ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 5, с. 718-727

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

X.¹ 1-[1-(4-ИЗОБУТИЛФЕНИЛ)ЭТИЛ]-3-R МОЧЕВИНЫ

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

Россия, 404121 Волжский, ул. Энгельса, 42а

*e-mail: butov@volpi.ru

Поступила в редакцию 12.02. 2021 г.

После доработки 27.02.2021 г.

Принята к публикации 28.02.2021 г.

Реакцией 1-изобутил-4-(1-изоцианатоэтил)бензола с различными аминами, а также, 1-(4-изобутилфе-

нил)этанамина с галогенсодержащими ароматическими изоцианатами синтезирована серия мочевин,

содержащих в своей структуре ибупрофеновый фрагмент. Выходы целевых продуктов составили до 95%.

Синтезированные мочевины являются потенциальными мультитаргетными ингибиторами растворимой

эпоксидгидролазы (sEH) и циклооксигеназы (COX).

Ключевые слова: ибупрофен, мочевина, галогенсодержащие фенилизоцианаты, растворимая эпокси-

дгидролаза, циклооксигеназа

DOI: 10.31857/S0514749221050049

ВВЕДЕНИЕ

наилучшую ингибирующую активность в отноше-

нии sEH, представляют собой молекулы, в струк-

В последние годы перспективной мишенью

туре которых содержится уреидный фрагмент.

для лечения невропатической боли у человека и

млекопитающих служит растворимая эпоксидги-

Эйкозанойды наиболее изучены на животных,

дролаза (sEH, К.Ф. 3.3.2.10) [2, 3]. sEH участвует

где они демонстрируют способность снижать ар-

в метаболизме эпоксиэйкозатриеновых кислот до

териальное давление, возможно, за счет стимуля-

соответствующих вицинальных диолов в резуль-

ции артериальной вазорелаксации и ингибирова-

тате реакции с молекулой воды [4]. Эти эйкоза-

ния задержки солей и воды почками, для уменьше-

ноиды, как правило, недолговечны, они быстро

ния внутрисосудистого объема крови. В этих мо-

превращаются из эпоксидов в менее активные или

делях эйкозанойды предотвращают артериальные

окклюзионные заболевания, такие, как сердечные

неактивные дигидроксиэйкозатриеновые кислоты.

приступы и мозговые инсульты, не только за счет

Следовательно, они действуют как гормоны корот-

своего антигипертензивного действия, но, возмож-

кого действия, то есть работают локально, чтобы

но, также, за счет их противовоспалительного воз-

регулировать функцию клеток, которые их произ-

действия на кровеносные сосуды, ингибирование

водят (аутокринные агенты) или соседних клеток

активации тромбоцитов и, следовательно, сверты-

(паракринные агенты). Соединения, проявляющие

вания крови, и содействия профибринолитическо-

¹ Сообщение IX см. [1].

му удалению сгустков крови [5-8].

718

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : X.

719

Однако не все эйкозанойды - хорошие суб-

и токсикологическими свойствами. Повышается и

страты для sEH. Например, 5,6-EET (5,6-эпокси-

технологичность синтеза, так как полупродукты

эйкозатриеновая кислота) в клетках быстрее

уже получаются в промышленных масштабах.

метаболизируется циклооксигеназой-2 с обра-

В этой связи, нами был осуществлен синтез

зованием

5,6-эпоксипростагландина F₁a

[9].

мочевин, содержащих в своей структуре фрагмент

Циклооксигеназа (COX) - фермент участвующий в

молекулы ибупрофена, а также парацетамола, це-

превращении арахидоновой кислоты в простаглан-

лекоксиба, амантадин и римантадина. Вполне ве-

дин H2, важный предшественник простациклина,

роятно, что синтезированные соединения могут

главным образом образующийся при воспалении

служить мультитаргетными препаратами, то есть

[10]. Одним из наиболее известных ингибиторов

проявлять ингибирующую активность не только в

циклооксигеназ выступает 2-(4-изобутилфенил)-

отношении растворимой эпоксидгидролазы sEH,

пропионовая кислота 1 (ибупрофен).

но и влиять на синтез простагландинов, путем по-

Ибупрофен

- нестероидный противоспали-

давления двух изоформ фермента циклооксигена-

тельный препарат (НПВП), использующийся для

зы. Мультитаргетность - актуальное направление

лечения боли, лихорадки и воспаления. Действие

современной медицинской химии, привлекающее

ибупрофена в основном проявляется в ингиби-

внимание все большего числа ученых [18].

