ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 7, с. 907-928

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК 547.024, 547-302

РАДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ

гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук,

Россия, 119991 Москва, Ленинский просп., 47

*e-mail: dilman@ioc.ac.ru

Поступила в редакцию 22.03.2021 г.

После доработки 28.03.2021 г.

Принята к публикации 29.03.2021 г.

гем-Дифторалкены - легкодоступные строительные блоки для получения широкого спектра фтороргани-

ческих соединений. В обзоре обобщены данные о радикальных реакциях с участием гем-дифторалкенов.

Эти процессы включают стадию присоединения радикала по двойной связи или стадию одноэлектрон-

ного восстановления дифторалкенового фрагмента. Отдельный акцент сделан на фотокаталитических

реакциях, которые протекают при воздействии видимого света.

Ключевые слова: фторорганические соединения, гем-дифторалкены, радикальные реакции, фотокатализ

DOI: 10.31857/S0514749221070016

ВВЕДЕНИЕ

сы, интенсивно развившиеся за последние десять

лет, также не обошли стороной данный класс со-

Введение атомов фтора в органические моле-

единений. Однако систематического обзора ради-

кулы может радикально менять их химические,

кальных превращений гем-дифторалкенов до сих

физико-химические, а также биологические свой-

пор проведено не было. Цель настоящего обзора -

ства. Способность фторированных фрагментов

обобщение современных знаний о радикальных

влиять на профиль биологической активности со-

методах функционализации гем-дифторалкенов.

единений сделала их незаменимым инструментом

Особое внимание уделено применению для этих

для дизайна потенциальных лекарственных препа-

целей фотокаталитических методов.

ратов [1-3] и агрохимикатов [4]. В то же время из-

за уникальной реакционной способности фторор-

РЕАКЦИИ, ПРОТЕКАЮЩИЕ

В ТЕРМИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

ганических соединений введение фторированных

фрагментов зачастую - нетривиальная задача [5].

Исторически первым радикальным превра-

щением гем-дифторалкенов было присоедине-

гем-Дифторалкены - доступные соединения,

ние к ним тиолов, описанное в 1981 г. (схема 1)

получающиеся при помощи реакций олефини-

[14]. Реакция протекает при нагревании алкена 1 с

рования карбонильной группы [6, 7]. Известно

тиолом 2 в присутствии бензоилпероксида (BPO)

много примеров фторзамещенных алкенов, про-

в качестве радикального инициатора. При этом

являющих биологическую активность [8-11]. В то

тиолированию подвергаются в том числе алифати-

же время гем-дифторалкены представляют собой

ческие гем-дифторалкены.

удобный класс строительных блоков для синтеза

фторорганических соединений самой разнообраз-

В той же работе была предпринята попытка

ной структуры [6, 12, 13]. Радикальные процес-

распространения данного подхода на соединения,

907

908

ЗУБКОВ и др.

Схема 1

кат. BPO

+ RSH

ТГФ, ∆

F F

3, 58-78%

F F

3a, 69%

3b, 58%

содержащие другие C-H связи с относительно не-

Его использование позволяет снизить температуру

высокой энергией диссоциации, а именно альде-

реакции до 60°С, что благотворно сказывается на

гиды. Однако низкие выходы продуктов застави-

выходах продуктов (схема 4). Кроме того, в реак-

ли искать альтернативные подходы. Позднее была

цию вступают также тиофосфиты и даже гипофос-

описана реакция присоединения альдегидов к ак-

фит натрия с образованием продуктов типа 9b и

цепторным сульфонил-замещенным гем-дифтора-

9с, соответственно [18].

лекенам, протекающая в присутствии бензоилпе-

В последние годы такая стратегия была рас-

роксида при кипячении в бензоле (схема 2) [15].

пространена и на другие слабые связи, обеспечив

подход к присоединению карбен-боранов и акти-

В аналогичных условиях в данное превращение

вированных силанов к гем-дифторалкенам. В этих

вступают и простые эфиры 6, в которых активи-

реакциях наилучшим образом себя проявили клас-

руется C-H связь, находящаяся в α-положении по

сические инициаторы азобис(карбонитрильного)

отношению к атому кислорода. Так, тетрагидро-

типа, такие как ACCN и AIBN. Так, недавно был

фуран, диоксолан и диоксан успешно реагируют с

описан подход к присоединению к гем-дифторал-

гем-дифторалкенами с образованием продуктов 7

кенам боранов 10, выступающих производными

(схема 3) [15].

N-гетероциклических карбенов (схема 5) [19, 20].

Неоднократные попытки ввести в подобное

Было показано, что в реакцию с успехом вступают

превращение диалкилфосфиты 8 посредством ак-

как гем-дифторстиролы, так и гем-дифторакрила-

тивации связи водород-фосфор показали, что оп-

ты и гем-дифторакриламиды. Важно отметить, что

тимальный радикальный инициатор в данном слу-

для осуществления присоединения необходимо

чае - трет-бутил пероксопивалат (TBPP) [16, 17].

