ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 6, с. 788-801

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК 54.057

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ

СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ, СИНТЕЗ

И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

^a ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации,

Россия, 603005 Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1

*e-mail: kadomtseva@pimunn.ru

^b ФГБОУ ВО «Нижегородский государственный технический университет им. Р.Е. Алексеева»,

Россия, 603950 Нижний Новгород, ул. Минина, 24

Поступила в редакцию 25.02.2021 г.

После доработки 12.03.2021 г.

Принята к публикации 14.03.2021 г.

Перспективным направлением современной координационной и супрамолекулярной химии является

синтез биологически активных соединений германия и создание на их основе эффективных лекар-

ственных средств, биоматериалов, модуляторов ферментов. Обзор посвящен биологически активным

соединениям германия (IV) и способствует решению проблем синтеза, физико-химического анализа и

прогнозирования биологической активности комплексных соединений германия, обладающих широким

спектром действия. Продемонстрированы особенности координационно-химических свойств органи-

ческих кислот и аминокислот в процессах комплексообразования с диоксидом и хлоридом германия.

Рассмотрены имеющиеся в литературе сведения об условиях протекания реакции комплексообразования,

о кристаллической и супрамолекулярной структуре комплексных соединений германия (IV), геометрии

координационных полиэдров германия, типах водородных связей, топологии координационных оболочек,

фармакологических и биологических свойствах ряда соединений.

Ключевые слова: координационные соединения германия с биолигандами, синтез, анализ, физико-хи-

мические и биологические свойства, механизм действия, доклинические и токсикологические исследо-

вания, комплексообразование

DOI: 10.31857/S0514749221060021

ВВЕДЕНИЕ

ставляет 0.4-1.5 мг [1]. Обнаружена жизненная

необходимость ультрамикродоз германия для нор-

В настоящее время изучено и доказано, что

мального функционирования иммунной системы.

германий - биологически активный микроэле-

Доказано, что соединения германия задерживают

мент для животных и человека. Он присутствует

развитие некоторых злокачественных опухолей,

практически во всех органах и тканях (мышечная

действуют как обезболивающее, защищают от ра-

ткань, кровь, мозг, легкие, селезенка, желудок, пе-

диоактивного излучения [2-4].

чень, поджелудочная железа, щитовидная желе-

за, почки). Германий - один из микроэлементов,

Многочисленные исследования в разных стра-

участвующих в обменных процессах в организме

нах показали противовирусную, интерферонинду-

человека, а его рекомендуемая суточная доза со-

цирующую, адаптогенную, кардио- и гепатопро-

788

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

789

тективную, антитоксическую, анальгезирующую,

единения с гуанином. В течение 3 лет исследовали

гипотензивную, противоанемическую и прочую

эффективность комплексной терапии преканце-

активность соединений германия [1-4]. Благодаря

розного Хейлита Манганотти на фоне герпетиче-

уникальным свойствам, германий может также

ской инфекции губ с использованием германийор-

влиять на различные биохимические процессы, в

ганического соединения с гуанином. Был получен

частности стимулировать насыщение тканей кис-

положительный результат.

лородом, помогает очистить организм от ядов и

В статье также указано, что патологические тка-

токсинов, ускоряет заживление ран, благотворно

ни и ткани с первичными признаками заболеваний

действует на состав крови, укрепляет иммунную

всегда характеризуются недостатком кислорода и

систему и др. [5, 6]. Проведённые доклинические

присутствием положительно заряженных радика-

и клинические исследования комплексных гер-

лов водорода Н⁺. Ионы Н⁺ оказывают крайне не-

манийсодержащих соединений показали, что они

гативное воздействие на клетки организма челове-

имеют разносторонние фармакодинамические ха-

ка, вплоть до их гибели. Ионы кислорода, обладая

рактеристики (гепато-, нейро-, кардиопротектив-

способностью объединяться с ионами водорода,

ная, антигипоксическая активность и др.) [7].

позволяют выборочно и локально компенсировать

Приведены данные [8] об истории и перспекти-

повреждения клеток и тканей, которые наносят им

ионы водорода. Действие германия на ионы водо-

вах разработки и применения органических соеди-

рода обусловлено его органической формой - фор-

нений германия в качестве лекарственных средств.

мой сесквиоксида (O_1,5GeCH₂CH₂COOH)_n. Это

В 1970-х гг. в США был разработан и запатентован

связано с тем, что органический германий обла-

германийорганический препарат — спирогерма-

дает ярко выраженной способностью доставлять

ний

{2-(3-диметиламинопропин)-8,8-диэтил-2-

кислород в любую точку организма и обеспечивать

аза-8-гермаспиро[4,5]декан}, применяемый для

его взаимодействие с ионами водорода. С другой

лечения лимфосаркомы яичников, рака толстой

стороны, катион водорода очень активен, поэтому

кишки и ряда других онкологических заболева-

легко взаимодействует с атомами кислорода, нахо-

ний. В этом органическом соединении один атом

дящимися в германиевых сесквиоксидах. Таким

углерода в кольцевой структуре заменен на атом

образом, беспрепятственная транспортировка кис-

германия. Действие спирогермания заключается в

лорода в тканях - гарантия нормального функцио-

интенсивном подавлении активности ДНК- и син-

нирования всех систем организма.

теза РНК-молекул в опухолевых клетках различ-

ной природы за счет повышенного содержания в

Следовательно, в основе действия органиче-

них германия [9]. В настоящее время спирогерма-

ского германия при взаимодействии его с ионами

ний и его аналоги остаются признанными проти-

Н⁺ лежит реакция дегидрирования (отщепление

воопухолевыми препаратами.

водорода от органических соединений), а кисло-

род, принимающий участие в этой реакции очища-

Известен также санумгерман (лактат-цитрат-

ет организм от положительно заряженных ионов

германат калия), разработанный в 1970-х г. в

водорода. Поэтому органический германий - это

Германии и выпускаемый в качестве гомеопатиче-

своего рода «внутренняя люстра Чижевского» [10,

ского средства.

11]. При этом органические соединения германия

Употребление натриевой соли германиевой

нетоксичны, не дают побочных реакций и функци-

кислоты увеличивает концентрацию красных кро-

онируют в организме достаточно долго, что позво-

вяных телец, что позволяет отнести соединения

ляет рассматривать их как чрезвычайно перспек-

германия к биологическим стимуляторам [10].

тивные для использования в медицине [5, 6].