ровании COX, что приводит к снижению синтеза

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

простагландинов, участвующих в опосредовании

воспаления [11]. Также, ибупрофен используется

Хотя синтез из ибупрофена 1 соответствующе-

при таких воспалительных заболеваниях как, юве-

го изоцианата уже был описан ранее [17], в указан-

нильный идиопатический артрит и ревматоидный

ной работе, образующийся 1-изобутил-4-(1-изоци-

артрит [12, 13] и перикардит [14, 15]. Ибупрофен

анатоэтил)бензол 2 использовали для дальнейших

представляет собой рацемическую смесь (R,S)-

превращений без выделения и изучения физи-

энантиомеров. R-энантиомер подвергается пре-

ко-химических свойств и спектров. Нами изоциа-

вращению в S-энантиомер in vivo. Считается, что

нат 2 был впервые выделен в чистом виде и оха-

S-энантиомер - более фармакологически активен

рактеризован методами ЯМР-спектроскопии ¹H

[16].

и ¹³С и хромато-масс спектрометрии. Кроме того

Известна работа [17], авторы которой предла-

при синтезе осуществлена замена растворителя с

гают синтез ингибиторов 5-липоксигеназы, пу-

бензола на менее токсичный и не канцерогенный

тем модификации уже известных лекарственных

толуол. Синтез изоцианата 2 был проведен по од-

препаратов, таких как напроксен, ибупрофен и

ностадийному методу из ибупрофена 1 и дифенил-

индометацин. Все соединения относятся к классу

фосфорил азида (ДФФА), как источника азидной

НПВП.

группы (схема 1). Продукт очищали экстракцией

безводным диэтиловым эфиром. Выход составил

Синтез биологически активных соединений

88%. В спектрах ЯМР ¹³C химический сдвиг угле-

на основе известных лекарственных препаратов,

рода изоцианатной группы составляет 120.34 м.д.

где они используются как полупродукты, - пер-

спективное направление в медицинской химии.

Изоцианат 2 далее использовали для синте-

Создание таких молекул позволяет также предпо-

за 1,3-дизамещенных мочевин 4a-d с участи-

ложить, что при их метаболизме могут получаться

ем

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)пира-

соединения с проверенными фармакологическими

зол-1-ил]бензолсульфонамида

3а (целекоксиб),

Схема 1

ДФФА, Et₃N, толуол

110°C, 2 ч

NCO

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

720

ГЛАДКИХ и др.

Схема 2

ДМФА, Et₃N

25°C, 12 ч

NCO

NH₂

3a-d

4a-d

HCl

(3a),

(3b),

(3c),

(3d).

1-аминоадамантаном 3b (амантадин), гидрохло-

Из изоцианата 2 была получена симметричная

ридом 1-(адамантан-1-ил)этан-1-амина 3c (риман-

мочевина 4f взаимодействием с диазобицикло-

тадин, схема 2), а также с N-(4-гидроксифенил)-

ундеценом (DBU) при комнатной температуре в

ацетамидом 3е (парацетамол, схема 3), - извест-

течение 12 ч с выходом 92% (схема 4).

ными лекарственными препаратами. Кроме того,

Изоцианат 2 был использован для получения

применяли транс-4-амино-(циклогексилокси)бен-

соответствующего

1-(4-изобутилфенил)этан-1-

зойную кислоту 3d, мочевины на основе которой

амина гидрохлорида 5 (схема 5). Синтез проводили

проявляют высокую ингибирующую активность в

путем перемешивания изоцианата 2 в смеси толуо-

отношении sEH [19].

ла и концентрированной HCl (20:1) при комнатной

Схема 3

NCO

N N

ДМФА, Et₃N

25°C, 12 ч

Схема 4

DBU, ТГФ, H₂O

25°C, 12 ч

NCO

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : X.

721

Схема 5

HCl, толуол

25°C, 18 ч

NCO

NH2∙HCl

Схема 6

R²

R¹

R³

OC N

R⁴

R²

R⁵

R¹

R³

6a-d

NH₂∙HCl

ДМФА, Et₃N

R⁴

25°C, 12 ч

R⁵

7a-d

R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H, R² = F (7a); R¹ = R² = R³ = R⁵ = H, R⁴ = F (7b); R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H, R² = Cl (7с);

R¹ = R² = R⁴ = R⁵ = H, R³ = Cl (7d).