присутствие в реакции не только инициатора, но и

Схема 2

кат. BPO

6-15 ч

H R'

бензол, ∆

F F

5, 53-93%

O O

F F

5a, 71%

5b, 79%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

909

Схема 3

кат. BPO

1-11 ч

бензол, ∆

F F

7, 40-92%

F F

7a, 88%, dr 3:1

7b, 63%, dr 5:4

каталитического количества тиола, выступающего

ролам и последующее восстановление приводит

в роли катализатора переноса атома водорода от

к элиминированию фторид-аниона и получению

борана к промежуточному алкильному радикалу.

формального продукта замещения атома фтора.

Также было показано, что в аналогичных ус-

Аналогичный процесс протекает при генера-

ловиях гем-дифторстиролы эффективно вступа-

ции радикалов из алкенов в рамках железо-ката-

ют в реакцию с трис(триметилсилил)силаном 12

лизируемого процесса переноса атома водорода

(схема 6) [20]. Данный процесс не требует тиоль-

(схема 8) [22]. В качестве стехиометрического вос-

ного катализа и приводит к образованию фториро-

становителя в данном случае выступает фенил-

ванных силанов 13 с хорошими выходами.

силан. В реакцию вступают как алифатические

алкены (продукт 17a), так и эфиры енолов (про-

Приведенные выше реакции присоединения

дукт 17b).

относятся к редокс-нейтральным цепным процес-

сам. В то же время в ряде случаев генерация ра-

Окислительная генерация радикала использу-

дикала требует наличия в системе стехиометриче-

ется в процессе аннелирования гем-дифторстиро-

ского окислителя или восстановителя. Например,

лов к арил-замещенным оксамовым кислотам 18

под действием металлического цинка алкильные

(схема 9) [23]. Реакция протекает через радикаль-

радикалы генерируются из ацилоксифталимидов

ное присоединение к гем-дифторстиролу карба-

14, получаемых напрямую из карбоновых кислот

моильного радикала, образующегося в результате

(схема 7) [21]. Их присоединение к гем-дифторсти-

декарбоксилирования исходной кислоты в присут-

Схема 4

кат. TBPP

бензол

60°C, 20 ч

F F

8 (4 экв)

9, 30-95%

PivO

P OBn

OMe

OBn

OMe

F F

9a, 66%

9b, 65%

9с, 78%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

911

Схема 8

Fe(dibm)₃ (10 мол %)

PhSiH₃ (6 экв)

EtOH, 60°C, 18 ч

16 (3 экв)

17, 20-88%

O O

PhSiH

Fe(III)

Fe(II)

dibm

F F

OMe

17a, 57%

17b, 78%

ствии персульфата калия и каталитических коли-

метильные группы у соседних атомов углерода

честв нитрата серебра.

(схема 10) [24]. Реакция протекает в темноте в

присутствии стехиометрического количества фто-

Другой интересный процесс, промотируемый

солями серебра, позволяет получать из гем-ди-

рида серебра. Механистически, данный процесс

фторстиролов соединения, содержащие трифтор-

протекает через присоединение фторида серебра

Схема 9

1 (1 экв)

O OH

AgNO₃ (10 мол %)

K₂S₂O₈ (2 экв)

N O

ацетон/H₂O 1:1

N O

90°C, 9 ч

18 (1.5 экв)

19, 21-81%

MeO₂C

N O

19a, 63%

19b, 57%

19c, 36%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

912

ЗУБКОВ и др.

Схема 10

CF₃

AgF (3 экв)

MS 4Å

Py/ТГФ 1:1

80°C, 6 ч

CF₃

20, 47-78%

CF₃

20a, 67%, dr 51:49

21, 45% (Z/E = 1:0.9)

Схема 11

CF₃

AgF (3 экв)

NMP, 80°C, 48 ч

22 (3 экв)

23, 21-83%

CF₃

23a, 60%

23b, 47%

к двойной связи гем-дифторстирола с последую-

(схема 11) [25]. Реакция протекает при нагревании

щим термически-индуцируемым гомолизом связи

в N-метилпирролидоне в течение 48 ч. В данном

углерод-серебро. Образовавшиеся радикалы могут

случае фторид серебра также выполняет функцию

эффективно димеризоваться с образованием про-

окисления промежуточного интермедиата до целе-

дуктов 20. В случае акцепторного циано-замещен-

вого продукта.

ного гем-дифторстирола наблюдается образование

Помимо этого, данный процесс обеспечива-

неожиданного дегидрированного продукта 21.

ет удобный подход к синтезу β-CF₃-замещенных

В случае перехвата образующегося ради-

кетонов [25]. Так, присоединение генерируемого

кала 1,2-диарилэтеном 22 образуется алкен

радикала к α-метоксистиролам 24 с последующим

Схема 12

OMe

CF₃

AgF (3 экв)

NMP, 80°C, 48 ч

затем HCl

24 (3 экв)

25, 64-85%

CF₃

25a, 85%

25b, 64%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

913

Схема 13

OTMS

Cu(OTf)₂(1.1 экв)

-30°C → 0°C

F F

CH₃CN, 20 мин

27, 58-86%

Cu(II)

OTMS

TMSO

F F

27a, 72%

27b, 58%

гидролизом продукта соляной кислотой приводит

медью (II) приводит к снятию силильной группы

к образованию кетонов 25 с хорошими выходами

и образованию целевого продукта. В частности,

(схема 12).

в отсутствие дополнительного нуклеофила в его

роли может выступать сам енолят, приводя к про-

Донорные силилокси-замещенные дифторалке-

дуктам формальной димеризации исходных алке-

ны 26 реагируют с нуклеофилами в присутствии

нов (соединения 27).