Позже ВОЗ была признана эссенциальность уль-

Приведены [13] результаты изучения влияния

трамикродоз германия для нормального функцио-

разных количеств цитрата германия, который был

нирования иммунной системы [11].

получен методом электроимпульсной нанотехно-

Изучено [12] применение препаратов на основе

логии, на физиологические процессы в организме

хелатного комплекса германийорганического со-

крыс с целью установления его оптимальной дозы.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

790

КАДОМЦЕВА и др.

В исследовании использовали растворы цитра-

ние нервных импульсов, устраняя или сокращая

та германия с концентрацией элемента 10, 200 и

эффекты нарушенной проводимости клеток в пре-

300 мкг/л. Установлено, что использование рас-

делах очага воспаления [15].

твора в концентрации 10 мкг/л не показало досто-

Следует отметить, что органогерманиевые пре-

верных изменений исследуемых показателей. В то

параты могут потеснить органокремниевые, не-

время как в крови животных, которые получали

смотря на то, что кремний уже давно признан био-

с водой цитрат германия в концентрациях 200 и

микроэлементом и его органические производные

300 мкг/л, наблюдалось повышение концентра-

используются для модификации лекарственных

ции гемоглобина, циркулирующих иммунных

средств [15]. Однако органогерманиевые препара-

комплексов и молекул средней массы. Такие из-

ты менее токсичны, чем их кремниевые аналоги

менения могут свидетельствовать об иммуномо-

[16, 17].

дулирующих свойствах цитрата германия. Также

установлено достоверное снижение концентрации

Известно, что органические соединения гер-

мания обладают интерферон-индуцирующим и

гидроперекисей липидов и ТБК-активных продук-

тов в крови животных, которые получали с водой

иммуномодулирующим действием, например,

герматраны - это препараты широкого спектра

цитрат германия в концентрации 200 и 300 мкг/л.

Более эффективное физиологическое действие

действия, обладающие иммунокоррегирующими

и биостимулирующими свойствами. Они активи-

германия на процессы пероксидации отмечено при

использовании раствора цитрата с концентрацией

руют системы макрофагов и клеточного звена им-

германия 200 и 300 мкг/л. Сделан вывод о том, что

мунитета, а также повышают естественную рези-

использование цитрата германия, изготовленного

стентность организма.

методом нанотехнологии, способствует улучше-

Изучен [18] ациклогерманий, который выступа-

нию иммунобиологических показателей и сниже-

ет комплексным германийорганическим соедине-

нию интенсивности перекисного окисления липи-

нием, предназначенным для терапии заболеваний,

дов.

вызванных герпесвирусами (вирусом простого

Также показано, что применяемые в фармако-

герпеса, вирусом Эпштейна-Барра, цитомегало-

вирусом и др.). Один из элементов ациклогерма-

пее соединения германия, такие как 2-карбокси-

этилгермания сесквиоксид, склонны к полимери-

ния - фрагмент ацикловира. В то же время данное

вещество - новое германийорганическое соедине-

зации, а также слаборастворимы в воде, что соз-

дает комплекс проблем, связанных с повышением

ние, обладающее терапевтическими эффектами,

риска накопления германия в организме [14].

характерными для данной группы препаратов, в

частности, иммуномодулирующей активностью.

Таким образом, актуальность проблемы синте-

Ациклогерманий относится к классу малых моле-

за новых биологически активных соединений гер-

кул и выступает комплексным соединением, со-

мания и изучения их физико-химических и фарма-

стоящим из 2 атомов германия и фрагмента аци-

кологических свойств связана с доказанной биоло-

кловира, соединенных 4 цитрат-ионами и фраг-

гической активностью ряда соединений германия.

ментом аргинина. Формула соединения в общем

Дальнейшее изучение методов синтеза и свойств

виде: Ge₂[C₆H₅O₇]₄[C₈H₁₁N₅O₃][C₆H₁₄N₄O₂].

этих соединений - перспективная задача.

Показаны [18] следующие ключевые преиму-

1. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

щества ациклогермания по сравнению с представ-

СОЕДИНЕНИЙ ГЕРМАНИЯ

ленными в обращении препаратами, содержащи-

Проблема алиментарного дефицита микроэле-

ми нуклеозидные аналоги, в частности ацикловир:

ментов, в том числе и германия, - актуальна для

1) более высокая растворимость в воде (>25% у

современного человечества. Германий обеспечи-

ациклогермания, 0.13% у ацикловира), а также

вает наиболее эффективное усвоение кислорода

биорелевантных средах; 2) более высокая биодо-

в клетках организма, оказывает антиоксидантное

ступность по фрагменту ацикловира (>90% у аци-

и антистрессовое действие, нормализует проведе-

клогермания, 15-20% у ацикловира при перораль-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

791

ном введении); 3) эффективность в отношении

Соединения с координационными связями ча-

ацикловир-устойчивых штаммов (в частности, в

сто используют в качестве лекарственных средств.

отношении штамма «L2/R» вируса простого гер-

При этом комплексообразователями выступают

песа 1-го антигенного типа из Государственной

биометаллы, а биолиганды - это естественные ме-

коллекции вирусов ФГУ «НИИ вирусологии им.

таболиты организма: витамины, аминокислоты и

Д.И. Ивановского»); 4) ациклогерманий обладает

т.д. В качестве экзолигандов [21] были использо-

двойным комбинированным механизмом дейст-

ваны никотиновая кислота и никотинамид - вита-

вия - вирусингибирующим и иммуномодулирую-

мины. Многочисленные исследования механизма

щим, что повышает эффективность противогер-

действия никотиновой кислоты, выполненные in

песной терапии и позволяет снизить лечебные

vitro и in vivo, свидетельствуют о ее способности

дозы, минимизируя лекарственную токсичность и

ингибировать активность печеночной диацилгли-

нежелательные побочные эффекты. В частности, в

церолацилтрансферазы-2 - ключевого фермента

in vivo экспериментах на модели генитального гер-

синтеза триглицеридов. Никотиновая кислота спо-

песа кроликов было показано [18], что индекс ле-

собна к модификации липидного профиля плазмы,

чебного действия лекарственной формы гель, со-

проявляет антиоксидантные свойства, повышая

держащей 3% ациклогермания (с эквивалентным

редокс-потенциал в эндотелиальных клетках ар-

содержанием ацикловира 0.5%), на 23% выше, чем

терий, ингибирует воспаление эндотелия за счет

лекарственной формы крем зарубежного коммер-

снижения образования активных форм кислорода

ческого препарата, содержащего 5% ацикловира;

[22]. Изучение механизма развития вазодилатации

5) высокая водорастворимость ациклогермания

при приеме никотиновой кислоты показало, что

позволяет разработать новые (в сегменте аналогов

она стимулирует синтез простагландинов D₂ и E₂ в

нуклеозидов противогерпетического действия)

эпителиальных клетках Лангерганса через рецеп-

более удобные лекарственные формы (например,

тор PR109A, соединенный с G-белком.