температуре в течение 18 ч. Выход составил 98%,

ре. Выходы составили 39-92%. Структуру полу-

свойства амина 5 совпадают с литературными дан-

ченных соединений подтверждали методом ЯМР-

ными [17].

спектроскопии ¹H, ¹³C, а также масс-спектроме-

трией. Свойства синтезированных 1,3-дизамещен-

Из амина 5 были синтезированы 1,3-дизаме-

ных мочевин 4a-g и 7a-d представлены в таблице.

щенные мочевины 7a-d по реакции с галогенза-

мещенными ароматическими изоцианатами 6a-d

В спектрах ЯМР ¹H соединений 4a-f и 7a-d

(схема 6).

присутствует характерный сигнал в области 5.72-

Синтез осуществляли в среде безводного

7.43 м.д. соответствующий протону NH мочевин-

ДМФА в течение 12 ч при комнатной температу-

ной группы связанной с фрагментом молекулы

Коэффициенты липофильности, температуры плавления и выходы синтезированных соединений 4a-g и 7a-d

№

Структура

log P^a

t_пл, °C

Выход, %

584

6.89

65-67

382

6.27

207-209

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : X.

723

Таблица. (продолжение).

№

Структура

log P^a

t_пл, °C

Выход, %

330

5.36

120-121

^a Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics

ибупрофена. В спектрах соединений 7a-d присут-

мантан-1-ил)этан-1-амин гидрохлорид (99%, CAS

ствует также характерный сигнал в области 7.99-

1501-84-4), 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кис-

8.69 м.д. соответствующий протону NH мочевин-

лота 1 (ибупрофен, 99%, CAS 15687-27-1), с N-(4-

ной группы связанной с ароматическим кольцом.

гидроксифенил)-ацетамид 3e (парацетамол, 98%,

В соединениях 4b-c сигнал в области 5.50 м.д.,

CAS

103-90-2) производства фирмы

«Sigma-

соответствует протону NH мочевинной группы,

Aldrich»;

4-фторфенилизоцианат

(98+%, CAS

связанной с молекулой адамантана.

1195-45-5),

2-хлорфенилизоцианат

(98%, CAS

3320-83-0) производства фирмы Alfa Aesar исполь-

Рассчитанный коэффициент липофильности

зовали без очистки.

log P для соединений 4a-f и 7a-d находится в пре-

делах 3.83-6.89. Коэффициент липофильности мо-

транс-4-Амино-(циклогексилокси)бензойная

чевины 4d на 0.34 единиц выше чем у аналогичной

кислота получена по известной методике [19].

мочевины, содержащей вместо фрагмента молеку-

4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)пиразол-

лы ибупрофена, - адамантан и на 0.6 выше чем

1-ил]-бензолсульфонамид

3a (целекоксиб, CAS

у аналогичной мочевины, полученной из 4-(три-

169590-42-5) был выделен из соответствую-

фторметокси)фенилизоцианата.

щего аптечного препарата в соответствии с Го-

сударственной Фармакопей Российской Феде-

Температуры плавления мочевин 7a-d находят-

рации (ГФ РФ) XIV издания. Свойства соединения

ся в пределах 100-132°C. При наличии в кольце

3a соответствовали литературным данным [21].

атомов хлора температура плавления практически

не зависит от его положения, а от положения атома

Строение полученных соединений подтвер-

фтора возрастает в ряду орто- < мета- < пара-.

ждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроско-

Температура плавления мочевин 7a-b на 94-97°C

пии, хромато-масс-спектрометрии и элементного

ниже, чем у аналогичных соединений, но полу-

анализа. Масс-спектры регистрировали на хро-

ченных на основе 1-аминоадамантана и на ~90°C

мато-масс-спектрометре «Agilent GC 5975/MSD

ниже чем у аналогичных мочевин полученных из

7820» (Agilent Technologies, США) и «Advion

1-аминометиладамантана [20].

expression» (Аdvion Inc., США) в режиме full scan

(ESI). ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F выполнены на Bruker

Температура плавления мочевины 4d на 62°C

Avance 600 (Bruker Corporation, США) в раство-

ниже, чем у аналогичной мочевины, полученной

рителе DMSO-d₆; химические сдвиги ¹H приведе-

на основе незамещенного 1-изоцианатоадаманта-

ны относительно SiMe₄. Элементный анализ вы-

на и почти на 80°C ниже, чем у аналогичной моче-

полнен на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400»

вины, полученной на основе 4-(трифторметокси)-

(Perkin-Elmer, США). Температуры плавления

фенилизоцианата [19].

