ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 6, с. 860-867

УДК 547.56.563.364

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА

ХИРАЛЬНЫХ НОРБОРНЕНСОДЕРЖАЩИХ

ОСНОВАНИЙ МАННИХА

^a Институт нефтехимических процессов НАН Азербайджана, Азербайджан, 1025 Баку, просп. Ходжалы, 30

*e-mail: eldar_mamedbeyli@mail.ru

^b Азербайджанский государственный университет нефти и промышленности,

Азербайджан, 1010 Баку, просп. Азадлыг, 20

Поступила в редакцию: 18.02.2021 г.

После доработки 26.02.2021 г.

Принята к публикации 27.02.2021 г.

Осуществлен синтез новых оснований Манниха на основе хирального норборненилметанола, вторич-

ных аминов и формальдегида. Определены физико-химические данные синтезированных соединений.

Состав и строение целевых продуктов подтверждены методами элементного анализа, ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С

спектроскопии и масс-спектрометрии. Синтезированные соединения - оптически активные, обладают

положительным знаком (+) вращения и характеризуются более высокой противомикробной и антифун-

гальной активностью в отношении некоторых микроорганизмов, таких как золотистый стафилококк,

палочка Фридлендера, кишечная палочка и дрожжеподобные грибы рода Candida, по сравнению с ши-

роко используемыми в медицинской практике лекарственными средствами. Определены минимальная

ингибирующая и минимальная бактерицидная концентрации полученных соединений в отношении

некоторых вышеуказанных микроорганизмов.

Ключевые слова: норборненилметанол, вторичные амины, основания Манниха, оптически активные

вещества, хиральные катализаторы, биологическая активность

DOI: 10.31857/S0514749221060082

ВВЕДЕНИЕ

друг от друга физиологической активностью [4, 5],

что обычно приводит к необходимости исключе-

В настоящее время крайне актуально полу-

ния одного из стереомеров. Это осложняет произ-

чение оптически активных форм новых соеди-

водство из-за необходимости разработки асимме-

нений, применяемых в различных отраслях про-

трического синтеза требуемого энантиомера или

мышленности. Существует большая потребность

расщепления получаемой рацемической смеси и

в синтезе биологически активных органических

рацемизации другого стереомера [6]. В то же вре-

соединений, обладающих более эффективными

мя использование природных хиральных соедине-

свойствами, которые находят применение в ме-

ний, например, ментола, позволяет получать энан-

дицине и сельском хозяйстве [1]. Синтез этих ве-

тиомерно обогащенные продукты в целом ряде

ществ с использованием более доступных и эколо-

реакций асимметрического синтеза, пригодные

гически безопасных методов на основе местного и

для дальнейшего использования [7].

простого в использовании сырья имеет научное и

Один из доступных и удобных методов син-

практическое значение [2, 3].

теза разнообразных азотсодержащих биологиче-

Одинаковые по своим физическим и химиче-

ски активных веществ - реакция Манниха [8, 9].

ским свойствам энантиомеры нередко отличаются

Основания Манниха, которые обладают высокой

860

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА

861

фармакологической и биологической активно-

Схема 1

стью, широко используются для получения ле-

кат

карственных средств. Эти препараты обладают

противовоспалительным,

противоопухолевым,

антиаритмическим, антибактериальным, проти-

кат = BBr₃∙MentOEt.

вотуберкулезным, анальгетическим воздействием.

Основания Манниха используются в сельском хо-

который был синтезирован по методу [11]. Реак-

зяйстве в качестве ингибиторов роста, было уста-

цию проводили в металлической ампуле в среде

новлено, что они высокоэффективны в отношении

бензола при температуре 78-80°C в течение 3 ч по

вредителей и грибов.

схеме 1.

Наилучший метод получения оптически актив-

Полученный в результате реакции спирт 3 об-

ных производных норборнена - асимметричный

ладает теми же физико-химическими свойствами,

диеновый синтез в присутствии хиральных ката-

что и его рацемат [12]. Единственное отличие -

лизаторов [10]. Высокая регио-, стерео-, энантио-

оптическая активность хирального норборненил-

селективность, достигнутая при асимметрическом

метанола (3) с величиной угла вращения [α]_D20

диеновом синтезе, позволяет синтезировать ши-

+38.51° (c 2.5, EtOH, c 2.5).

рокий спектр оптически активных производных

норборнена из промышленного промежуточного

Далее проведена реакция конденсации (схе-

продукта - циклопентадиена. Это позволяет по-

ма 2) по Манниху (+)-норборненилметанола, фор-

лучать новые хиральные биологически активные

мальдегида и вторичных аминов: диэтиламина (4),

компоненты.

дипропиламина (5), дибутиламина (6), дипентил-

амина (7), дигексиламина (8), пиперидина (9),

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

морфолина (10), азепана (11).

Представленная статья посвящена синтезу оп-

тически активных форм норборненсодержащих

Реакцию проводили при температуре 78-80°С

оснований Манниха, для получения которых вна-

в течение 4-5 ч в растворе бензола при соотноше-

чале была проведена каталитическая асимметри-

нии исходных компонентов спирт-альдегид-амин

ческая реакция Дильса-Альдера на основе цикло-

1:2:1. Выход соединений составил 52-73%. Це-

пентадиена (1) и аллилового спирта (2) с синтезом

левые соединения представляют собой жидкости

исходного норборненилметанола. Циклопентади-

с характерным запахом, нерастворимые в воде,

ен (1) перед использованием получали мономе-

хорошо растворимые в органических раствори-

ризацией дициклопентадиена. В качестве хираль-

телях (этанол, ацетон, бензол, CCl₄, CHCl₃ и др.).