суппозитории, гели), отсутствующие на фармацев-

Позже [23] были синтезированы координаци-

тическом рынке.

онные соединения германия с биолигандами - ди-

Синтезированы

[19] органические соедине-

оксид германия с никотиновой кислотой (ЛД₅₀ =

ния германия, в частности бис[2-карбоксиэтил-

1475 мг·кг^-1) и оксиэтилидендифосфонат герма-

германия (IV) сесквиоксид] (Ge-132), в качестве

ния с никотиновой кислотой (ЛД₅₀ = 339.0 мг·кг^-1),

противоопухолевого, противовирусного и им-

которые проявляли антигипоксантное, мембрано-

муномодулирующего средства, спирогерманий

и кардиопротективное действие. Установлено, что

(противоопухолевое действие), санумгерман и

в полученных соединениях координация лигандов

др. Онкотерапевтическим эффектом обладает ор-

происходит за счет неподеленной электронной

ганическое производное сесквиоксида германия

пары атома азота гетероцикла. Эти соединения

[20].

вполне могут составить конкуренцию полученно-

му ранее карбоэтилгермания сесквиоксиду, кото-

С химической точки зрения предполагается,

рый обладал широким спектром биологического и

что лиганд в полиядерных молекулярных струк-

фармакологического действия, включая противоо-

турах играет роль мостика, который может быть

пухолевую активность [24].

образован как отдельными группами с неподелен-

ными электронными парами, так и полидентатным

Синтезированы [25] германиевые комплексы -

лигандом в целом. В последнем случае в реали-

карбоксилаты

1-гидроксигерматрана на осно-

зации комплекса той или иной структуры реша-

ве карбоновых кислот цикла Кребса (лимонной,

ющую роль играет строение лиганда и взаимное

яблочной, фумаровой, янтарной). Наибольший эф-

расположение донорных групп в нем. Для водных

фект наблюдается у комплекса диоксида германия

растворов вследствие конкуренции протонов и

с лимонной кислотой, субстанция обладает авто-

ионов металла поведение лиганда в реакциях по-

протекторным действием и стимулирует тканевое

лиядерного комплексообразования определяют

дыхание. Впервые синтезированные комплексы

его кислотно-основные свойства.

германия с лимонной кислотой оказались доста-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

792

КАДОМЦЕВА и др.

точно сложными объектами для того, чтобы на ос-

этилидендифосфоната германия с никотиновой

новании только данных ИК-спектроскопического

кислотой быстрее проникает в сердце и достига-

анализа точно определить строение, природу свя-

ет максимальной концентрации, но быстрее эли-

зи и способ координации лигандов в них. Причина

минирует по сравнению с соединением оксида

в том, что лимонная кислота относится к тетра-

германия с никотиновой кислотой. То есть окси-

дентатным лигандам и может координироваться

этилидендифосфонат ускоряет фармакокинетику

по-разному, так как даже для одноосновных кар-

координационного соединения оксида германия с

боксилатов обнаружено 19 способов координации

никотиновой кислотой. Этот результат может быть

с металлами. Можно предположить, что органо-

использован при разработке препаратов для раци-

германиевые комплексы увеличивают активность

ональной фармакотерапии.

ферментов митохондрий, улучшают энергообеспе-

Как одно из перспективных веществ в этом ряду

чение клеток и снабжение кислородом, обладают

можно рассматривать комплексное соединение

антигипоксантной активностью. Подтверждение

германия и оксиэтилендифосфоновой кислоты с

этого предположения требует дополнительных

эссенциальным микроэлементом медью — купру-

исследований, которые позволят объяснить меха-

моксиэтилиден-дифосфонато-германат. Интерес

низм действия германиевого комплекса [25].

к меди обусловлен тем, что она играет большую

Известно, что введение в организм биометал-

роль в поддержании морфофункциональной

лов в виде координационных соединений (экзоген-

структуры миелиновых оболочек нервов, крове-

ных комплексов), то есть в форме, наиболее при-

носных сосудов, лёгочных альвеол и пр. Кроме

ближенной к той, в которой металлы находятся в

того, медь влияет на углеводный обмен, процессы

биологических системах, приводит к проявлению

кроветворения, способствует усвоению железа,

этими соединениями свойств, присущих биоко-

входит в состав многих важных ферментов, таких

ординационным соединениям природного про-

как Cu/Zn-супероксиддисмутаза (Cu/Zn-СОД), ци-

исхождения (эндогенным комплексам). Поэтому

тохромоксидаза, тирозиназа, аскорбиназа и др.,

экзогенные комплексы металлов, аналогичные эн-

обладает противовоспалительными и иммуномо-

догенным, менее токсичны, чем неорганические и

дулирующими свойствами. В метаболизме меди

органические соединения биометалла [26, 27].

большую роль играет печень, в которой синтези-

руется медьсодержащий белок церулоплазмин,

Особый интерес германий представляет в ком-

обладающий различными биологическими свой-

плексных соединениях с оксиэтилидендифосфо-

ствами. Изучено [29] его влияние на перекисное

новой кислотой. Наряду с низкой токсичностью,

окисление липидов (ПОЛ) и антиоксидантную си-

она обладает высокой биологической активно-

стему (АОС) у крыс при остром галактозаминовом

стью, её производные достаточно широко приме-

гепатите. Оценивая характер влияния координаци-

няют в клинической практике как регуляторы ми-

онного соединения германия с медью на состоя-

нерального обмена, противоопухолевые средства,

ние прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза

антидоты при отравлении токсичными и радиоак-

при остром токсическом галактозаминовом гепа-

тивными элементами и т.д. По этой причине целе-

тите, необходимо отметить его способность до-

направленным синтезом был создан новый класс

статочно эффективно предупреждать генерацию

биологически активных веществ — оксиэтилиден-

и накопление конечных продуктов ПОЛ, а также

дифосфонатогерманатов.