определены на приборе OptiMelt MPA100 (Stanford

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Research Systems, США).

Исходные триэтиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS

1-Изобутил-4-(1-изоцианатоэтил)бензол

(2).

121-44-8), ДМФА (Anhydrous 99.8%, CAS 68-12-

К смеси 3.0 г (14.0 ммоль) 2-(4-изобутилфенил)-

2), 3-хлорфенилизоцианат (99%, CAS 2909-38-8),

пропионовой кислоты (1) и 1.47 г (14.0 ммоль)

1-аминоадамантан (97%, CAS 768-94-5), 1-(ада-

триэтиламина в 30 мл безводного толуола прика-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

724

ГЛАДКИХ и др.

пывали в течение 10 мин 4.2 г (14.0 ммоль) дифе-

ния 2 и 0.17 г (0.95 ммоль) 1-(адамантан-1-ил)-

нилфосфорилазида при комнатной температуре.

этан-1-амина (3b). Выход 0.155 г (42%), т.пл.

Затем реакционную смесь нагревали до кипения

207-209°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87

и выдерживали 30 минут до полного прекращения

д (6H, CH₃CHCH₃, J 6.6 Гц), 0.91 д (3H, CH₃, J

выделения азота. Толуол упаривали, продукт из ре-

6.9 Гц), 1.31 д (3H, CH₃CHN, J 7.0 Гц), 1.39-1.52

акционной массы извлекали безводным диэтило-

м (6H, Ad), 1.55-1.70 м (6H, Ad), 1.80-1.86 м (1H,

вым эфиром. Выход 2.65 г (88%). Спектр ЯМР ¹Н

CH₃CHCH₃), 1.93 уш.с (3H, Ad), 2.43 д (2H, CH₂,

(CDCl₃), δ, м.д.: 0.94 д (6H, CH₃CHCH₃, J 6.6 Гц),

J 7.1 Гц), 3.28 т (1H, CH-Ad, J 7.9 Гц), 4.71 т

1.62 д (3H, CH₃CHN, J 6.7 Гц), 1.84-1.94 м (1H,

(1H, CH₃CHN, J 7.4 Гц), 5.50 д (1H, NHCH-Ad, J

CH₃CHCH₃), 2.50 д (2H, CH₂, J 7.2 Гц), 4.75 к

9.4 Гц), 6.06 д (1H, NHCH-Ph, J 8.1 Гц), 7.07-7.12

(1H, CH₃CHN, J 6.7 Гц), 7.17 д (2H, 2,6-C аром., J

м (2H_аром), 7.17-7.22 м (2H_аром). Найдено, %: С

6.6 Гц), 7.26 д (2H, 3,5-C аром., J 6.7 Гц). Спектр

78.45; Н 10.04; N 7.35. C₂₅H₃₈N₂О. Вычислено, %:

ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 22.33 (2C, CH₃CHCH₃),

С 78.48; Н 10.01; N 7.32. М 382.59.

25.93 (CH₃CHN), 30.16 (CH₃CHCH₃), 45.01 (CH₂),

1-(Адамантан-1-ил)-3-[1-(4-изобутилфенил)-

54.41 (CH₃CHN), 120.34 (NCO), 125.08 (2C, 2,6-C

этил]мочевина (4c). Получена аналогично со-

Ph), 129.44 (2C, 3,5-C Ph), 139.78 (4-С Ph), 141.35

единению 4a из 0.2 г (0.98 ммоль) соединения 2

(1-С Ph). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 203 (50.0)

и 0.15 г (0.99 ммоль) адамантан-1-амина (3c).

[М]⁺, 188 (100) [M - CH₃]⁺, 160 (85.0) [M - i-Pr]⁺,

Выход 0.29 г (83%), т.пл. 200-201°C. Спектр ЯМР

146 (100) [M - i-Bu]⁺, 132 (15.0) [M - Et-NCO]⁺.

¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87 д (6H, CH3CHCH3, J

Найдено, %: С 76.78; Н 8.40; N 6.93. C₁₃H₁₇NО.

