Yan Z., Gao L. Antivir. Res. 2021, 187,

142.

Welker A., Kersten C., Müller C., Madhugiri R.,

105015. doi 10.1016/j.antiviral.2021.105015

Zimmer C., Müller P., Zimmermann R., Hammer-

schmidt S., Maus H., Ziebuhr J., Sotriffer C., Schir-

129.

Węglarz-Tomczak E., Tomczak J.M., Talma M.,

meister T. ChemMedChem. 2021, 16, 340-354. doi

Brul S. bioRxiv. 2020. doi 10.1101/2020.05.17.100768

10.1002/cmdc.202000548

130.

Zaher N.H., Mostafa M.I., Altaher A.Y. Acta Pharm.

143.

Bacha U., Barrila J., Velazquez-Campoy A., Lea-

2020, 70, 145-159. doi 10.2478/acph-2020-0024

vitt S.A., Freire E. Biochemistry. 2004, 43, 4906-

131.

Sarafanios S.G., Adedeji A.O. Междунар. заявка

4912. doi 10.1021/bi0361766

WO 2013 188887 A1.

144.

Hoffmann M., Schroeder S., Kleine-Weber H., Mül-

132.

Konstantinidi A., Chountoulesi M., Naziris N., Sarto-

ler M.A., Drosten C., Pöhlmann S. Antimicrob. Agents

ri B., Amenitsch H., Mali G., Čendak T., Plakantona-

Chemother. 2020, 64, e00754-e00720. doi 10.1128/

ki M., Triantafyllakou I., Tselios T., Demetzos C.,

AAC.00754-20

Busath D.D., Mavromoustakos T., Kolocouris A.

145.

Yang O., Chen L., He X., Gao Z., Shen X., Bai D.

Biochim. Biophys. Acta Biomembr.

2019,

1862,

Chem. Pharm. Bull.

2008,

56,

1400-1405. doi

183156. doi 10.1016/j.bbamem.2019.183156

10.1248/cpb.56.1400

133.

Eleftheratos S., Spearpoint P., Ortore G., Kolocou-

146.

Gage P.W., Ewart G.D., Wilson L.E., Best W.,

ris A., Martinelli A., Martin S., Hay A. Bioorg. Med.

Premkumar A. Амер. заявка US 20150313909.

Chem. Lett. 2010, 20, 4182-4187. doi 10.1016/

147.

Lee C., Lee J.M., Lee N.-R., Jin B.-S., Jang K.J.,

j.bmcl.2010.05.049

Kim D.-E., Jeong Y.-J., Chong Y. Bioorg. Med.

134.

Mandala V.S., McKay M.J., Shcherbakov A.A.

Chem. Lett. 2009, 19, 1636-1638. doi 10.1016/

Dregni A.J., Kolocouris A., Hong M. Nat. Struct. Mol.

j.bmcl.2009.02.010

Biol. 2020, 27, 1202-1208. doi 10.1038/s41594-020-

148.

Lee C.-C., Kuo C.-J., Hsu M.-F., Liang P.-H.,

00536-8

Fang J.-M., Shie J.-J., Wang A.H.-J. FEBS Lett. 2007,

135.

Kesel A.J. Anti-Infect. Agents Med. Chem. 2006, 5,

581, 5454-5458. doi 10.1016/j.febslet.2007.10.048

161. doi 10.2174/187152106776359039

149.

Yang N., Tanner J., Zheng B.-J., Watt R., He M.-L.,

136.

Tanner J.A., Zheng B.J., Zhou J., Watt R.M.,

Lu L.-Y., Jiang J.-Q., Shum K.-T., Lin Y.-P.,

Jiang J.Q., Wong K.L., Lin Y.P., Lu L.Y., He M.L.,

Wong K.-L., Lin M., Kung H.-F., Sun H.,

Kung H.F., Kesel A.J., Huang J.D. Chem. Biol. 2005,

Huang J.-D. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6464-

12, 303-311. doi 10.1016/j.chembiol.2005.01.006

6468. doi 10.1002/anie.200701021

137.

Svyatchenko V.A., Nikonov S.D., Mayorov A.P.,

150.

Shu T., Huang M., Wu D. Ren Y., Zhang X., Han Y.,

Gelfond M.L., Loktev V.B. Photodiagn.

Mu J., Wang R., Qiu Y., Zhang D.-Y., Zhou X. Virol.

Photodyn. Ther. 2021, 33, 102112. doi 10.1016/

Sin. 2020, 35, 321-329. doi 10.1007/s12250-020-

j.pdpdt.2020.102112

00242-1

138.