стехиометрических количеств трифлата меди (II)

(схема 13) [26]. Авторы объясняют наблюдаемое

В присутствии других нуклеофилов наблюда-

обращение полярности α,α-дифторсилиленолятов

ется образование продукта кросс-сочетания

образованием промежуточного катион-радика-

(схема 14) [26]. В частности, в качестве эффектив-

ла, реагирующего с нуклеофилами с образовани-

ных нуклеофилов могут выступать пятичленные

ем α-силилокси радикала. Окисление последнего

гетероциклы и спирты. Более того, в описанных

Схема 14

OTMS

NuH

Cu(OTf)₂(1.1-2.1 экв)

CH₃CN/H₂O 50:1

F F

0°C, 3 ч

28, 61-88%

OTf

F F

MeO

28a, 88%

28b, 73%

(NuH = фуран)

(NuH = изопропил)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

914

ЗУБКОВ и др.

Схема 15

PhSH (1.25 экв)

Ph₂S₂ (5 мол %)

SPh

CH₂Cl₂, 20°C, 2 ч

F F

hν (400 нм)

31, 98%

C₆F₅SH (1.2 экв)

32 (0.5 мол %)

SC₆F₅

циклогексан, 20°C, 18 ч

F F

hν (465 нм)

33, 99%

реакциях часто наблюдается образование по-

ключается в том, что относительно долгоживущее

бочного продукта сочетания катион-радикала с

триплетное возбужденное состояние молекулы ка-

трифлат-анионом 29.

тализатора проявляет более выраженные окисли-

тельные и восстановительные свойства по сравне-

РЕАКЦИИ, ПРОТЕКАЮЩИЕ

нию с ее невозбужденным состоянием [31-33]. На

ПРИ ОБЛУЧЕНИИ ВИДИМЫМ СВЕТОМ

первой стадии каталитического цикла возбужден-

Радикальная химия с давних пор неразрывно

ный фотокатализатор окисляется (окислительный

связана с реакциями, протекающими при облуче-

цикл) или восстанавливается (восстановительный

нии светом. Особый интерес представляют собой

цикл) подходящим для этого субстратом или реа-

процессы, протекающие при действии видимо-

гентом (схема 16). Затем, после протекания требу-

го света, ввиду своей безопасности и легкости в

емой реакции, происходит регенерация фотоката-

постановке эксперимента. В частности, преиму-

лизатора. В известных на сегодняшний день про-

щества этого подхода можно применить и к опи-

цессах гем-дифторалкены выступают в роли как

санным выше процессам. Так, например, в нашей

акцепторов, так и доноров электронов. На схеме

группе были развиты фотокаталитические подхо-

16 приведены структуры катализаторов на осно-

ды к присоединению тиолов к гем-дифторстиро-

ве комплексов иридия и рутения 34-39, наиболее

лам (схема 15), термический вариант которого об-

часто применяющихся для функционализации

суждался нами ранее. Вместо пероксидного ини-

гем-дифторалкенов.

циатора было предложено использовать каталити-

Одно из первых приложений фоторедокс-ка-

ческие количества соответствующего дисульфида

тализа к функционализации гем-дифторалке-

при облучении видимым светом (400 нм) [27].

нов было описано группой Хашми в 2016 г. [34].

Другой метод инициации цепной реакции состо-

Предложенный ими процесс монофторалкенили-

ит в использовании фотоактивного органического

рования диметиламино-производных 40 стал от-

основания при облучении синим светом (465 нм)

правной точкой в области фоторедокс-активации

[28].

гем-дифторстиролов (схема 17). Авторы предпо-

Одно из наиболее динамично растущих на-

ложили, что данная реакция протекает через гене-

правлений современной фотохимии

- фото-

рацию ранее неизвестного монофторалкенильного

редокс-катализ, который начал развиваться с

радикала, который образуется в результате восста-

2008-го г. [29, 30]. Суть фоторедокс-катализа за-

новления гем-дифторстирола и далее рекомбини-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

915

Схема 16

а. Окислительный цикл

б. Восстановительный цикл

hν

кат*

кат

в. Катализаторы

2Cl

R³

R²

PF₆

R¹

R²

R³

R⁴

R⁵

R⁴

CF₃

H t-Bu

R¹

F F CF₃

CF₃

R¹

CH₃

H t-Bu

R⁵

H H H H t-Bu

R⁴

R³

рует со стабилизированным α-амино-замещенным

продуктам 43 (схема 18) [35]. Данное превраще-

радикалом. Таким образом, механизм данной ре-

ние также протекает в рамках восстановительного

акции реализуется по типу восстановительного

фоторедокс-цикла, в котором роль восстановителя

цикла. Эта гипотеза была подтверждена данными

выполняет карбоксилат-анион.

циклической вольтамперометрии, а также DFT-

При использовании хинуклидина в качестве ка-

расчетом энергетического профиля реакции.

тализатора переноса атома водорода в данную ре-

акцию удалось вовлечь в том числе соединения с

Впоследствии данная методология была силь-

активированными С-Н связями, такие как амиды,

но развита путем варьирования типа радикалов,

эфиры и алканы (схема 19) [36].