6.6 Гц), 1.31 д (3H, CH₃CHN, J 7.0 Гц), 1.39-1.52

Вычислено, %: С 76.81; Н 8.43; N 6.89. М 203.29.

м (6H, Ad), 1.55-1.70 м (6H, Ad), 1.80-1.86 м (1H,

N-{[1-(4-Изобутилфенил)этил]карбамоил}-

CH₃CHCH₃), 1.93 уш.с (3H, Ad), 2.43 д (2H, CH₂,

J 7.1 Гц), 4.71 т (1H, CH₃CHN, J 7.4 Гц), 5.50 д

4-[5-(п-толил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-

(1H, NH-Ad, J 9.4 Гц), 6.06 д (1H, NHCH-Ph, J

1-ил]бензолсульфонамид (4a). К 0.2 г (0.52 ммоль)

8.1 Гц), 7.07-7.12 м (2H_аром), 7.17-7.22 м (2H_аром).

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)пиразол-

Найдено, %: С 77.89; Н 9.70; N 7.88. C₂₃H₃₄N₂О.

1-ил]бензолсульфон-амида (3a) в 5 мл диметил-

Вычислено, %: С 77.92; Н 9.67; N 7.90. М 354.54.

формамида прибавляли 0.1 г (0.52 ммоль) 1-изо-

бутил-4-(1-изоцианатоэтил)бензола (2) и 0.2 мл

транс-4-[(4-{3-[1-(4-Изобутилфенил)этил]-

триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали

уреидо}циклогексил)окси]бензойная кислота

при комнатной температуре в течение 12 ч. После

(4d). Получена аналогично соединению

добавления 5 мл 1н HCl, смесь перемешивали в

из 0.2 г (0.98 ммоль) соединения 2 и 0.23 г

течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтро-

(0.98 ммоль) транс-4-[(4-аминоциклогексил)окси-

вывали и промывали водой. Продукт очищали

бензойная ксилоты (3e). Выход 0.297 г (69%), т.пл.

перекристаллизацией из этанола. Выход 0.117 г

192-193°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87

(39%), т.пл. 65-67°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

д (6H, CH₃CHCH₃, J 6.6 Гц), 1.25-1.30 м (4H, ци-

м.д.: 0.84 д (6H, CH₃CHCH₃, J 6.6 Гц), 1.32 д (3H,

клогекс.), 1.32 д (3H, CH₃CHN, J 6.9 Гц), 1.42-1.49

CH₃CHN, J 6.7 Гц), 1.76-1.83 м (1H, CH₃CHCH₃),

м (2H, циклогекс.), 1.80-1.88 м (1H, CH₃CHCH₃),

2.32 с (3H, CH₃-Ph), 2.40 д (2H, CH₂, J 7.2 Гц),

2.00-2.06 м (2H, циклогекс.), 2.43 д (2H, CH₂, J

4.62-4.68 м (1H, CH₃CHN), 6.95 д (1H, NHCH, J

7.1 Гц), 3.44 уш.с (1H, циклогекс.), 4.39-4.45 м

7.9 Гц), 7.05-7.13 м (4H_аром), 7.14-7.22 м (4H_аром),

(1H, циклогекс.), 4.70-4.75 м (1H, CH₃CHN), 5.72

7.20 с (1H, пиразол), 7.43 с (1H, NH-S), 7.53-7.59

уш.с (1H, NH), 6.08 д (1H, NH, J 7.5 Гц), 6.99-7.02 м

м (4H_аром). Найдено, %: С 61.65; Н 5.35; N 9.55.

(2H_аром), 7.08-7.11 м (2H_аром), 7.18-7.21 м (2H_аром),

C₃₀H₃₁F₃N₄О₃S. Вычислено, %: С 61.63; Н 5.34; N

7.85-7.88 м (2Hаром), 12.38 уш.с (1H, COOH).

9.58. М 584.66.

Найдено, %: С 71.23; Н 7.85; N 6.36. C₂₆H₃₄N₂О₄.

Вычислено, %: С 71.21; Н 7.81; N 6.39. М 438.57.

1-[(Адамантан-1-ил)этил]-3-[1-(4-изобутил-

фенил)этил]мочевина (4b). Получена аналогич-

N-(4-Гидроксифенил)-N-{[1-(4-изобутилфе-

но соединению 4a из 0.2 г (0.98 ммоль) соедине-

нил)этил]карбамоил}ацетамид

(4e). Получен

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : X.