сохранять активность неферментативной и фер-

Проведена [28] сравнительная характеристика

ментативной частей АОС. Синергетическое влия-

фармакокинетики новых биологически активных

ние германия и меди на АОС обеспечивает защиту

веществ - координационных соединений диок-

мембран гепатоцитов, а, следовательно, и умень-

сида германия с никотиновой кислотой и окси-

шение токсического влияния гепатотоксиканта на

этилидендифосфоната германия с никотиновой

печень. Убедительным свидетельством этого слу-

кислотой при воздействии на сердце. Оба веще-

жит предупреждение образования и накопления

ства обладали высокой тканевой доступностью.

в течение суток острого галактозаминового гепа-

Выявлено, что координационное соединение окси-

тита конечных продуктов ПОЛ (тиобарбитуровой

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

793

кислоты) у крыс, получавших купрумоксиэтили-

CH₂

ден-дифосфонато-германат, в отличие от нелече-

H₂C

CH₂

ных животных.

H₂C

CH₂

H₂C

Приведены [30] результаты исследований со-

O Ge

единения гидроксида германия с триэтанолами-

ном (герматранол) и комплексов герматранола с

лимонной или пировиноградной кислотой.

Рис. 1 Строение молекулы герматранола

1) Герматранол - 1-гематранол-гидрат, C₆H₁₃Ge·

NO₄ (рис. 1).

стадии восстановления промежуточных соедине-

ний с частичным переносом заряда в присутствии

2) Цитрат 1-гидроксигерматрана, C₆H₁₃GeNO₄·

[Ge···ROOH] и флавоноидов. Установлено, что

C₆H₈O₇, «эниогерм» (рис. 2).

эти соединения стимулируют иммунную систему,

3) Пируват 1-гидроксигерматрана, C₆H₁₃GeNO₄·

а заметно большая устойчивость герматранового

C₃H₄O₃ (рис. 3).

цикла, по сравнению с силатрановым, к гидроли-

тическому расщеплению позволяет использовать

Исследования радиационно-химических пре-

герматраны в качестве транспортирующего агента

вращений биологически активных соединений

биологически активных фрагментов в живые клет-

германия в водных растворах (концентрация от

ки.

2.0·10^-5 до 6.0·10^-4 М) проведены при различных

условиях облучения:

Помимо герматранола, была исследована био-

логическая активность герматранов. Эти трици-

- аэробные (в присутствии кислорода воздуха);

клические эфиры триэтаноламина отличаются

- анаэробные (насыщение раствора инертным

от герматранола наличием заместителя гидрок-

газом - гелием);

сильной группы. Общая формула герматранов

XGe(OCH₂CH₂)₃N, где X - галоген, производное

- в присутствии закиси азота;

моноэтаноламина или водород.

- дозу γ-облучения варьировали в пределах (0.2-

Следует отметить, что перевод биологически

15 кГр).

активных органических кислот в их триэтано-

Метод инверсионной полярографии при ис-

ламмониевые соли - протатраны - существенно

пользовании вольтамперометрического анализато-

расширяет спектр их физиологического действия.

ра АВС-1.1 («Эконикс») позволил оценить функ-

Для установления этого факта [31] были синтези-

циональную активность германийорганических

рованы трициклические кремниевые и германи-

комплексов и зарегистрировать элементарные ста-

евые эфиры триэтаноламина с общей формулой

дии реакций восстановления О₂ в буферных рас-

XM(OCH₂CH₂)₃N, где M = Si, Ge, и исследована их

творах: 1) до супероксид анион-радикала; 2) пе-

биологическая активность. Внутрикомплексные

роксид-иона до молекул воды; 3) специфические

трициклические соединения кремния и германия -

O CH₂

CH₂

H₂C

COOH

Ge O CH₂ CH₂

HOOC C OH

O CH₂

CH₂

H₂C COOH

Рис. 2 Строение молекулы цитрат 1-гидроксигерматрана

O CH₂

CH₂

Ge O CH₂ CH₂

HOOC

C CH₃

O CH₂ CH₂

Рис. 3 Строение молекулы пируват 1-гидроксигерматрана

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

794

КАДОМЦЕВА и др.

соответственно силатраны и герматраны, как пра-

Изучено

[33] адъювантное действие герма-

вило, обладают почти одинаковой биологической

нийорганических соединений ГОС 1 (WDS-14)

активностью, что, вероятно, обусловлено сход-

и ГОС 2 (энигерманий) при иммунизации обе-

ством элементов-аналогов Si и Ge. Однако гер-

зьян Масаса fascicularis. Концентрация препа-

матраны, обладая той же или более высокой био-

ратов германия в прививочной дозе составляла

логической активностью, - менее токсичны, чем

2 мг/0.5 мл. Проведенное исследование показало,

их кремневые аналоги. В отличие от силатранов,

что использование германийорганических соеди-

которые нашли широкое применение в медицине

нений в качестве адъювантов при иммунизации

и сельском хозяйстве, герматраныпрактически не

обезьян Масаса fascicularis не оказывает негатив-

используются.

ного воздействия на вакцинные препараты по кри-

терию безопасности их применения: реактогенно-

Синтезированы

[31] трициклические эфиры

сти, аллергенности, токсичности.

триэтаноламина с производными кремниевых и

германиевых кислот и исследована их биологиче-

В качестве адъюванта к холодоадаптирован-

ская активность. В экспериментах на животных по-

ному вирусу гриппозной вакцины был использо-

казано, что герматраны - это препараты широкого

ван отечественный препарат, запатентованный в

спектра действия, обладающие иммунокоррегиру-

2007 г., - 1-гидроксигерматранил цитрат [34].

ющими и биостимулирующими свойствами. Они

Уровень цитокинов определяли на проточном

активируют системы макрофагов и клеточного

цитометре FC-500 при помощи тест-системы с

звена иммунитета, а также повышают естествен-

использованием шариков, сенсибилизирован-

ную резистентность организма. Предполагают,

ных моноклональными антителами к цитоки-

что защитный эффект герматрана обусловлен его

нам GM-CSF, INF-г, IL-1-в, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6,

антиоксидантными свойствами. Снижение интен-

IL-10, IL17, TNF-б. Статистическая обработка

сивности процессов свободнорадикального окис-

результатов позволила сравнить эффективность

ления находит отражение в низкой интенсивности

воздействия на систему образования цитокинов.