ного катализатора использовали BBr₃·MentOEt,

Установлено, что все полученные норборненсо-

Схема 2

HNRR'

4-8

O N

+ H₂O

12'

OH + CH₂O

12-16

HN X

10 11

9-11

O N

+ H₂O

17-19

R = R' = C¹³H₃ (4, 12); C¹³H₂C¹⁴H₃ (5, 13); C¹³H₂C¹⁴H₂C¹⁵H₃ (6, 14);

C¹³H₂C¹⁴H₂C¹⁵H₂C¹⁶H₃ (7, 15); C¹³H₂C¹⁴H₂C¹⁵H₂C¹⁶H₂C¹⁷H₂ (8, 16);

X = C¹⁴H₂ (9, 17); О (10, 18); C¹⁴H₂-C^14'H₂ (11, 19).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

862

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

держащие основания Манниха 12-19 имеют по-

рацилином, карболовой кислотой, хлорамином.

ложительный знак (+) угла оптического вращения.

Исследование было проведено методом серийных

Состав и строение соединений 12-19 установлены

разведений. Для этого 1%-ный спиртовой раствор

на основании данных элементного анализа, ИК, ¹Н

исследуемого вещества разбавляли в физиоло-

и ¹³С ЯМР спектроскопии, а также масс-спектро-

гическом растворе до различных концентраций

метрии.

(1:100, 1:200, 1:400 и 1:800). Затем в каждую про-

бирку с испытуемым веществом высевали 0.1 мл

В ИК спектрах всех синтезированных хираль-

тест-культуры, использовали грамположитель-

ных производных норборнена отсутствует полоса

ные (S. aureus) и грамотрицательные (E. coli, K.

поглощения в области 3324 см^-1, характерная для

pneumoniae) бактерии, а также дрожжеподобные

гидроксильной группы в составе норборненилме-

грибы рода Candida. Результаты испытаний про-

танола [12]. В области 1257-1190 см^-1 наблюдают-

тивомикробной активности синтезированных со-

ся полосы поглощения, относящиеся к валентным

единений 12-19 представлены в табл. 1 (см. доп.

колебаниям R₃N группы. Полосы поглощения в

материалы).

области 1188-1109 см^-1 относятся к деформацион-

Как видно из табл. 1 (см. доп. материалы), со-

ным колебаниям простой эфирной связи. Колеба-

ния кратной связи (δ_С=С) этиленового фрагмента

единения 12-19 характеризуются высокой про-

тивомикробной и антифунгальной активностью

наблюдаются в виде слабого пика в области 1687-

в отношении вышеуказанных микроорганизмов.

1629 см^-1.

Соединения 15 и 17 в 100% случаев приостанавли-

Данные спектров ЯМР ¹Н и ¹³С соединений

вают рост всех исследованных микроорганизмов

12-19 также подтверждают строение синтезиро-

уже при времени экспозиции 5 мин. Все соедине-

ванных соединений. Протоны кратной связи С=С

ния 12-19 проявили в 100% случаев губительное

норборненого фрагмента дают сигналы в виде

воздействие в отношении C. albicans. Соединения

двух дублета дублетов в областях δ 5.88-5.94 и

12-17, 19 в 100% случаев приостанавливают рост

6.00-6.10 м.д., это доказывает, что в реакции не

K. Pneumoniae. Под влиянием соединения 18 в

участвуют протоны кратной связи. Сигнал прото-

низкой концентрации (1:4) в течение 5 мин бакте-

на гидроксильной группы ОН норборненилмета-

рия проявляет слабый рост. В остальных случаях

нола (3), проявляющийся в виде уширенного син-

исследуемые соединения в низких концентрациях

глета в области δ 3.915 м.д., в спектрах соединений

приостановили рост бактерий после 15 мин воз-

12-19 не обнаружен, зато наблюдается сигнал в

действия.

виде синглета в области 4.07-4.17 м.д., который

Противомикробная активность соединений

относится к протонам OCH₂N фрагмента. Этим

12-19 оказалась более высокой, чем эталонов (ри-

подтверждается, что в реакции аминометилирова-

ванол, фурацилин, карболовая кислота, хлорамин)

ния участвует водород ОН группы.

и губительное воздействие на микроорганизмы

При изучении масс-спектров синтезирован-

соединений 12-19 проявляется гораздо быстрее (в

ных соединений 12-19 можно заметить система-

течение 5 мин).

тичность ряда ионов: фрагментный ион [С₈Н₁₁]⁺,

Определены минимальная ингибирующая кон-

соответствующий метилнорборненилу, регистри-

центрация (МИК) и минимальная бактерицидная

руется при m/z 107; фрагментный ион [С₂Н₄NO]⁺,

концентрация (МБК) соединений 12-14 и 19 в от-

представляющий собой обломок, регистрирует-

ношении некоторых микроорганизмов (S. aureus,

ся при m/z 58; фрагментный ион [С₂Н₄O]⁺, пред-

E. coli и C. albicans). Полученные результаты пред-

ставляющий собой обломок, регистрируется при

ставлены в табл. 2 (см. доп. материалы). Как видно

m/z 44.