725

аналогично соединению 4a из 0.1 г (0.49 ммоль)

С 72.60; Н 7.40; N 8.88. C₁₉H₂₃FN₂О. Вычислено,

соединения 2 и 0.074 г (0.49 ммоль) с N-(4-

%: С 72.58; Н 7.37; N 8.91. М 314.40.

гидроксифенил)ацетамидом (3d). Выход 0.14 г

1-(4-Фторфенил)-3-[1-(4-изобутилфенил)-

(83%), т.пл. 165-167°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

этил]мочевина (7b). Получена аналогично со-

м.д.: 0.88 д (6H, CH₃CHCH₃, J 6.6 Гц), 1.42 д (3H,

единению 4a из 0.1 г (0.47 ммоль) соединения 5

CH₃CHN, J 6.7 Гц), 1.80-1.88 м (1H, CH₃CHCH₃),

и 0.064 г (0.46 ммоль) 4-фторфенилизоцианата

2.02 с (3H, CH₃C), 2.32 с (3H, CH₃-Ph), 2.44 д

(6b). Выход 0.132 г (81%), т.пл. 130-132°C. Спектр

(2H, CH₂, J 7.2 Гц), 4.68-4.74 м (1H, CH₃CHN),

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87 д (6H, CH₃CHCH₃, J

7.00 уш.с (2H_аром), 7.13 д (2H_аром, J 7.8 Гц), 7.28

6.6 Гц), 1.38 д (3H, CH₃CHN, J 6.9 Гц), 1.80-1.88

д (2H_аром, J 7.8 Гц), 7.53 д (2H_аром, J 8.4 Гц), 8.06

м (1H, CH₃CHCH₃), 2.43 д (2H, CH₂, J 7.1 Гц),

уш.с (1H, NH), 9.85 с (1H, OH). Найдено, %: С

4.78-4.85 м (1H, CH₃CHN), 6.72 д (1H, NH, J

71.20; Н 7.42; N 7.87. C₂₁H₂₆N₂О₃. Вычислено, %:

8.0 Гц), 7.00-7.04 м (2Hаром), 7.11 д (2Hаром, J

С 71.16; Н 7.39; N 7.90. М 354.45.

7.8 Гц), 7.25 д (2Hаром, J 7.8 Гц), 7.36-7.40 м

1,3-Бис[1-(4-изобутилфенил)этил]мочевина

(2H_аром), 8.69 с (1H, NH). Найдено, %: С 72.61; Н

(4f). К смеси 0.2 г (0.98 ммоль) соединения (2) рас-

7.39; N 8.90. C₁₉H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С 72.58;

творенного в 5 мл ТГФ добавляли 0.1 мл диазоби-

Н 7.37; N 8.91. М 314.40.

циклоундецена (DBU) и 2 мл H₂O. Реакционную

1-(2-Хлорфенил)-3-[1-(4-изобутилфенил)-

смесь выдерживали при комнатной температуре

этил]мочевина (7с). Получена аналогично со-

в течение 12 ч. После добавления 5 мл 1н HCl,

единению 4a из 0.1 г (0.47 ммоль) соединения 5

смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший бе-

и 0.072 г (0.47 ммоль) 2-хлорфенилизоцианата

лый осадок отфильтровывали и промывали водой.