сочетающихся с монофторалкенильным фрагмен-

том, и способа их генерации. Так, α-аминокисло-

Важный аспект таких радикал-радикальных

ты в результате декарбоксилирования генерируют

сочетаний - относительно большое время жизни

схожие α-амино радикалы, что в итоге приводит к

радикальных частиц, которые в итоге вступают в

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

916

ЗУБКОВ и др.

Схема 17

36(1 мол %)

Na₂CO₃ (1.5 экв)

ДМФА, 20°C, 3-36 ч

hν (465 нм)

40 (1.5 экв)

41, 43-99%

N N

41a, 73%

41b, 52%

hν

36*

сочетание с нестабильным монофторалкенильным

кислоты успешно реагируют с гем-дифторстиро-

радикалом. Это справедливо в отношении всех

лами (схема 21) [39]. Несмотря на сходство с ре-

обсужденных выше процессов и объясняется так

акциями аминокислот (схема 18), авторы справед-

называемым персистентным эффектом [37]. Эти

ливо полагают, что в данном случае в качестве ста-

соображения позволяют провести реакцию трех-

билизированного радикала может выступать ани-

компонентного сочетания гем-дифторстиролов,

он-радикал гем-дифторстирола. Дополнительная

донорных алкенов и трифторметилсульфината

стабилизация такой частицы может быть обуслов-

натрия как источника CF₃-радикала (схема 20)

лена ее существованием в виде ионной пары с ка-

[38]. Образующийся в ходе реакции нестабильный

тионом цезия. Сочетание данного анион-радикала

CF₃-радикал не предполагает эффективной реком-

с алкильным радикалом с последующим элимини-

бинации с другими радикалами, однако будучи

рованием фторид-аниона приводит к образованию

перехваченным виниловым эфиром или енами-

требуемого продукта 51. Важно отметить, что в

дом, образует требуемый персистентный радикал,

данном случае, в качестве фоторедокс-катализато-

вступающий в сочетание с монофторалкенильным

ра выступает органический краситель 50, что де-

радикалом.

монстрирует применимость органокатализаторов

в фоторедокс реакциях.

Тем не менее, нестабилизированные радикалы

также вступают в аналогичные трансформации.

Еще один подход к алкилированию гем-диф-

Например, неактивированные алкилкарбоновые

торстиролов - использование в качестве источни-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

917

Схема 18

(1 мол %)

Li₂CO₃ (1.5 экв)

CO₂H

ДМCO, 25°C, 36-72 ч

белый свет

42 (2 экв)

43, 45-96%

Boc

NHBoc

MeO

43a, 82%

43b, 88% (Z/E = 1:1)

hν

36*

CO₂

ков алкильных радикалов дигидропиридинов 52

смотренных нами ранее фоторедокс-процессов,

(схема 22) [40]. Данные предшественники радика-

эта реакция - не редокс-нейтральна, а в качестве

лов легко получаются из альдегидов и эффективно

стехиометрического восстановителя здесь исполь-

генерируют радикалы при одноэлектронном окис-

зуется основание Хьюнига. Механизм реакции

лении.

содержит сразу два восстановительных фоторе-

докс-цикла - для восстановления гем-дифторсти-

Наконец, еще один вариант протекания таких

рола и для регенерации активной частицы Pd(0),

процессов - присоединение радикала к двойной

участвующей во внедрении молекулы диоксида

связи гем-дифторстирола с последующим вос-

углерода. Формально это приводит к тому, что

становлением образовавшейся частицы (схема 7).

гем-дифторстирол в данном процессе выступает

Такой механизм был предложен для реакции триф-

эквивалентом карбанионного синтона. Более того,

торметилирования гем-дифторстиролов с помо-

в данных условиях авторы успешно вовлекли в со-

щью трифторметилсульфината натрия (схема 23)

четание ацетофенон вместо диоксида углерода. В

[41].

этом случае дегидратация промежуточного аддук-

Тот же механизм предлагается для недавно опи-

та приводит к образованию продукта 58.

санного процесса, в котором атом фтора гем-диф-

Еще один интересный пример

- реакция

торстирола 1 формально замещается на сульфид-

α-трифторметилстиролов

59 с аминами

ный фрагмент (схема 24) [42].

(схема

26)

[44]. В данном процессе гем-ди-

Особого внимания заслуживает развитый груп-

фторалкен образуется в качестве интермедиата в

пой Фенга подход к функционализации гем-диф-

результате аллильного замещения одного из ато-

торстиролов, совмещающий палладиевый и фото-

мов фтора алкена 59 радикалом, образующимся

редокс-катализ (схема 25) [43]. В отличие от рас-

при окислении амина 60. Дальнейшее превра-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

918

ЗУБКОВ и др.

Схема 19

(1 мол %)

хинуклидин (20 мол %)

R' H

K₃PO₄ (1 экв)

CH₃CN/H₂O, 10:1

44 (1.5 экв)

20°C, hν (465 нм)

45, 22-95%

N N

45a, 76%

45b, 95%

45c, 31%

hν

NR₃

36*

NR₃ =

NR₃

R' H

H NR₃

щение не отличается от процесса монофторалке-

ным бициклическим структурам (продукты 61b,

нилирования, ранее развитого группой Хашми

c). Кроме того, позднее было показано, что в ана-

(схема 17). Такой тандемный процесс двух фото-

логичное превращение вступают и аминокислоты

редокс-циклов обеспечивает доступ к нетривиаль-

[45].