из табл. 2 (см. доп. материалы), соединения 12-14

Противомикробную активность соединений

и 19 в очень низких концентрациях - 0.000625% -

12-19 исследовали в сравнении с известными

тормозят рост бактерий и грибов, а некоторые из

бактерицидными препаратами, широко применя-

них в этой концентрации полностью останавлива-

емыми в медицинской практике: риванолом, фу-

ют их развитие.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА

863

Сравнение противомикробной активности хи-

МИК и МБК определены методом разведений

ральных соединений 12-19 и их рацемических

в отношении бактерий и грибов (S.aureus, E.coli,

форм [12] свидетельствует о более высокой про-

C. albicans). В качестве питательной среды для

тивомикробной активности синтезированных

бактерий использовали мясопептонный бульон, а

оптически активных соединений. Результаты ис-

для грибов - сахарный бульон, время инкубации

пытаний позволяют нам рекомендовать синтезиро-

составило 24 ч.

ванные соединения 12-19 к использованию в каче-

В получении исходного норборненилметанола

стве потенциальных противомикробных средств.

использовали дициклопентадиен, выделенный из

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

побочной фракции С₅ жидких продуктов пиролиза

[13], и аллиловый спирт, который перед использо-

ИК спектры синтезированных соединений сня-

ванием сушили над MgSO₄ и перегоняли. Вторич-

ты на приборах «Spektrum BX» и «Bruker» фир-

ные амины 4-11 перед использованием перегоняли

мы «ALPHA IR FURYE» (Германия) в области

и определяли их физико-химические константы,

4000-400 см^-1. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны

которые совпали с литературными данными [14].

на спектрометре «Bruker» AМ-300 (Германия) при

Аммиачную воду, являющуюся лекарственным

частоте 300 МГц в растворителе С₆D₆, внутрен-

препаратом, использовали в виде 10%-ного рас-

ний стандарт - ГМДС. Масс-спектры получены

твора. В качестве растворителя использован бен-

на масс-спектрометре VG-7070Е (ионизирующее

зол. Параформальдегид - продукт полимеризации

напряжение - 70 эВ). Чистоту продуктов реак-

формальдегида - при нагревании деполимеризу-

ции определяли по температуре кипения, дан-

ется до формальдегида, параформ использовали в

ным элементного анализа и ГЖХ. Элементный

виде порошка.

анализ осуществлен на приборе фирмы «CARLO

ERBA» модель - ЕА 1108 (Италия). ГЖХ ана-

Аминометоксипроизводные норборненил-

лиз осуществляли на хроматографе ЛХМ-8 МД

метанола 12-19 (общая методика). К 0.2 моль

(Россия), стальная колонка (300×3 мм) с 5%-ным

параформа, разбавленного в 20 мл бензола, при

ПЭГС на динохроме П, газ-носитель - гелий

перемешивании по каплям добавили 0.1 моль

(40 см³/мин), детектор катарометр, температу-

(+)-норборненилметанола, разбавленного в 20 мл

ра колонки 150°C, испарителя - 230°C. Показа-

бензола. Затем, продолжая перемешивание, по ка-

тель преломления (n_D20) определен на рефракто-

плям добавили раствор 0.1 моль вторичного ами-

метре марки «ABBEMAT» 350/500 (Германия),

на в 20 мл бензола. Перемешивание продолжали

плотность (ρ₄₂₀) - на приборе «ДМА» 4500 М

при температуре 78-80°С в течении 4-5 ч. После

(Австрия). Оптическое вращение измеряли на

охлаждения смесь обработали аммиачным раство-

автоматическом поляриметре марки «Autopol-3»

ром, промывали дистиллированной водой до ней-

(США).

тральной реакции и сушили над МgSO₄. Отгоняли

бензол, остаток перегоняли в вакууме.

Противомикробную активность изучали мето-

дом серийных разведений в отношении различных

(+)-5-(N,N-Диэтиламинометоксиметил)би-

микроорганизмов. В качестве питательной среды

цикло[2.2.1]гепт-2-ен (12) получали из 12.4 г

использовали мясопептонный агар, рН 7.2-7.4,

(0.1 моль)

(+)-норборненилметанола

(3),

6 г

для бактерий и среду Сабуро для грибов. Длитель-

(0.2 моль) параформа и 14.6 г (0.2 моль) диэтил-

ность инкубации в термостате для бактерий была

амина (4). Выход 10.9 г (52%), т.кип. 96-99°С

18-24 ч при 37°C, для грибов - 1-10 дней при

(3 мм рт.ст.), n_D20 1.4676, ρ₄₂₀ 0.9395 г/см³, [α]_D20

28°C. Степень разведения соединений составляла

+31.94° (c 1.6, EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3057,

1:100, 1:200, 1:400 и 1:800 соответственно. Высе-

977, 929, 822 (СН=СН); 2963, 2858, 1459, 1364

вы делали через 5, 15, 30, 45, 60 мин (время экс-

(СН, СН₂, СН₃), 1631 (С=С), 1217 (С-N), 1057

позиции). Для сравнения были исследованы в тех

(С-O-C), 715 (СН₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.04

же разведениях контрольный препарат (этанол) и

т (6H, C^13,13'H₃, J 7.5 Гц), 1.26-1.37 м (2H, C⁶H₂),

эталоны (риванол, фурацилин, карболовая кисло-

1.78 д.д.д (2H, C⁷H₂, J 1.2, 2.1, 2.2 Гц), 2.68-2.92

та, хлорамин).