(6с). Выход 0.08 г (47%), т.пл. 119-121°C. Спектр

Продукт очищали перекристаллизацией из эта-

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.88 д (6H, CH₃CHCH₃, J

нола. Выход 0.184 г (92%), т.пл. 85-87°C. Спектр

6.6 Гц), 1.41 д (3H, CH₃CHN, J 6.9 Гц), 1.80-1.88

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.86 д (6H, CH₃CHCH₃,

м (1H, CH₃CHCH₃), 2.44 д (2H, CH₂, J 7.1 Гц),

J 6.6 Гц), 0.88 д (6H, CH₃CHCH₃, J 6.6 Гц), 1.29

4.79-4.85 м (1H, CH₃CHN), 6.93 т.д (1H_аром, J 7.6,

д (3H, CH₃CHN, J 6.7 Гц), 1.31 д (3H, CH₃CHN,

1.6 Гц), 7.14 д (2Hаром, J 7.8 Гц), 7.19-7.23 м

J 6.7 Гц), 1.78-1.87 м (2H, 2CH3CHCH3), 2.41

(1H_аром), 7.26 д (2H_аром, J 7.8 Гц), 7.38 д.д (1H_аром,

д (2H, CH₂, J 7.2 Гц), 2.43 д (2H, CH₂, J 7.2 Гц),

J 8.0, 1.5 Гц), 7.43 д (1H, NH, J 7.7 Гц), 7.99 с (1H,

4.69-4.74 м (2H, 2CH₃CHN), 6.19 д (2H, 2NH,

NH), 8.16 д.д (1H_аром, J 8.4, 1.6 Гц). Найдено, %: С

J 8.2 Гц), 7.06 д (2H, 2,6-C аром., J 6.6 Гц), 7.09

67.00; Н 7.00; N 8.50. C₁₉H₂₃ClN₂О. Вычислено, %:

д (2H, 2,6-C аром., J 6.6 Гц), 7.17 д (2H, 3,5-C

аром., J 6.7 Гц), 7.19 д (2H, 3,5-C аром., J 6.7 Гц).

С 68.98; Н 7.01; N 8.47. М 330.86.

Найдено, %: С 78.87; Н 9.56; N 7.40. C₂₅H₃₆N₂О.

1-(3-Хлорфенил)-3-[1-(4-изобутилфенил)-

Вычислено,

%: С

78.90; Н

9.54; N

7.36. М

этил]мочевина (7d). Получена аналогично со-

380.58.

единению 4a из 0.1 г (0.47 ммоль) соединения 5

1-(2-Фторфенил)-3-[1-(4-изобутилфенил)-

и 0.072 г (0.47 ммоль) 3-хлорфенилизоцианата

этил]мочевина (7a). Получена аналогично со-

(6d). Выход 0.13 г (75%), т.пл. 120-121°C. Спектр

единению 4a из 0.1 г (0.47 ммоль) соединения 5

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87 д (6H, CH₃CHCH₃, J

и 0.064 г (0.46 ммоль) 2-фторфенилизоцианата

6.6 Гц), 1.40 д (3H, CH₃CHN, J 6.9 Гц), 1.80-1.87 м

(6a). Выход 0.087 г (53%), т.пл. 100-102°C. Спектр

(1H, CH₃CHCH₃), 2.44 д (2H, CH₂, J 7.1 Гц), 4.78-

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.88 д (6H, CH₃CHCH₃, J

4.85 м (1H, CH₃CHN), 6.66 д (1H, NH, J 7.9 Гц),

6.6 Гц), 1.40 д (3H, CH₃CHN, J 6.9 Гц), 1.80-1.88 м

6.92 д.д.д (1H_аром, J 7.9, 2.1, 1.1 Гц), 7.12 д (2H_аром,

(1H, CH₃CHCH₃), 2.44 д (2H, CH₂, J 7.1 Гц), 4.78-

J 7.8 Гц), 7.17 д.д.д (1H_аром, J 8.2, 2.1, 1.1 Гц), 7.21

4.85 м (1H, CH₃CHN), 6.89-6.93 (1H_аром), 7.01 д

д (1H_аром, J 7.9 Гц), 7.25 д (2H_аром, J 8.9 Гц), 7.64 т

(1H, NH, J 7.8 Гц), 7.06 т (1H_аром, J 7.8 Гц), 7.12-

(1H_аром, J 2.1 Гц), 8.64 с (1H, NH). Найдено, %: С

7.17 м (3H_аром), 7.25 д (2H_аром, J 7.7 Гц), 8.12 т.д

67.01; Н 6.98; N 8.45. C₁₉H₂₃ClN₂О. Вычислено, %:

(1H_аром, J 8.3, 1.7 Гц), 8.18 с (1H, NH). Найдено, %:

С 68.98; Н 7.01; N 8.47. М 330.86.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021

726

ГЛАДКИХ и др.

ВЫВОДЫ

Tacconelli S., Patrignani P. Front. Pharmacol. 2014, 5,

239. doi 10.3389/fphar.2014.00239

По реакции 1-изобутил-4-(1-изоцианатоэтил)-

бензола с различными аминами, а также, 1-(4-изо-

Huang H., Al-Shabrawey M., Wang M.H.

Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2016, 122, 45-53.

бутилфенил)этанамина с галогенсодержащими

ароматическими изоцианатами синтезирована

doi 10.1016/j.prostaglandins.2015.12.007

серия мочевин, содержащих в своей структуре

Frömel T., Fleming I. Antioxid. Redox Signal. 2015, 22,

ибупрофеновый фрагмент. Выходы целевых про-

1273-1292. doi 10.1089/ars.2014.6150

дуктов составили до 95%. Синтезированные мо-

10.