ПОЛ. Предотвращая активацию ПОЛ, герматран,

Заметные различия в интенсивности образования

по-видимому, способствует сохранению функцио-

некоторых цитокинов были отмечены через 3 и

нального состояния митохондрий. Протекторные

6 ч после воздействия на мышей. Эти данные сви-

свойства герматрана, по-видимому, обусловлены

детельствует о перспективности использовании

его способностью активировать НАД-зависимые

вакцины в качестве неспецифического иммуномо-

дегидрогеназы, а повышение активности НАД-

дулятора, а повышение уровня цитокинов - пока-

зависимых дегидрогеназ активирует энергетиче-

затель адъювантной активности 1-гидроксигерма-

ские процессы в клетке, в результате чего повы-

транила цитрата.

шается устойчивость организма к изменяющимся

Германийорганические соединения также на-

условиям внешней среды.

шли применение и в косметологии. Хотя спектр

Дана [32] подробная характеристика результа-

химических пилингов, применяемых врачами дер-

тов интраназальной иммунизации мышей вакци-

матокосметологами, огромен, однако поиск высо-

нирующим гриппозным вирусом в сочетании с

коэффективных препаратов, которые позволяли

низкомолекулярным германийорганическим со-

бы достичь выраженных клинических эффектов

единением. В динамике иммунного ответа после

при отсутствии периода реабилитации пациентов,

введения вакцины установлено повышение уровня

по-прежнему актуален. Дана оценка [35] эффек-

цитокинов. Доказано положительное влияние низ-

тивности лактогерманиевого и азелогерманиевого

комолекулярного органического соединения гер-

пилинга с гиалуроновой кислотой для коррекции

мания на продукцию цитокинов у мышей, имму-

возрастных изменений кожи с помощью комплек-

низированных гриппозной вакциной. Полученные

са объективных клинико-инструментальных ис-

данные указывают на то, что иммунизация мышей

следований. Установлено, что лактогерманиевый

вакциной приводила к активации продукции цито-

и азелогерманиевый пилинги с гиалуроновой кис-

кинов, характерных для иммунного ответа.

лотой более эффективно воздействуют на эпидер-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

795

мальные структуры кожи по сравнению с чистой

битали германия. Предложены схемы строения

гиалуроновой кислотой: повышают эластичность,

комплексов. Показана их высокая антигипоксиче-

стимулируя синтез коллагена и эластина; снижают

ская, гепатопротекторная, антиоксидантная и мем-

количество пигмента в коже, регулируя выработку

браностабилизирующая активность.

меланина; уменьшают степень эритемы, укрепляя

Метод

[39] введения внешнесферного ли-

стенку сосудов дермы; регулируют выработку про-

ганда оказался успешным в случае высокорас-

и противовоспалительных цитокинов; оказывают

творимых оксиэтилдендифосфонато- и бисци-

эксфолиативное действие на роговой слой эпидер-

тратогерманатов

[40]. Синтез

[39] соединения

миса. Наблюдается синергетическое воздействие

(HDam)₂[Ge₂(м-L)₂(OH)₂]·4H₂O осуществляли по-

германиевых соединений и гиалуроновой кисло-

этапно. Сначала готовили 0.02 М водный раствор

ты.

тартратогерманиевой кислоты. Для этого к диок-

Следует отметить, что подобный эффект на-

сиду германия добавляли d-винную кислоту, кипя-

блюдается во всех случаях применения германие-

тили при постоянном перемешивании до полного

вых соединений с биологически активными лиган-

растворения реагентов и упаривали на водяной

дами. В случае биологически инертных лигандов

бане. На следующем этапе к полученному раство-

наблюдается воздействие германия на процессы

ру тартратогерманиевой кислоты добавляли Dam

ПОЛ и АОС в клетках, что обеспечивает интенси-

и оставляли на водяной бане. Через 1 сут при ком-

фикацию выработки энергии в митохондриях.

натной температуре выпадали кристаллы.

При синтезе [41] комплекса дифенилгуанидиния

Кроме того, представлены [36] методы синте-

с цитратом германия (HDphg)₂[Ge(HCit)₂]·nH₂O

за органических пероксидов кремния и германия,

к нагретому до 70-80°C разбавленному раствору

которые могут быть использованы в качестве ан-

комплексной бисцитратогерманиевой кислоты,

типаразитарных препаратов. Метод получения

полученной взаимодействием диоксида германия

германийорганических пероксидов - реакция га-

и моногидрата лимонной кислоты С₆Н₈О₇·Н₂О,

логенгерманов с гидропероксидами в присутствии

при кипячении добавляли Dphg и перемешивали

азотистых оснований:

до полного растворения. На примере рассмотрен-

R14nGeX_n + R²OOH → R14nGe(OOR²)_n + nHCl,

ных комплексов удалось установить, что при за-

X = Cl, Br; n = 1-4.

мене внешнесферного органического катиона ко-

В качестве оснований используют триэтиламин

ординационное число атома Ge(IV), равное 6, со-

и аммиак. Реакцию проводят в эфире или пентане

храняется, но происходят изменения в структуре

при охлаждении. Этим методом получены моно-,

аниона.

ди-, три- и тетразамещенные германийорганиче-

Можно утверждать, что состав и структура ком-

ские пероксиды [37].

плексов германия (IV) напрямую зависят не столь-

ко от того, к какому классу соединений относится

2. СИНТЕЗ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

лиганд (гидроксикарбоновая кислота или комплек-

СОЕДИНЕНИЙ ГЕРМАНИЯ

сон), сколько от строения конкретного лиганда.

Доказан [42] факт ступенчатого комплексо-

Осуществлен синтез молекулярных комплексов

образования германия (IV) с винной, лимонной

диоксида германия с диантипирилметаном (Dam),

и ксиларовой кислотой и отсутствие тенденции к

N,N'-дифенилгуанидином (Dphg), никотиновой

какому-либо определенному преимущественному

кислотой (Nic), никотинамидом (Nad), изониази-

составу комплексов. Показано, что состав соот-

дом (Ind) в различных органических растворите-

ветствующих комплексов германия в большинстве

лях [38]. Комплексы были изучены методами эле-

случаев зависит от конкретных условий их образо-

ментного и рентгенофазового анализа, термогра-

вания, в частности, от соотношения концентраций

виметрии и ИК спектроскопии. Установлено, что

реагирующих веществ.

в полученных соединениях координация лигандов

происходит за счет неподеленной электронной

Ранее [43] были исследованы структуры H₄Citr

пары атома азота гетероцикла и вакансии на d-ор-

и ее моногидрата с помощью метода терагерцо-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

796

КАДОМЦЕВА и др.

вой спектроскопии (электромагнитный спектр

манатных (IV) кислот, существующих в водном

между инфракрасным и радиодиапазоном). С не-

растворе, долгие годы представляло проблему

которым приближением был установлен ряд силы

в связи с высокой растворимостью последних.