Схема 20

CF₃SO₂Na (47, 1 экв)

36(1 мол %)

CF₃

ДМФА, 20°C

48 ч, hν (465 нм)

1 (6 экв)

46 (3 экв)

48, 28-85%

X = OR, NR₂.

OPh

Ph N

CF₃

48a, 80%

48b, 74% (Z/E = 68:32)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

920

ЗУБКОВ и др.

Схема 23

37(3 мол %)

LiClO₄ (6 экв)

CF₃

CF₃SO₂Na

ацетон, 25°C, 36 ч

hν (465 нм)

47 (2 экв)

54, 47-53%

CF₃

EtO

54a, 51% (Z/E = 96:4)

54b, 47% (Z/E = 99:1)

SO₂

37*

CF₃

hν

CF₃

F F

CF₃

F F

Все вышеописанные фоторедокс трансформа-

процесс генерации трифторметил-замещенных

ции гем-дифторалкенов протекали с замещением

бензильных радикалов, протекающий через пря-

одного из атомов фтора. Несмотря на многочислен-

мое окисление гем-дифторстирола (схема 27) [46].

ность таких реакций, имеются примеры превра-

Образующиеся радикалы аналогичны по структу-

щений, протекающих без элиминирования атомов

ре тем, что генерируются в присутствии фторида

фтора. Так, группой Фенга был описан элегантный

серебра (схема 10), однако этот метод выгодно

Схема 24

36(1 мол %)

K₂CO₃ (2 экв)

SR'

+ R'SH

CH₃CN, 25°C, 18-72 ч

hν (465 нм)

55 (2 экв)

56, 38-95%

MeO

OMe

56a, 85%

56b, 70% (Z/E = 8:92)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

922

ЗУБКОВ и др.

Схема 27

37 (0.2 мол %)

Et₃N∙3HF (2 экв)

CF₃

SO₂Ph

CH₃CN, 25°C, 24-96 ч

hν (465 нм)

62 (3 экв)

63, 27-85%

CF₃

CO₂Et

CF₃

CO₂Et

MeO

63a, 60%

63b, 62%

37*

R CF₃

hν

CF₃

PhSO₂

SO₂Ph

PhSO₂

отличается использованием недорогого и доступ-

несмотря на малую загрузку катализатора и нали-

ного источника фторид-аниона - аддукта фторо-

чие в продукте терминальной кратной связи, в ре-

водорода с триэтиламином. Радикал генерируется

акции наблюдаются приемлемые выходы.

путем атаки фторид-аниона по катион-радикалу

Недавно в нашей группе был развит подход к

гем-дифторстирола, а затем вводится в реакцию

активации гем-дифторстиролов, позволяющий

аллильного замещения. Стоит также отметить, что

вводить в органические соединения CF₂-фрагмент.

Схема 28

65 (0.5 мол %)

SPyf

циклогексан, 25°C

F F

18 ч, hν (465 нм)

64 (1.1 экв)

66, 10-95%

SPyf

F F

pinB

TsN

66a, 93%

66b, 73%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

923

Схема 29

68 (5 мол %)

OTMS

Zn(OAc)₂ (0.6 экв)

SPyf

PPh₃ (0.2 экв)

F F

F F O

ДМФА, 25°C

67 (1.3 экв)

12 ч, hν (465 нм)

69, 25-88%

F F

69a, 85%

69b, 58%

PyfS

37*

F F

hν

F F OTMS

F F O

TMS

Для этого был разработан метод их модификации

лизатора при облучении синим светом (схема 28)

за счет введения фоторедокс-активного сульфид-

[47].

ного фрагмента - тетрафторпиридинтио-группы

Дальнейшее восстановление сульфидов 66 в

(PyfS). Реакция алкена 1 с тетрафторпиридинтио-

условиях фоторедокс-катализа позволяет сочетать

лом 64 (PyfSH) протекает с хорошими выходами в

образующийся радикал с различными непредель-

присутствии 9-фенилакридина 65 в качестве ката-

ными субстратами. Это было продемонстриро-

Схема 30

34 (0.5 мол %)

SPyf

Py∙BH₃ (5 экв)

EWG

Py (1.5 экв)

F F

MeOH, 25°C

12 ч, hν (465 нм)

70 (1.2 экв)

71, 58-85%

Ot-Bu

F F

71a, 70%

71b, 58%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

924

ЗУБКОВ и др.

Схема 31

66 (1.5 экв)

34 (0.25 мол %)

NR₂

Zn(OAc)₂ (1 экв)

ДМСО, 20°C, 15 ч

hν (465 нм)

F F

NR₂

73, 41-91%

66 (1.5 экв)

NR₂

34 (0.25 мол %)

Zn(OAc)₂ (1 экв)

AscH (1.5 экв)

KOAc (1.5 экв)

F F

ДМСО, 20°C, 4 ч

hν (465 нм)

74, 17-85%

O Ph

F F

73a, 76%

74a, 76%

вано на примере реакций с силиленолятами 67

ввести в реакцию - нитроны и алкенилтрифторбо-

(схема 29) [47]. Реакция протекает в присутствии

раты. Реакция с алифатическим алкеном позволя-

органического фотокатализатора 68, хотя в некото-

ет провести его внедрение по связи углерод-сера

рых случаях более эффективным оказался иридие-

сульфида 66 [48].