O’Banion M.K. Crit. Rev. Neurobiol. 1999, 13, 45-82.

чевины - потенциальные мультитаргетные инги-

doi 10.1615/critrevneurobiol.v13.i1.30

биторы растворимой эпоксидгидролазы (sEH) и

11.

Rao P., Knaus E.E. J. Pharm. Pharm. Sci. 2008, 11,

циклооксигеназы (COX).

81s-110s. doi 10.18433/J3T886

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

12.

Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.А., Чеме-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

рис Н.А. Клин. Фармакол. терапия. 2005, 12, 72-75.

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

13.

Кузьмина Н.Н., Никишина Н.П., Салугина С.О.

10002).

РМЖ. 2003, 7, 419-424.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14.

Alabed S., Cabello J.B., Irving G.J., Qintar M.,

Burls A. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, 8. doi

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

10.1002/14651858.CD010652

тересов.

15.

Rostas S.E., McPherson C.C. Curr. Pediatr. Rev. 2016,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

12, 110-119. doi 10.2174/157339631202160506002028

1. Кузнецов Я.П., Дегтяренко Е.К., Бурмистров В.В.,

16.

Bonabello A., Galmozzi M.R., Canaparo R., Isaia G.C.,

Аббас Саиф М.Х., Питушкин Д.А., Вернигора А.А.,

Serpe L., Muntoni E., Zara G.P. Anesth. Analg. 2003, 97,

Бутов Г.М. ЖОрХ. 2021, 57, 485-496. [Kuzne-

402-408. doi 10.1213/01.ANE.0000073349.04610.42

tsov Y.P., Degtyarenko E.K., Burmistrov V.V., Abbas

Saeef M.H., Pitushkin D.A., Vernigora A.A., Bu-

17.

Kolasa T., Brooks C.D.W., Rodriques K.E., Sum-

tov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57.] doi 10.1134/

mers J.B., Dellaria J.F., Hulkower K.I., Bouska J.,

S1070428021040035

Bell R.L., Carter G.W. J. Med. Chem. 1997, 40, 819-

2. Wagner K.M., McReynolds C.B., Schmidt W.K.,

824. doi 10.1021/jm9606150

Hammock B.D. Pharmacol. Ther. 2017, 180, 62-76.

18.

Keiser M.J., Setola V., Irwin J.J., Laggner C.,

doi 10.1016/j.pharmthera.2017.06.006

Abbas A.I., Hufeisen S.J., Jensen N.H., Kuijer M.B.,

3. Inceoglu B., Jinks S.L., Ulu A., Hegedus C.M., Geor-

Matos R.C., Tran T.B., Whaley R., Glennon R.A.,

gi K., Schmelzer K.R., Wagner K., Jones P.D., Moris-

Hert J., Thomas K.L.H., Edwards D.D., Shoichet B.K.,

seau C., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad. Sci.

U. S. A. 2008, 105, 18901-18906. doi 10.1073/

Roth B.L. Nature. 2009, 462, 175-181. doi 10.1038/

pnas.0809765105

nature08506

4. Spector A.A., Kim H.Y. Biochim. Biophys. Acta Mol.

19.

Hwang S.H., Tsai H.J., Liu J.Y., Morisseau C.,

Cell Biol. Lipids. 2015, 1851, 356-365. doi 10.1016/

Hammock B.D. J. Med. Chem. 2007, 50, 3825-3840.

j.bbalip.2014.07.020

doi 10.1021/jm070270t

5. Spector A.A., Fang X., Snyder G.D., Weintraub N.L.

20.

Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba-

Prog. Lipid Res. 2004, 43, 55-90. doi 10.1016/S0163-

kov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor. Chem.

7827(03)00049-3

2019, 220, 48-53. doi 10.1016/j.jfluchem.2019.02.005

6. Oni-Orisan A., Alsaleh N, Lee C.R., Seubert J.M.

J. Mol. Cell. Cardiol. 2014, 74, 199-208. doi 10.1016/

21.

Wang H., Ning Y., Sun Y., Sivaguru P., Bi X. Org. Lett.

j.yjmcc.2014.05.016

2020, 22, 2012-2016. doi 10.1021/acs.orglett.0c00395

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 5 2021