Báez-Santos Y.M., Barraza S.J., Wilson M.W.,

151.

Krasniqi B., Stevaert A., Loy B.V., Nguyen T., Tho-

Agius M.P., Mielech A.M., Davis N.M., Baker S.C.,

mas J., Vandeput J., Jochmans D., Thiel V., Dijk-

Larsen S.D., Mesecar A.D. J. Med. Chem. 2014, 57,

man R., Dehaen W., Voet A., Naesens L. bioRxiv.

2393-2412. doi 10.1021/jm401712t

2020. doi 10.1101/2020.12.10.418996

139.

Ghosh A.K., Takayama J., Rao K.V., Ratia K.,

152.

Ryu Y.B., Park S.-J., Kim Y.M., Lee J.-Y., Seo W.D.,

Chaudhuri R., Mulhearn D.C., Lee H., Nichols D.B.,

Chang J.S., Park K.H., Rho M.-C., Lee W.-S. Bioorg.

Baliji S., Baker S.C., Johnson M.E., Mesecar A.D.

Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1873-1876. doi 10.1016/

J. Med. Chem. 2010, 53, 4968-4979. doi 10.1021/

j.bmcl.2010.01.152

jm1004489

153.

Hoever G., Baltina L., Michaelis M., Kondraten-

140.

Ghosh A.K., Takayama J., Aubin Y., Ratia K.,

ko R., Baltina L., Tolstikov G.A., Doerr H.W.,

Cinatl J. J. Med. Chem. 2005, 48, 1256-1259. doi

Chaudhuri R., Baez Y., Sleeman K., Coughlin M.,

Nichols D.B., Mulhearn D.C., Prabhakar B.S.,

10.1021/jm0493008

Baker S.C., Johnson M.E., Mesecar A.D. J. Med.

154.

Yu S., Zhu Y., Xu J., Yao G., Zhang P., Wang M.,

Chem. 2009, 52, 5228-5240. doi 10.1021/jm900611t

Zhao Y., Lin G., Chen H., Chen L., Zhang J.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

698

ШИРЯЕВ, КЛИМОЧКИН

Phytomedicine.

2020,

153364. doi

10.1016/

Wang L., Yang K., Liu F., Jiang R., Yang X., You T.,

j.phymed.2020.153364

Liu X., Yang X., Bai F., Liu H., Liu X., Guddat L.W.,

155. Зарубаев В.В., Аникин В.Б., Смирнов В.С. Инф.

Xu W., Xiao G., Qin C., Shi Z., Jiang H., Rao Z.,

Иммун. 2016, 6, 199-206. doi 10.15789/2220-7619-

Yang H. Nature. 2020, 582, 289-293. doi 10.1038/

2016-3-199-206

s41586-020-2223-y

156. Tripathi P.K., Upadhyay S., Singh M., Raghavend-

160. Lockbaum G.J., Reyes A.C., Lee J.M., Tilvawala R.,

har S., Bhardwaj M., Sharma P., Patel A.K. Int. J.

Nalivaika E.A., Ali A., Kurt Yilmaz N., Thomp-

Biol. Macromol. 2020, 164, 2622-2631. doi 10.1016/

j.ijbiomac.2020.08.166

son P.R., Schiffer C.A. Viruses. 2021, 13, 174. doi

157. Svenningsen E.B., Thyrsted J., Blay-Cadanet J.,

0.3390/v13020174

Liu H., Lin S., Moyano-Villameriel J., Olagnier D.,

161. Yin W., Mao C., Luan X., Shen D.D., Shen Q., Su H.,

Idorn M., Paludan S.R., Holm C.K., Poulsen T.B.

Wang X., Zhou F., Zhao W., Gao M., Chang S.,

Antivir. Res.

2021,

185,

104988. doi

10.1016/

Xie Y.C., Tian G., Jiang H.W., Tao S.C., Shen J.,

j.antiviral.2020.104988

Jiang Y., Jiang H., Xu Y., Zhang S., Zhang Y.,

158. Caly L., Druce J.D., Catton M.G., Jans D.A., Wags-

Xu H.E. Science. 2020, 368, 1499-1504. doi 10.1126/

taff K.M. Antivir Res. 2020, 178, 104787. doi

science.abc1560

10.1016/j.antiviral.2020.104787

159. Jin Z., Du X., Xu Y., Deng Y., Liu M., Zhao Y.,

162. Sheehan J.C., Henery-Logan K.R. J. Am. Chem. Soc.

Zhang B., Li X., Zhang L., Peng C., Duan Y., Yu J.,

1957, 79, 1262-1263. doi 10.1021/ja01562a063

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021