вый комплекс 39.

Также представляет интерес реакция сульфи-

Сульфиды 66 также эффективно присоединяют-

дов 66 с гидразонами, которую возможно провести

ся к акрилатам, акриламидам и другим акцептор-

в двух направлениях (схема 31) [49]. В классиче-

ным алкенам 70 в присутствии пиридин-борана в

ских условиях образуется фторалкил-замещенный

качестве восстановителя (схема 30). Среди других

гидразон 73, однако в присутствии стехиометри-

акцепторов радикалов, которые удалось успешно

ческого количества аскорбиновой кислоты (AscH)

Схема 32

SPyf

LiI (3 экв)

ДМФА, 15 ч, 5°C

F F

hν (455 нм)

75, 67-90%

F F

75a, 76%

74b, 76%

74c, 84%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

925

Схема 33

OTMS

35 (0.05 мол %)

Cs₂CO₃ (3 экв)

Ar N₂ BF₄

CH₃CN, 25°C, 2 ч

белый свет

F F

77, 20-90%

F F

MeO

77a, 76%

77b, 85%

образуется продукт восстановительного присое-

(схема 33) [51]. Предполагаемый механизм реак-

динения - гидразин 74.

ции идентичен тому, что приведен для аналогич-

ной реакции на схеме 30. Тем не менее, по мне-

Кроме того, обмен сульфидного фрагмента на

нию авторов, свой вклад в течение реакции также

иод обеспечивает доступ к CF₂I-производным 75

вносит цепной процесс, в ходе которого окисление

(схема 32) [50]. Процесс протекает при облуче-

нии сульфида 66 с избытком иодида лития в N,N-

α-силилокси-замещенного радикала происходит

диметилформамиде. С учетом предварительной

под действием диазониевой соли 76.

функционализации эта двухстадийная трансфор-

Позднее другая группа исследователей описала

мация соответствует формальному присоедине-

схожий процесс, дополненный внедрением моле-

нию иодоводорода к гем-дифторстиролу, неосуще-

кулы диоксида серы, в качестве источника кото-

ствимому иными методами.

рого используется пиросульфит натрия (схема 34)

Другой подход к введению CF₂-фрагмента в

[52]. Данное трехкомпонентное сочетание также

органические соединения

- функционализация

катализируется рутениевым комплексом 35.

α,α-дифторсилиленолятов в условиях фоторе-

Уже упоминавшийся источник радикала - аци-

докс-катализа. В отличие от реакций, описанных

локсифталимид 14 - также эффективен в реак-

в начале этой главы, в данных процессах исполь-

зуются источники радикалов, склонные к восста-

ции алкилирования α,α-дифторсилиленолятов

новлению, а не к окислению. Так, например, в

(схема

35)

[53]. Данное сочетание протекает

присутствии рутениевого катализатора 35 в такие

эффективно с производными первичных, вторич-

реакции успешно вступают диазониевые соли 76

ных и третичных карбоновых кислот.

Схема 34

OTMS

Na₂S₂O₅ (2 экв)

35 (2 мол %)

Ar N₂

BF₄

CH₃CN, 25°C, 12 ч

hν (465 нм)

F F

78, 37-80%

CO₂Me

F F

78a, 80%

78b, 41%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

926

ЗУБКОВ и др.

Схема 35

O O

OTES

34 (1-0.01 мол %)

N O

ДМФА, 60-65°C

48 ч, hν (465 нм)

F F

79 (3 экв)

80, 60-98%

F F

80a, 60%

80b, 81%

Схема 36

OTES

39 (1 мол %)

BF₄

ДМА/ДМЭ 1:3

50°C, 36 ч

F F

hν (465 нм)

79 (2 экв)

82, 41-94%

CO₂Me

F F

82a, 67%

82b, 65%

Одновременно с этим был разработан метод

кальных процессов, многие превращения гем-диф-

алкилирования α,α-дифторсилиленолятов 79 с по-

торалкенов проявляют удивительную толерант-

мощью алкилпиридиниевых солей Катрицкого 81,

ность к различным функциональным группам. Тем

получаемых из алифатических аминов (схема 36)

не менее, радикальная химия гем-дифторалкенов

[53, 54]. Данный метод, например, позволяет по-

сильно отличается от химии их нефторированных

лучать фторированные производные природных

аналогов. В особенности это касается окислитель-

аминокислот (продукт 82a). Тем не менее, серьез-

но-восстановительных процессов, большая часть

ное ограничение - невозможность ввести в пре-

из которых реализуется в условиях фотокатализа.

вращение третичные алкильные радикалы ввиду

Также нельзя не отметить, что многие процессы

недоступности соответствующих алкилпиридини-

протекают только с гем-дифторстиролами, в то

евых солей 81.

время как неактивированные гем-дифторалкены

во многих случаях неактивны. Мы полагаем, что

ВЫВОДЫ

богатая реакционная способность гем-дифторал-

гем-Дифторалкены - удобные субстраты для

кенов сделает возможным разработку множества

функционализации самых разнообразных орга-

новых методов получения фторорганических сое-

нических соединений, в том числе обладающих

динений.