комплексообразователей для кислот различного

Выделение в виде кристаллов было необходимо

строения, основности и дентатности в отношении

для выявления особенностей их формирования

ионов металлов (для первой ступени комплексо-

в зависимости от лиганда, способа получения,

образования, т.е. для монолигандных комплексов):

растворителя, для изучения физико-химических

этилендиаминтетрауксусная

> нитрилтриуксус-

и других важных для практического применения

ная > лимонная > яблочная > винная > щавеле-

свойств.

вая > малоновая > янтарная > фумаровая > жир-

Решение вышеуказанной проблемы было пред-

ные кислоты алифатического ряда ≈ гликолевая ≈

ложено в последние десятилетия в результате си-

молочная кислота. Из приведенного ряда следует,

стематических исследований [44, 23].

что гидроксикарбоновые кислоты можно отнести

к соединениям с высокой комплексообразующей

В соответствии с разработанными методиками

способностью, особенно в полностью депротони-

синтеза из систем GeO₂-H₄Citr-экзо-лиганд (L)-

рованных формах.

Н₂О в твердом виде выделены комплексные соеди-

нения германия (IV) 1-8 (L = никотиновая кислота

Специфика гидроксикарбоновых кислот про-

Nic 1, амид никотиновой кислоты Nad 2, гидразид

является не только в значительном разнообразии

изоникотиновой кислоты Ind 3, цитозин Сtz 4, ди-

моноядерных и полиядерных структур различных

фенилгуанидин Dphg 5, имидазол Im 6, пирацетам

типов металлокомплексов, выделенных в твердом

Pam 7, диантипирилметан Dam 8).

виде, но и в существовании их в водных раство-

рах в широком диапазоне рН. Установлено, что

По результатам элементного анализа уста-

комплексообразование с GeO₂ приводит к значи-

новлено, что во всех комплексах реализует-

тельному понижению рН раствора, что свидетель-

ся мольное соотношение Ge-цитрат-L = 1:2:2.

ствует об образовании кислот, более сильных, чем

Индивидуальность и чистота полученных соеди-

исходная метагерманиевая и соответствующая

нений 1-6, 8 подтверждена рентгенофазовым ана-

органическая гидроксикислота. Однако данные о

лизом. Комплекс 7 - рентгеноаморфный, осталь-

составе комплексов, существующих в растворе,

ные - кристаллические с индивидуальным набо-

полученные разными авторами, во многих случа-

ром межплоскостных расстояний. Примеси исход-

ях противоречивы.

ных веществ не обнаружены.

Несмотря на разнообразие форм комплексов,

Комплексы 1-8 относятся к катион-анионному

находящихся в растворе, при образовании кристал-

типу и состоят из протонированной формы экзо-

лов в твердую фазу может переходить только один

лиганда и комплексного германийсодержащего

из них. При этом комплексное соединение претер-

аниона, что свидетельствует о способности по-

певает искажение своей геометрии в соответствии

следнего к распознаванию и связыванию органи-

с требованиями плотнейшей упаковки в кристал-

ческих молекул в соответствии с рис. 4.

лической решетке. Поэтому, помимо синтеза, воз-

Разработаны [45] два новых эффективных спо-

никает проблема выделения координационных

соба синтеза рацемических кремний- и германий-

соединений в твердом виде и определение их

содержащих α-аминокислот, формулы типа rac-

свойств, структуры, а также возможных областей

H₂NCH(CH₂ElR₃)COOH (El = Si, Ge; R = organyl),

практического использования. Применительно к

начиная с 3,6-диэтокси-2,5-дигидропиразина. Ра-

германию это особенно актуально, если учесть,

цемические кремний и германийсодержащие

что многие из его координационных соединений

α-аминокислоты синтезируются в виде: 1) rac-

с биолигандами характеризуются широким спек-

H₂NCH(CH₂SiMe₃)COOH, rac-H₂NCH(CH₂Ge·

тром биологической активности [42].

Me₃)COOH,

rac-H₂NCH(CH₂SiMe₂Ph)COOH,

Следует отметить, что выделение кристаллов

rac-H₂NCH(CH₂GeMe₂Ph)COOH; 2) rac-H₂NCH·

комплексных цитрато-, тартрато- и ксиларатогер-

(CH₂SiMe₂CH-CH₂)COOH. Эти соединения ис-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

797

H₂C

O O

CH₂

H₂C

CH₂

NH NH₂

NH⁺

HNic⁺ (1)

HNad⁺ (2)

HInd⁺ (3)

NH₂

NH⁺

NH C NH

NH⁺

NH₂₊

HCtz⁺ (4)

HDphg⁺ (5)

HIm⁺ (6)

H₃C

C C CH₂

C C CH₃

OH⁺

H₃C

N C

O O

C N CH₃

N CH₂

C NH₂

H+

HPam⁺(7)

HDam⁺ (8)

Рис 4. Схема строения бисцитратогерманатного аниона и протонированных экзо-лигандов в комплексах 1-8

следовали in vitro в функциональном анализе с ис-

помощью элементного анализа, ИК-Фурье, мно-

пользованием рекомбинантной клеточной линии,

гоядерной ЯМР спектроскопии и масс-спектроме-

экспрессирующей человеческий рецептор GnRH

трии.

(агонист Triptorelin). Соединения проявили себя

Соединения были подвергнуты скринингу в

как средне-сильные антагонисты GnRH, причем

отношении различных патогенов и проявили анти-

антагонистическая активность этих 3 аналогов

бактериальную и противогрибковую активность.

C/Si/Ge сходна.

Соединения получали реакцией Ar₃SbBr₂ с эк-

Синтезирована

[46] серия диорганотино-

вивалентом трифенилгермилпропионовой кисло-

вых дикарбоксилатов общей формулой (CH₃)₂Sn·

ты в присутствии триэтиламина в качестве акцеп-

(OCOCHR³CHR²GeR¹)₂, где R¹

= (C₆H₅)₃,

тора галогеноводорода в толуоле. Реакция проте-

(p-CH₃C₆H₄)₃, N(CH₂CH₂O)₃, R² = C₆H₅, H, CH₃,

кала в мягких условиях по уравнению:

p-CH₃OC₆H₄, p-ClC₆H₄, p-CH₃C₆H₄, R³ = CH₃.