м (3H, C^1,4,5H), 3.29-3.42 м (4H, С^12,12'Н₂), 3.42 д

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

864

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

(2H, C⁸H₂, J 6.8 Гц), 4.17 с (2H, C¹⁰H₂), 5.93-5.95 м

(С-О-С), 717 (СН₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.92

(1H, C²H), 6.10-6.11 м (1H, C³H). Спектр ЯМР ¹³С,

т (6H, C^15,15'H₃, J 7.1 Гц), 1.34-1.50 м (7H, C⁵H,

δ, м.д.: 12.85 (C¹³), 12.86 (C^13'), 29.0 (C⁶), 38.8 (C⁵),

C^6,14,14'H₂), 1.79 д.д.д (2H, C⁷H₂, J 2.3, 2.1, 1.2 Гц),

42.0 (C¹), 43.8 (C⁴), 45.12 (C¹²), 45.14 (C^12'), 49.03

2.47 д.д (1H, C¹H, J 0.1, 1.2 Гц), 2.63 д.д (1H, C⁴H,

(C⁷), 71.0 (C⁸), 84.1 (C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³).

J 0.1, 1.2 Гц), 2.77-2.93 м (4H, C^13,13'H₂), 3.00-3.11

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 210 (5) [М + Н]⁺, 209

м (6H, C^8,12,12'H₂), 4.07 с (1H, C¹⁰H₂), 4.09 с (1H,

(7) [М]⁺, 191 (13) [М - Н₂О]⁺, 176 (7), 167 (10) [М -

C¹⁰H₂), 5.93-5.94 м (1H, C²H), 6.10-6.11 м (1H,

С₂Н₂O]⁺, 159 (10), 132 (13), 124 (10) [С₈H₁₁O +

C³H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.56 (C¹⁵), 13.57

H]⁺, 107 (8) [С₈H₁₁]⁺, 86 (100) [С₅H₁₂N]⁺, 79 (15),

(C^15'), 20.31 (C14), 20.33 (C14'), 29.0 (C6),

30.27

58 (30) [С₂H₄NO]⁺, 44 (5) [С₂H₄O]⁺. Найдено, %: С

(C¹³), 30.28 (C^13'), 38.8 (C⁵), 42.0 (C¹), 43.8 (C⁴),

74.56; Н 10.86; N 6.61. C₁₃H₂₃NO. Вычислено, %:

49.0 (C⁷), 51.41 (C¹²), 51.42 (C^12'), 71.1 (C⁸), 85.1

С 74.59; H 11.07; N 6.69. M 209.33.

(C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³). Масс-спектр, m/z (I_отн,

%): 266 (8) [М + Н]⁺, 265 (10) [М]⁺, 222 (4) [М -

(+)-5-(N,N-Дипропиламинометоксиметил)-

С₃Н₇]⁺, 143 (12) [С₈Н₁₇NO]⁺, 142 (100) [С₉Н₂₀N]⁺,

бицикло[2.2.1]гепт-2-ен (13) получали из 12.4 г

141 (28), 107 (7) [С₈Н₁₁]⁺, 100 (99) [С₆Н₁₅N]⁺, 98

(0.1 моль)

(+)-норборненилметанола

(3),

6 г

(16), 79 (14), 58 (76) [С₂Н₄NO]⁺, 44 (18) [С₂H₄O]⁺.

(0.2 моль) параформа и 10.1 г (0.1 моль) дипропи-

Найдено, %: С 75.60; Н 10.84; N 5.36. C₁₇H₃₁NO.

ламина (5). Выход 12.6 г (53%), т.кип. 128-131°С

Вычислено, %: С 76.92; H 11.77; N 5.28. M 265.43.

(5 мм рт.ст.), n_D20 1.4673, ρ₄₂₀ 0.9228 г/см³, [α]_D20

(+)-5-(N,N-Дипентиламинометоксиметил)-

+32.03° (c 2.1, EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3058,

бицикло[2.2.1]гепт-2-ен (15) получали из 12.4 г

979, 961, 938 (CH=CH), 2937, 2868, 1460, 1358

(0.1 моль)

(+)-норборненилметанола

(3),

6 г

(СН, СН₂, СН₃), 1684 (C=C), 1211 (C-N), 1065,

(0.2 моль) параформа и 15.7 г (0.1 моль) дипентил-

1049 (С-О-С), 716 (СН₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

амина (7). Выход 19.9 г (68%), т.кип. 160-162°С

0.895 т (6H, C^14,14'H₃, J 7.1 Гц), 1.26-1.46 м (7H,

(4 мм рт.ст.), n_D20 1.4678, ρ₄₂₀ 0.9057 г/см³, [α]_D20

C⁵H, C^6,13,13'H₂), 1.79-1.83 м (2H, C⁷H₂), 2.57 д.д

+30.11° (c 1.3, EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3059,

(1H, C¹H, J 0.1, 1.2 Гц), 2.77 д.д (1H, C⁴H, J 0.1,

984, 962, 936, 903 (СН=CH), 2956, 2931, 2862,

1.2 Гц), 2.93-3.11 м (6H, С^8,12,12'Н₂), 4.07 с (2H,

1462, 1376, 1343 (СН₂, СН₃), 1686 (C=C), 1252,

C¹⁰H₂), 5.94-6.11 м (2H, C^2,3H). Спектр ЯМР ¹³С,

1224, 1192 (C-N), 1069, 1050 (С-О-С), 718 (СН₂).