биологической активностью. гем-Дифторалкены

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

могут выступать в качестве синтетических экви-

валентов различных синтонов, содержащих один,

Работа выполнена при финансовой поддержке

два или три атома фтора. Как и большинство ради-

Российского научного фонда (грант№ 19-73-00088).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

АДИКАЛЬНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ гем-ДИФТОРАЛКЕНОВ

927

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

19.

Jin J.-K., Zheng W.-X., Xia H.-M., Zhang F.-L.,

Wang Y.-F. Org. Lett. 2019, 21, 8414-8418. doi

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

10.1021/acs.orglett.9b03173

тересов.

20.

Liu X., Lin E.E., Chen G., Li J.-L., Liu P., Wang H.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Org. Lett.

2019,

21,

8454-8458. doi

10.1021/

Meanwell N.A. J. Med. Chem. 2018, 61, 5822-5880.

acs.orglett.9b03218

doi 10.1021/acs.jmedchem.7b01788

21.

Yu L., Tang M.-L., Si C.-M., Meng Z., Liang Y.,

Inoue M., Sumii Y., Shibata N. ACS Omega. 2020, 5,

Han J., Sun X. Org. Lett. 2018, 20, 4579-4583. doi

10633-10640. doi 10.1021/acsomega.0c00830

10.1021/acs.orglett.8b01866

Johnson B.M., Shu Y.-Z., Zhuo X., Meanwell N.A.

22.

Yang L., Ji W.-W., Lin E., Li J.-L., Fan W.-X., Li Q.,

J. Med. Chem. 2020, 63, 6315-6386. doi 10.1021/

Wang H. Org. Lett. 2018, 20, 1924-1927. doi 10.1021/

acs.jmedchem.9b01877

acs.orglett.8b00471

Ogawa Y., Tokunaga E., Kobayashi O., Hirai K.,

23.

Chen G., Li C., Peng J., Yuan Z., Liu P., Liu X. Org.

Shibata N. iScience. 2020, 23, 101467. doi 10.1016/

Biomol. Chem. 2019, 17, 8527-8532. doi 10.1039/

j.isci.2020.101467

c9ob01236b

Ni C., Hu J. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 5441-5454. doi

24.

Gao B., Zhao Y., Ni C., Hu J. Org. Lett. 2014, 16, 102-

10.1039/c6cs00351f

105. doi 10.1021/ol403083e

Zhang X., Cao S. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 375-392.

25.

Gao B., Zhao Y., Hu J. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54,

doi 10.1016/j.tetlet.2016.12.054

638-642. doi 10.1002/anie.201409705

Chelucci G. Chem. Rev. 2012, 112, 1344-1462. doi

26.

Uneyama K., Tanaka H., Kobayashi S., Shioyama M.,

10.1021/cr200165q

Amii H. Org. Lett. 2004, 6, 2733-2736. doi 10.1021/

Pan Y., Qiu J., Silverman R.B. J. Med. Chem. 2003, 46,

ol049055m

5292-5293. doi 10.1021/jm034162s

27.

Ashirbaev S.S., Levin V.V., Struchkova M.I., Dil-

Juncosa J.I., Takaya K., Le H.V., Moschitto M.J.,

man A.D. Fluorine Notes. 2017, 115, 6. doi 10.17677/

Weerawarna P.M., Mascarenhas R., Liu D., Dewey S.L.,

fn20714807.2017.06.01

Silverman R.B. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2151-

2164. doi 10.1021/jacs.7b10965

28.

Levin V.V., Dilman A.D. J. Org. Chem. 2019, 84,

10.

Asahina Y., Iwase K., Iinuma F., Hosaka M., Ishiza-

8337-8343. doi 10.1021/acs.joc.9b01331

ki T. J. Med. Chem. 2005, 48, 3194-3202. doi

29.

Nicewicz D.A., MacMillan D.W.C. Science. 2008, 322,

10.1021/jm0402061

77-80. doi 10.1126/science.1161976

11.

Song Y., Clizbe L., Bhakta C., Teng W., Li W.,

30.

Ischay M.A., Anzovino M.E., Du J., Yoon T.P. J. Am.

Wong P., Huang B., Sinha U., Park G., Reed A., Scar-

Chem. Soc. 2008, 130, 12886-12887. doi 10.1021/

borough R.M., Zhu B.-Y. Bioorg. Med. Chem. Lett.

ja805387f

2002, 12, 2043-2046. doi S0960-894X(02)00304-9

31.

Shaw M.H., Twilton J., MacMillan D.W.C. J. Org.

12.

Koley S., Altman R.A. Isr. J. Chem. 2020, 60, 313-

Chem.

2016,

81,

6898-6926. doi

10.1021/

339. doi 10.1002/ijch.201900173

acs.joc.6b01449

13.

Liu C., Zeng H., Zhu C., Jiang H. Chem. Commun.

32.

Tucker J.W., Stephenson C.R.J. J. Org. Chem. 2012,

2020, 56, 10442-10452. doi 10.1039/d0cc04318d

77, 1617-1622. doi 10.1021/jo202538x

14.

Suda M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2395-2396. doi

33.

Prier C.K., Rankic D.A., MacMillan D.W.C. Chem.

10.1016/S0040-4039(01)82917-8

Rev. 2013, 113, 5322-5363. doi 10.1021/cr300503r

15.