2Ph₃GeCHRCH₂CO₂H + Ar₃SbBr₂ + 2Et₃N

Соединения были синтезированы по реакции ди-

→ (Ph₃GeCHRCH₂CO₂)₂SbAr₃ + 2Et₃N·HBr,

метилоксида олова с германийзамещенной пропи-

оновой кислотой в молярном соотношении 1:2 в

Ar = o-CH₃C₆H₄, R = p-CH₃C₆H₄, п-C₃H₇, (CH₃)₂,

толуоле. Доказано, что все соединения обладают

C₆H₅, p-CH₃OC₆H₄, o-CH₃OC₆H₄, CH₃.

антибактериальной активностью in vitro.

Выход составлял

63-85%. Все соединения

Cинтезирована [47] и охарактеризована новая

представляли собой белые порошки. Они легко

серия биметаллических (Ge и Sb) соединений с

растворимы в органических растворителях, на-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

798

КАДОМЦЕВА и др.

пример, бензоле, дихлорметане, хлороформе и ди-

низкой интенсивности ПОЛ. Предотвращая акти-

метилсульфоксиде.

вацию ПОЛ, координационное соединение герма-

ния способствует сохранению функционального

Позже [48] синтезированы ди- и триорганоти-

состояния митохондрий, что находит отражение

новые (IV) соединения, содержащие германий,

в сохранении митохондрий. Протекторные свой-

с общей формулой R4-nSnL_n (синтезированы по

ства, по-видимому, обусловлены его способно-

реакции 3-трифенилгерманил-3,3-диметилпропи-

стью активировать НАД-зависимые дегидроге-

оновой кислоты с оксидами оловоорганических

назы, а повышение активности НАД-зависимых

соединений (IV) и хлорида оловоорганических

дегидрогеназ активирует энергетические процес-

соединений (IV) в молярном соотношении 2:1 и

сы в клетке, в результате чего повышается устой-

1:1 соответственно, где R = CH₃, С₂Н₅, n-C₄H₉,

чивость организма к изменяющимся условиям

n-C₈H₁₇ и C₆H₅, n = 1 или 2 и L = анион трифенил-

внешней среды. Кроме того, доказано также и дей-

германиловой кислоты (GeC₂₃H₂₃O^-2). Все син-

ствие германия на ионы водорода, что обусловле-

тезированные соединения были протестированы

но формой нахождения германия в виде сесквиок-

in vitro в отношении ряда микроорганизмов для

сида (O_1,5GeCH₂CH₂COOH)_n. Эта форма придаёт

оценки их биоцидных свойств. и оказались более

способность соединению доставлять кислород в

эффективными, по сравнению с синтезированны-

любую точку организма и обеспечивать его вза-

ми ранее.

имодействие с ионами водорода. Таким образом,

Синтезированные производные оловооргани-

беспрепятственная транспортировка кислорода в

ческого соединения (IV), содержащие германий,

тканях - гарантия нормального функционирова-

были подвергнуты скринингу в отношении раз-

ния всех систем организма.

личных штаммов грибов, таких как Trichophyton

Комплексные соединения германия с биологи-

longifusus, Candida albicans, Aspergillus flavus,

чески активными лигандами проявляют синерге-

Microsporum canis, Fusarium solani и Candida

тический эффект, при котором взаимно усилива-

glaberata. Установлено, что производные, содер-

ется как биологическая активность германия, так

жащие германий, активны в отношении всех про-

и лигандов. Кроме того, германий в комплексных

тестированных грибов, кроме Candida albicans.

соединениях с оксиэтилидендифосфоновой кисло-

Синтезированы [49] пентакоординированные

той ускоряет фармакокинетику координационного

соединения германия, содержащие фосфониль-

соединения оксида германия с никотиновой кис-

ную группу, которые были получены реакцией

лотой. Этот эффект может быть использован при

сесквиоксидов германия с диэтиловым N,N-бис(2-

разработке препаратов для рациональной фарма-

гидроксиэтил)аминометилфосфонатом с хорошим

котерапии.

выходом (72-94%).

Следует отметить также синергетическое влия-

Сделано предположение [50] о том, что вклю-

ние германия и меди в биметаллическом разноли-

чение двух фрагментов пентакоординированно-

гандном комплексе на АОС, что, в конечном итоге,

го германия и аминофосфоновой кислоты в одну

обеспечивает защиту от нарушения функций мем-

структурную единицу может дать синергетиче-

бран гепатоцитов, а, следовательно, и уменьшение

ский эффект активности такого соединения в от-

токсического влияния гепатотоксиканта на печень.

ношении бактерий.

Среди методов синтеза биологически активных

ВЫВОДЫ

координационных соединений германия наиболее

Анализ представленных данных по биологи-

широкое распространение получили методы пря-

ческой активности координационных соедине-

мого взаимодействия диоксида или тетрахлорида

ний германия показал, что в случае биологически

германия с органическими лигандами в водных

инертных лигандов основное действие германия

или смешанных растворителях. Выделение полу-

обусловлено его антиоксидантными свойствами.

ченных соединений проводили в основном выпа-

Снижение интенсивности процессов свободно-

риванием растворителя при пониженном давле-

радикального окисления находит отражение в

нии, а очистку - перекристаллизацией.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

799

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

22.

Song W.L., FitzGerald G.A. J. Lipid. Res. 2013, 54,

2586-2594. doi 10.1194/jlr.R040592

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

23.

Ніженковська І.В., Нароха В.П., Кузнецова О.В.,

тересов.

Брюзгіна Т.С., Сейфулліна І.Й., Марцинко О.Е., Че-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

баненко О.А. Фармакологія та лікарська токсико-

логія. 2015, 1, 68-75.

Эмсли Д. Элементы. М.: Мир, 1993.

24.

Asai K. Miracle Cure. Tokyo: Japan Publications.

Asai K. Пат. 46-2964 (1971). Япония.

1980.

Asai K. Пат. 60-41472 (1985). Япония.

25.

Ревина А.А. Пат. 2322327 (2007). РФ.

Asai K. Пат. 59-25677 (1984). Япония.

26.

Менчиков Л.Г., Игнатенко М.А. Хим. фарм. ж. 2012,

Aso H., Suzuki F., Ebina T., Ishida N. J. Biol. Response

46, 3-6. doi 10.30906/0023-1134-2012-46-11-3-6

Mod. 1989, 8, 180-189.

27.

Кадомцева А.В., Жданович И.В., Пискунова М.С.,

Unakar N.J., Tsui J., Johnson M. Curr. Eye Res. 1997,

Линева А.Н., Новикова А.Н., Логинов П.А. Токси-

16, 832-837. doi 10.1016/s0014-4835(05)80035-1

кологический вестник. 2019, 2, 16-21.