δ, м.д.: 11.30 (C¹⁴), 11.31 (C^14'), 21.15 (C¹³), 21.16

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.83 т (6H, C^16,16'H₃ J

(C^13'), 29.0 (C6), 38.8 (C5), 42.0 (C1), 43.8 (C4),

7.3 Гц), 1.00-1.60 м (12H, C^{13-15,13'-15'}H₂), 1.33-1.52

49.0 (C⁷), 53.73 (С¹²), 53.74 (С^12'), 71.1 (C⁸), 85.2

м (5H, C^1,4,5H, C⁶H₂), 1.79 д.д.д (2H, C⁷H₂, J 2.2,

(C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³). Масс-спектр, m/z (I_отн,

2.1, 1.2 Гц), 3.00-3.34 м (6H, C^8,12,12'H₂), 4.08 с (1H,

%): 238 (11) [М + Н]⁺, 237 (9) [М]⁺, 219 (7) [М -

C¹⁰H₂), 4.09 с (1H, C¹⁰H₂), 5.94-5.95 м (1H, C²H),

Н₂О]⁺, 179 (15) [М - С₂Н₄NO]⁺, 168 (5), 114 (100)

6.11-6.12 м (1H, C³H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

[С₇Н₁₆N]⁺, 107 (15) [С₈H₁₁]⁺, 86 (41) [С₄Н₈NO]⁺,

13.64 (C¹⁶), 13.67 (C^16'), 17.16 (C¹⁵), 17.19 (C^15'),

58 (21) [С₂Н₄NO]⁺, 44 (11) [С₂H₄O]⁺. Найдено, %:

22.41 (C¹⁴), 22.45 (C^14'), 27.73 (C¹³), 27.76 (C^13'),

С 75.82; Н 11.56; N 5.77. C₁₅H₂₇NO. Вычислено, %:

29.0 (C⁶), 38.8 (C⁵), 42.0 (C¹), 43.8 (C⁴), 49.0 (C⁷),

С 75.90; H 11.46; N 5.90. M 237.38.

52.26 (C¹²), 52.28 (C^12'), 71.1 (C⁸), 85.5 (C¹⁰), 132.3

(+)-5-(N,N-Дибутиламинометоксиметил)би-

(C²), 136.6 (C³). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 294

цикло[2.2.1]гепт-2-ен (14) получали из 12.4 г

(13) [М + Н]⁺, 293 (11) [М]⁺, 276 (100) [М - ОН]⁺,

(0.1 моль)

(+)-норборненилметанола

(3),

6 г

275 (8) [М - Н₂O]⁺, 262 (4) [М - ОН - СН₂]⁺, 209

(0.2 моль) параформа и 12.9 г (0.1 моль) дибу-

(17) [M - С₅Н₁₀N]⁺, 170 (50) [С₁₁Н₂₄N]⁺, 114 (100)

тиламина (6). Выход 19.3 г (73%), т.кип. 152-

[С₆H₁₂NO]⁺, 107 (14) [С₈H₁₁]⁺, 58 (60) [С₂H₄NO]⁺,

154°С (6 мм рт.ст.), n_D20 1.4664, ρ₄₂₀ 0.9100 г/см³,

44 (20) [С₂H₄O]⁺. Найдено, %: С 77.66; Н 12.07; N

[α]_D20 +30.62° (c 2.1, EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

4.63. C₁₉H₃₅NO. Вычислено, %: С 77.76; H 12.02;

N 4.77. M 293.49.

3059, 984, 960, 933, 904 (С-Н, СН=CH), 2955, 2931,

2862, 2803, 1459, 1364, 1343 (С-Н, СН₂, СН₃),

(+)-5-(N,N-Дигексиламинометоксиметил)би-

1685 (C=C), 1272, 1251, 1190 (δ C-N), 1070, 1048

цикло[2.2.1]гепт-2-ен (16) получали из

12.4 г

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА

865

(0.1 моль)

(+)-норборненилметанола

(3),

6 г

[С₆Н₁₂N]⁺, 91 (15), 86 (10) [С₄H₈NO]⁺, 79 (5), 70

(0.2 моль) параформа и 18.5 г (0.1 моль) дигексил-

(15) [С₄Н₈N]⁺, 68 (5), 66 (5), 56 (3) [С₃Н₆N]⁺, 44 (3)

амина (8). Выход 19.6 г (61%), т.кип. 172-175°С

[С₂H₄O]⁺, 42 (4). Найдено, %: С 75.98; Н 10.81; N

(3 мм рт.ст.), n_D20 1.4645, ρ₄₂₀ 0.8854 г/см³, [α]_D20

6.13. C₁₄H₂₃NO. Вычислено, %: С 75.97; H 10.47;

+30.02° (c 1.8, EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3058, 987,

N 6.33. M 221.34.