Jeong I.H., Jeon S.L., Kim B.T. Synth. Commun. 2000,

30, 4309-4316. doi 10.1080/00397910008087053

34.

Xie J., Yu J., Rudolph M., Rominger F., Hashmi A.S.K.

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9416-9421. doi

16.

Herpin T.F., Houlton J.S., Motherwell W.B., Ro-

10.1002/anie.201602347

berts B.P., Weibel J.-M. Chem. Commun. 1996, 613-

614. doi 10.1039/cc9960000613

35.

Li J., Lefebvre Q., Yang H., Zhao Y., Fu H. Chem.

17.

Piettre S.R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2233-2236.

Commun.

2017,

53,

10299-10302. doi

10.1039/

doi 10.1016/0040-4039(96)00239-0

c7cc05758j

18.

Gautier A., Garipova G., Salcedo C., Balieu S.b., Piett-

36.

Tian H., Xia Q., Wang Q., Dong J., Liu Y., Wang Q.

re S.R. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5963-5967.

Org. Lett.

2019,

21,

4585-4589. doi

10.1021/

doi 10.1002/anie.200460519

acs.orglett.9b01491

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

928

ЗУБКОВ и др.

37. Leifert D., Studer A. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59,

46. Liu H., Ge L., Wang D.-X., Chen N., Feng C. Angew.

74-108. doi 10.1002/anie.201903726

Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3918-3922. doi 10.1002/

anie.201814308

38. Wang Q., Qu Y., Tian H., Liu Y., Song H., Wang Q.

Chem. Eur. J. 2019, 25, 8686-8690. doi 10.1002/

47. Zubkov M.O., Kosobokov M.D., Levin V.V., Kokore-

chem.201901349

kin V.A., Korlyukov A.A., Hu J., Dilman A.D. Chem.

Sci. 2020, 11, 737-741. doi 10.1039/c9sc04643g

39. Yang H., Tian C., Qiu D., Tian H., An G., Li G. Org.

48. Kosobokov M.D., Zubkov M.O., Levin V.V., Kokore-

Chem. Front.

2019,

2365-2370. doi

10.1039/

kin V.A., Dilman A.D. Chem. Commun. 2020, 56,

c9qo00495e

9453-9456. doi 10.1039/d0cc04617e

40. Du H.-W., Sun J., Gao Q.-S., Wang J.-Y., Wang H.,

49. van der Worp B.A., Kosobokov M.D., Levin V.V.,

Xu Z., Zhou M.-D. Org. Lett. 2020, 22, 1542-1546.

Dilman A.D. Adv. Synth. Cat. 2021, 363, 1152-1158.

doi 10.1021/acs.orglett.0c00134

doi 10.1002/adsc.202001381

41. Wu L.-H., Cheng J.-K., Shen L., Shen Z.-L., Loh T.-P.

50. van der Worp B.A., Kosobokov M.D., Dilman A.D.

Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 3894-3899. doi 10.1002/

ChemPhotoChem. 2021, 5, 565-570. doi 10.1002/

adsc.201800740

cptc.202100042

42. Wang J., Huang B., Yang C., Xia W. Chem. Commun.

51. Wu Y.-b., Lu G.-p., Zhou B.-j., Bu M.-j., Wan L.,

2019, 55, 11103-11106. doi 10.1039/c9cc05293c

Cai C. Chem. Commun. 2016, 52, 5965-5968. doi

43. Zhu C., Zhang Y.-F., Liu Z.-Y., Zhou L., Liu H.,

10.1039/c6cc00177g

Feng C. Chem. Sci.

2019,

10,

6721-6726. doi

52. He F.-S., Yao Y., Xie W., Wu J. Chem. Commun. 2020,

10.1039/c9sc01336a

56, 9469-9472. doi 10.1039/d0cc03591b

44. Li L., Xiao T., Chen H., Zhou L. Chem. Eur. J. 2017,

53. Song H., Cheng R., Min Q.-Q., Zhang X. Org. Lett.

23, 2249-2254. doi 10.1002/chem.201605919

2020, 22, 7747-7751. doi 10.1021/acs.orglett.0c02997

45. Chen H., Xiao T., Li L., Anand D., He Y., Zhou L.

54. Huang Y., Jia J., Huang Q.-P., Zhao L., Wang P., Gu J.,

Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3642-3647. doi 10.1002/

He C.-Y. Chem. Commun. 2020, 56, 14247-14250. doi

adsc.201700852

10.1039/d0cc05725h

Radical Functionalization of gem-Difluoroalkenes

M. O. Zubkov, M. D. Kosobokov, and A. D. Dilman*

N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Leninsky prosp. 47, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: dilman@ioc.ac.ru

Received March 22, 2021; revised March 28, 2021; accepted March 29, 2021

gem-Difluoroalkenes are readily available building blocks, which are used for the synthesis of wide spectrum

of organofluorine compounds. In the review, data on radical reactions of gem-difluoroalkenes are considered.

These processes involve step of radical addition at the double bond or step of single electron reduction of the

difluoroalkene fragment. Special emphasis is placed on photocatalytic reactions that proceed under visible light

irradiation.

Keywords: organofluorine compounds, gem-difluoroalkenes, radical reactions, photocatalysis

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021