Тимчишин О.Л., Кресюн В.Й., Годован В.В. До-

28.

Шемонаева Е.Ф., Кресюн В.И. Видавская А.Г., Сей-

сягнення біологiї та медицини. 2011, 2, 64-69. doi

фуллина И.И. Современные тенденции развития

10.17816/KMJ1905

науки и технологий. 2016, 9, 59-62.

Амбросов И.В., Алешин С.В., Алимбарова Л.М.,

29.

Тымчишин О.Л. Казанский мед. ж. 2013, 94, 628-

Матело С.К., Шохин И.Е. Разработка и регистра-

632.

ция лекарственных средств. 2015, 2, 144-152.

30.

Ле Ньят Тхюи Занг, Барышок В.П., Воронков М.Г.

Asbury R.F., Cnaan M.D., Harris L., Zaentz S.,

Бутлеров. сооб. 2013, 36, 57-59.

Haller D. Am. J. Clin. Oncol. 1994, 17, 166-169. doi

31.

Воронков М.Г., Абзаева К.А., Федорин А.Ю. Гене-

10.1097/00000421-199404000-00016

зис и эволюция химии органических соединений гер-

10.

Экологическая геохимия элементов. Книга 3. М.:

мания, олова и свинца. Новосибирск: Гео, 2012.

Недра, 1994.

32.

Зайцева Е.А., Тройнич Я.Н., Лебединская О.В., Ля-

11.

Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэле-

шенко В.А., Ахматова Н.К. Медицинская иммуноло-

менты. М.: 2003.

гия. 2015, 17, 388-389.

12.

Галченко В.М., Бывальцева С.Ю., Галчеснко Л.И.,

33.

Лаврентьева И.Н., Семенов А.В., Амбросов И.В.,

Федотова М.В. Пародонтология. 2017, 22, 89-92.

Матело С.К., Агрба В.З., Карал-оглы Д.Д. Медицин-

13.

Dolaychuk O.P., Fedoruk R.S., Kovalchuk I.I.,

ская иммунология. 2015, 17, 403.

Kropyvka S.Y. Біологія тварин. 2015, 17, 50-56. doi

34.

Ляшенко В.А., Ахматова Э.А., Зайцева Е.А., Ахма-

10.15407/animbiol17.02.050

това Н.К., Лебединская О.В., Краснопоршина Л.И.

14.

Choi S., Oh C., Han J., Park J. Eur. J. Med. Chem. 2010,

Медицинская иммунология. 2015, 17, 405.

45, 1654-1656. doi 10.1016/j.ejmech.2009.12.069

35.

Уколова Н.Ю., Суркичин С.И., Матело С.К.,

15.

Лукевиц Э.Я., Гар Т.К, Игнатович Л.М., Миро-

Исаев А.Д., Амбросов И.В., Дирш А.В., Костки-

нов В.Ф. Биологическая активность соединений

на Е.А. Клиническая дерматология и венерология.

германия. Рига: Знание, 1990.

2017, 1, 49-56.

16.

Mariusz K. Crit. Rev. Anal. Chem. 2008, 38, 84-92. doi

36.

Терентьев А.О., Платонов М.М., Левицкий Д.О.,

10.1080/10408340701804459

Дембицкий В. М. Усп. хим. 2011, 80, 843-864. doi

17.

Lukevics E., Ignatovich L. Appl. Organomet. Chem.

10.1070/RC2011v080n09ABEH004189

1992, 6, 113-126. doi 10.1002/aoc.590060204

37.

Случевская Н.П., Яблоков В.А., Яблокова Н.В.,

18.

Алешин С.В., Амбросов И.В., Матело С.К., Шо-

Александров Ю.А. ЖОХ. 1976, 46, 2724-2727.

хин И.Е. Сорбционные и хроматографические про-

38.

Сейфуллина И.И., Марцинко Е.Э., Христова Н.М.,

цессы. 2016, 16, 93-99.

Чебаненко Е.А. Вiсник ОНУ. Хiмiя. 2017, 21, 18-28.

19.

Исаев А.Д. Пат. 2487878 (2006). РФ.

39.

Марцинко Е. Э., Сейфуллина И. И., Миначева Л. Х.

20.

Zhang Ch.L., Li T.H., Niu Sh.H., Wang R.F., Fu Zh.L.,

ЖНХ. 2008, 53, 1814-1822.

Guo F.Q., Yang M. Bioinorg. Chem. Appl. 2009, 8. doi

40.

Сейфуллина И.И., Песарогло Л.Г., Миначева Л.Х.

10.1155/2009/908625

ЖНХ. 2006, 51, 2010-2017.

21.

Zhang L.H., Kamanna V.S., Ganji S.H. J. Lipid. Res.

41.

Сейфуллина И.И., Песарогло А.Г., Марцинко Е.Э.

2012, 53, 941-950.

ЖНХ. 2007, 52, 550-555.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ

801

Biologically Active Coordination Compounds of Germanium,

Synthesis and Physico-chemical Properties

A. V. Kadomtsevaa, *, G. M. Mochalov^b, and O. V. Kusina^b

^a “Privolzhsky Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation,

pl. Minina i Pozharskogo, 10/1, Nizhny Novgorod, 603005 Russia

*e-mail: kadomtseva@pimunn.ru

^b Nizhny Novgorod State Technical University named after R.E. Alekseev,

ul. Minina, 24, Nizhny Novgorod, 603950 Russia

Received February 25, 2021; revised March 12, 2021; accepted March 14, 2021

A promising area of modern coordination and supramolecular chemistry is the synthesis of biologically active

compounds of germanium and the creation on their basis of effective drugs, biomaterials, enzyme modulators.

The review is devoted to biologically active compounds of germanium (IV) and contributes to the solution of

problems of synthesis, physicochemical analysis and prediction of the biological activity of complex germanium

compounds with a wide spectrum of action. The features of the coordination and chemical properties of organic

acids and amino acids in the processes of complexation with germanium dioxide and chloride are demonstrated.

The literature data on the conditions of the complexation reaction, on the crystal and supramolecular structure

of germanium (IV) complex compounds, geometry of germanium coordination polyhedra, types of hydrogen

bonds, topology of coordination shells, pharmacological and biological properties of a number of compounds

are considered.

Keywords: coordination compounds of germanium with bioligands, synthesis, analysis, physicochemical and

pharmacological properties, mechanism of action, preclinical and toxicological studies, complexation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021