839 (СН=CH), 2927, 2857, 1459, 1361 (СН₂, СН₃),

(+)-5-Морфолинометоксиметилбицикло-

1635 (C=C), 1221, 1172 (δ C-N), 1063 (С-О-С), 717

[2.2.1]гепт-2-ен (18) получали из 12.4 г (0.1 моль)

(СН₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.91 т (6H, C^17,17'H₃,

(+)-норборненилметанола (3), 6 г (0.2 моль) па-

J 7.1 Гц), 1.32-1.40 м (16H, C^{13-16,13'-16'}H₂), 1.40-

раформа и 8.7 г (0.1 моль) морфолина (10). Вы-

1.53 м (4H, C⁵H, C⁶H₂), 1.79 д.д.д (2H, C⁷H₂, J

ход 14.1 г (65%), т.кип. 147-150°С (3 мм рт.ст.),

2.2, 2.1, 1.2 Гц), 2.47 д.д (1H, C¹H, J 0.1, 1.2 Гц),

n_D20 1.4942, ρ₄₂₀ 1.0389 г/см³, [α]_D20 +30.05° (c 1.2,

2.63 д.д (1H, C⁴H, J 0.1, 1.2 Гц), 3.0-3.12 м (6H,

EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3056, 911, 859, 791 (=С-

C^8,12,12'H₂), 4.08 с (1H, C¹⁰H₂), 4.09 с (1H, C¹⁰H₂),

Н), 2952, 2853, 1452, 1356 (С-Н, СН, СН₂), 1629

5.94-6.11 м (2H, C^2,3H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

(С=С), 1257, 1067, 1053 (C-N), 1109 (С-О-С), 716

13.57 (C¹⁷), 13.58 (C^17'), 22.56 (C¹⁶), 22.58 (C^16'),

(СН₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.33-1.47 м (2Н,

26.97 (C¹⁵), 26.98 (C^15'), 27.21 (C¹⁴), 27.23 (C^14'),

С⁶Н₂), 1.57-1.72 м (2Н, С⁷Н₂), 2.19-2.32 м (1Н,

28.03 (C¹³), 28.04 (C^13'), 29.0 (C⁶), 38.8 (C⁵), 42.0

С¹Н), 2.34-2.51 м (2Н, С^4,5Н), 2.80-3.00 м (4Н,

(C¹), 43.8 (C⁴), 49.0 (C⁷), 51.71 (C¹²), 51.76 (C^12'),

C^12,16H₂), 3.01-3.12 м (2Н, С⁸Н₂), 3.43-3.59 м (4Н,

71.1 (C⁸), 85.1 (C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³). Масс-

C^13,15H₂), 3.78 д.д (1Н, С¹⁰Н₂, J 1.2, 2.2 Гц), 3.80

спектр, m/z (I_отн, %): 322 (18) [М + Н]⁺, 321 (20)

д.д (1Н, С¹⁰Н₂, J 1.2, 2.2 Гц), 5.88 д.д (1Н, С²Н, J

[М]⁺, 303 (9) [М - Н₂О]⁺, 290 (13) [М - OH - СН₂]⁺,

1.1, 2.1 Гц), 6.00 д.д (1Н, С³Н, J 1.1, 2.1 Гц). Спектр

223 (6) [M - С₆Н₁₂N]⁺, 198 (80) [С₁₃Н₂₈N]⁺, 154

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 28.9 (С⁶), 38.9 (С⁷), 42.2 (С¹),

(30), 128 (100), 107 (13) [С₈H₁₁]⁺, 84 (15), 58 (60)

44.9 (С⁴), 49.2 (С⁵), 49.86 (C¹²), 49.87 (C¹⁶), 66.72

[С₂H₄NO]⁺, 44 (12) [С₂H₄O]⁺. Найдено, %: С 77.68;

(C¹³), 66.73 (C¹⁵), 72.1 (С⁸), 88.6 (С¹⁰), 132.5 (С²),

Н 12.31; N 4.24. C₂₁H₃₉NO. Вычислено, %: С 78.44;

137.7 (С³). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 224 (9) [М +

H 12.23; N 4.36. M 321.54.

О]⁺, 179 (13)

Н]⁺, 223 (20) [М]⁺, 205 (15) [М - Н₂

(+)-5-Пиперидинометоксиметилбицикло-

[М - С₂Н₄O]⁺, 114 (5), 107 (7) [С₈H₁₁]⁺, 100 (100)

[2.2.1]гепт-2-ен (17) получали из 12.4 г (0.1 моль)

[С₅Н₁₀NO]⁺, 91 (20), 86 (12) [С₄Н₈NO]⁺, 79 (22),

(+)-норборненилметанола (3), 6 г (0.2 моль) па-

72 (5) [С₃H₆O]⁺, 70 (25) [С₄Н₈N]⁺, 66 (5), 56 (8)

раформа и 8.5 г (0.1 моль) пиперидина (9). Вы-

[С₃Н₆N]⁺, 51 (5), 44 (4) [С₂H₄O]⁺, 42 (10). Найдено,

ход 15.0 г (68%), т.кип. 122-125°С (5 мм рт.ст.),

%: С 70.65; Н 9.92; N 5.28. C₁₃H₂₁NO₂. Вычислено,

n_D20 1.4958, ρ₄₂₀ 0.9845 г/см³, [α]_D20 +32.15° (c 1.3,

%: С 69.92; H 9.48; N 6.27. M 223.31.

EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3058, 987, 931, 858, 831,

781 (=С-Н), 1629 (С=С), 2931, 2857, 2780, 1446,

(+)-5-Азепанонометоксиметилбицикло-

1411, 1367, 1343, 1313 (С-Н, СН, СН₂), 1228, 1048

[2.2.1]гепт-2-ен (19) получали из 12.4 г (0.1 моль)

(С-N), 1184, 1127 (С-O-C), 715 (СН₂). Спектр

(+)-норборненилметанола (3), 6 г (0.2 моль) па-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.26-1.54 м (4Н, С^6,7Н₂), 1.55-1.75

раформа и 9.9 г (0.1 моль) азепана (11). Выход

м (4Н, C^13,15H₂), 2.01-2.08 м (2Н, C¹⁴H₂), 2.35-2.58

13.3 г (57%), т.кип. 127°С (4 мм рт.ст.), n_D20 1.5006,

м (3Н, С^1,4,5Н), 2.99-3.02 м (6Н, C^8,12,16H₂), 3.94

ρ₄₂₀ 0.9875 г/см³, [α]_D20 +30.82° (c 1.5, EtOH). ИК

д.д (1Н, С¹⁰Н₂, J 1.1, 16.1 Гц), 4.00 д.д (1Н, С¹⁰Н₂,

спектр, ν, см^-1: 3058, 968, 930, 904, 829 (=С-H),

J 1.1, 16.1 Гц), 5.94 д.д (1Н, С²Н, J 0.6, 2.1 Гц), 6.10

2923, 2856, 1449, 1364, 1340 (С-Н, СН, СН₂), 1643

д.д (1Н, С³Н, J 0.6, 2.1 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

(C=C), 1234, 1069, 1045 (C-N), 1188, 1141 (С-О-С),

м.д.: 24.2 (C¹⁴), 25.8 (C¹³), 26.0 (C¹⁵), 29.0 (С⁶), 38.9

715 (СН₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20-1.29 м

(С⁷), 42.2 (С¹), 43.9 (С⁴), 49.3 (С⁵), 50.7 (C¹²), 50.8

(2Н, C⁶H₂), 1.34-1.42 м (4Н, С⁷Н₂), 1.47-1.74 м

(C¹⁶), 72.5 (С⁸), 89.4 (С¹⁰), 132.5 (С³), 137.9 (С²).

(8Н, C^13-15,14'H₂), 2.57-2.70 м (1Н, С¹Н), 2.72-2.88

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 222 (8) [М + Н]⁺, 221

м (2Н, С^4,5Н), 2.88-3.02 м (2Н, С⁸Н₂), 3.04-3.16 м

(7) [М]⁺, 177 (12) [М - C₂Н₄О]⁺, 124 (5) [С₈H₁₁O +

(4Н, C^12,16H₂), 4.04 д.д (1Н, С¹⁰Н₂, J 1.2, 2.2 Гц),

H]⁺, 114 (7) [С₆H₁₂NO]⁺, 107 (10) [С₈H₁₁]⁺, 98 (100)

4.08 д.д (1Н, С¹⁰Н₂, J 1.2, 2.2 Гц), 5.94 д.д (1Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

866

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

С²Н, J 1.1, 2.1 Гц), 6.01 д.д (1Н, С³Н, J 1.1, 2.1 Гц).

Ю.Г. Мамедалиева НАН Азербайджана. Работа

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.20 (C¹⁴), 27.21 (C^14'),

профинансирована государственным бюджетом.

28.58 (C¹³), 28.59 (C¹⁵), 29.2 (С⁶), 38.9 (С⁷), 42.1

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(С¹), 43.9 (С⁴), 49.3 (С⁵), 52.4 (C¹²), 53.2 (C¹⁶), 72.5

(С⁸), 89.6 (С¹⁰), 132.4 (С³), 136.9 (С²). Масс-спектр,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

m/z (I_отн, %): 236 (10) [М + Н]⁺, 235 (5) [М]⁺, 166

тересов.

(7), 142 (10) [С₈H₁₆NO]⁺, 128 (9) [С₇H₁₄NO]⁺, 113

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

(11) [С₇Н₁₄N + Н]⁺, 112 (100) [С₇Н₁₄N]⁺, 111 (14),

Дополнительные материалы доступны на

107 (10) [С₈H₁₁]⁺, 106 (5), 100 (25) [С₅Н₁₀NO]⁺, 79

https://www.elibrary.ru.

(15), 58 (50) [С₂H₄NO]⁺, 56 (5) [С₃Н₆N]⁺, 44 (16)

[С₂H₄O]⁺. Найдено, %: С 75.61; Н 10.80; N 5.39.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

C₁₅H₂₅NO. Вычислено, %: С 76.55; H 10.71; N 5.95.

Mátravölgyi B., Kovács E., Hegedűs L., Jászay Z.,

M 235.37.

Thurner A., Deák S., Faigl F. Period. Polytech. Chem.

ВЫВОДЫ

Eng. 2015, 59, 38-50. doi 10.3311/ppch.7320

Kasprzyk-Hordern B. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 4466-

Реакцией Манниха синтезированы и охаракте-

4503. doi 10.1039/c000408c

ризованы новые оптически активные аминометок-

Мальцев О.В., Белецкая И.П., Злотин С.Г. Усп. хим.

сипроизводные норборненилметанола, обладаю-

2011, 80, 1119-1165. [Maltsev O. V., Beletskaya I. P.,

щие выраженной противомикробной активностью.

Zlotin S.G. Russ. Chem. Rev. 2011, 80, 1067-1113.]

БЛАГОДАРНОСТИ

doi 10.1070/RC2011v080n11ABEH004249

Sokolov V.I. Russ. Chem. Bull. 2001, 50, 1339-1355.

Авторы выражают благодарность своим кол-

doi 10.1023/A:1012735003500

легам (за помощь в проведении экспериментов),

сотрудникам аналитической лаборатории (за

Mitra S., Chopra P. Indian J. Anaesth. 2011, 55, 556-

562. doi 10.4103/0019-5049.90608

исследование физико-химических свойств син-

тезированных соединений), сотрудникам кафе-

Slijkhuis C., Hartog K., van Alphen C., Blok-Tip L.,

дры «Фармацевтическая химия» (за определе-

Jongen P.M.J., de Kaste D. J. Pharm. Biomed. Anal.

2003, 32, 905-912. doi 10.1016/s0731-7085(03)00192-

ние оптической активности образцов) и кафедры

«Микробиология и иммунология» (за изучение

антимикробных свойств полученных соединений)

Мамедбейли Э.Г., Исмайылова С.В., Кочетков К.А.,

Гаджиева Г.Э., Ибрагимли С.И. ЖОрХ. 2019, 55,

Азербайджанского медицинского университета, а

1695-1702. [Mammadbayli E.H., Ismayilova S.V.,

также отдельно благодарят рецензентов и редак-

Kochetkov K.A., Hajiyeva G.E., Ibrahimli S.I. Russ.

цию (за помощь в редактировании и опубликова-

J. Org. Chem. 2019, 55, 1695-1702.] doi 10.1134/

нии статьи).

S0514749219110053

Синтез соединений проведен в Институте не-

Subramaniapillai S.G. J. Chem. Sci. 2013, 125, 467-

фтехимических процессов имени Ю.Г. Мамеда-

482.

лиева Национальной академии наук Азербайджана.

Allochio Filho J.F., Lemos B.C., de Souza A.S., Pin-

Оптическая и противомикробная активность ис-

heiro S., Greco S.J. Tetrahedron. 2017, 73, 6977-7004.

следована в Азербайджанском медицинском уни-

doi 10.1016/j.tet.2017.10.063

верситете.

10.

Мамедбейли Э.Г., Абдиев О.Б., Джафаров И.А.,

Сулейманова Э.И., Гаджиева Г.Э. Процессы

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

нефтехим. и нефтепереработки. 2016, 17, 106-120.

Работа выполнена на основании договора

[Mammadbayli E.H., Abdiyev O.B., Jafarov I.A., Su-

№ 1/18 от 12 апреля 2018 года о научно-техни-

leymanova E.I., Hajieva G.E. PPOR. 2016, 17, 106-

ческом сотрудничестве между Институтом эле-

120.]

менторганических соединений имени академика

11.

Мамедов Э.Г., Клабуновский Е.И. ЖОрХ. 2008, 44,

А.Н. Несмеянова РАН и Институтом нефте-

1113-1135. [Mamedbeyli E.H., Klabunovski E.İ. Russ.

химических процессов имени академика

J. Org. Chem. 2008, 44, 1097-1120.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА

867

12. Мамедбейли Э.Г., Гаджиева Г.Э., Ибрагимли С.И.,

13. Гасанов А.Г., Садыхов Ф.М., Мусаев М.Р. Цикло-

Джафарова Н.А. Приклад. хим. 2019, 92, 1070-1078.

пентадиен и его превращения. Баку: Горгуд, 1998.

[Mammadbayli E.H., Hajiyeva G.E., Ibrahimli S.I.,

14. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф.

Jafarova N.A. Russ. J. Appl. Chem. 2019, 92, 1161-

Краткий справочник по химии. Киев: Наукова дум-

1169.] doi 10.1134/S1070427219080160

ка, 1974.

Synthesis and Antimicrobial Properties

of Chiral Norborne-containing Mannich Bases

E. H. Mammadbaylia, *, G. E. Hajieva^a, S. V. Ismayilova^a, and L. M. Maharramova^b

Institute of Petrochemical Processes of ANAS, prosp. Khodzhaly, 30, Baku, 1025 Azerbaijan

*e-mail: eldar_mаmedbeyli@mail.ru

Azerbaijan State University of Oil and Industry, prosp. Azadlyg, 20, Baku, 1010 Azerbaijan

Received February 18, 2021; revised February 26, 2021; accepted February 27, 2021

Synthesis of new Mannich bases based on chiral norbornenylmethanol, secondary amines and formaldehyde has

been carried out. The physicochemical data of the synthesized compounds were determined. The composition

and structure of the target products were confirmed by elemental analysis, IR, ¹H, ¹³C NMR spectroscopy and

mass spectrometry. The synthesized compounds are optically active, have a positive (+) rotation sign and are

characterized by a higher antimicrobial and antifungal activity against some microorganisms, such as Staphy-

lococcus aureus, Klabisella pneumoniae, E. coli and Candida like fungi, compared with those widely used in

medical practice medicines. Determined the minimum inhibitory concentration and the minimum bactericidal

concentration of the obtained compounds in relation to some of the above microorganisms.

Keywords: norbornenylmethanol, secondary amines, Mannich bases, optically active substances, chiral cata-

lysts, biological activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 6 2021