ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 7, с. 1006-1011

УДК 547.581.2 + 547.541.513

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ БЕНЗАМИДА

В СУЛЬФОНИЛИРОВАНИИ

ФГБОУ ВО «Ивановский государственный университет», Россия, 1530250 Иваново, ул. Ермака, 39

*e-mail: kustova_t@mail.ru

Поступила в редакцию 10.03.2021 г.

После доработки 21.03.2021 г.

Принята к публикации 22.03.2021 г.

На основе экспериментального изучения кинетики взаимодействия амида бензойной кислоты с 3-ни-

тробензолсульфонилхлоридом в растворителе вода - 1,4-диоксан с содержанием воды 15-40 масс %

в температурном интервале 298-313 K установлен диапазон изменения констант скорости (0.031-

0.153 л·моль^-1·с^-1), энергии активации (21-55 кДж·моль^-1) и энтропии активации реакций (88-

191 Дж·моль^-1·K^-1). Методом DFT/B3LYP/6-311G(d,p) выполнено компьютерное моделирование по-

верхности потенциальной энергии газофазной реакции бензамида с 3-нитробензолсульфонилхлоридом,

показавшее, что процесс протекает по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения.

Ключевые слова: сульфонилирование, бензамид, 3-нитробензолсульфонилхлорид, кинетика, механизм

реакции, 1,4-диоксан

DOI: 10.31857/S0514749221070107

ВВЕДЕНИЕ

линэстераза, дипептидилпептидаза-4 и др. [1-3].

Реакции с участием амидов карбоновых кислот

Создание комбинаторных библиотек потенциаль-

и их производных представляют несомненный ин-

ных ингибиторов ферментов сдерживается отсут-

терес вследствие высокой биологической активно-

ствием кинетических данных реакций их синтеза.

сти указанных соединений. Они находят широкое

Cоединения, содержащие аминогруппу, на

применение в медицине и в фармацевтической

протяжении ряда лет выступают объектами на-

промышленности, являясь лекарственными сред-

ших исследований, будучи участниками реакций

ствами, используемыми для лечения заболеваний

N-ацилирования и, в частности, сульфонилирова-

различной этиологии. Молекула амида бензойной

ния. Ранее нами проведены систематические иссле-

кислоты выступает в качестве структурного блока

дования кинетики и механизмов N-ацилирования

многих лекарственных препаратов, обладающих

аминов разных классов, аммиака, α-аминокислот,

широким спектром действия: антибактериальным,

дипептидов, гидразидов бензойной и бензолсуль-

диуретическим, противоопухолевым, нейролепти-

фоновой кислот, амида бензолсульфоновой кис-

ческим, обезболивающим, противорвотным. На

лоты, а также имида 2-сульфобензойной кислоты

сегодняшний день активно изучается ингибирую-

[4-8]. Среди аминосоединений, перспективных

щие действие замещенных бензамидов на целый

для сульфонилирования, практически неизучен-

ряд важных ферментов, таких как гистондеацети-

ные в настоящее время - амиды аренкарбоновых

лазы (служат молекулярными мишенями послед-

кислот. В связи с этим целью настоящей работы

него поколения противораковых препаратов),

явилось комплексное исследование реакционной

протеин-тирозин-фосфатаза (играет важную роль

способности амида бензойной кислоты 1 в его вза-

в передаче сигналов инсулина и лептина и регули-

имодействии с 3-нитробензолсульфонилхлоридом

рует метаболизм глюкозы и липидов), бутирилхо-

2 (схема 1) на основе изучения кинетики их взаи-

1006

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ БЕНЗАМИДА В СУ

ЛЬФОНИЛИРОВАНИИ

1007

Схема 1

+ HCl

S NH

H₂N

O₂N

модействия и квантово-химического моделирова-

реакции (схема 1), протекающей в аналогичных

ния механизма указанного процесса.

условиях, приблизительно на порядок. Нами пока-

зано [7], что реакционная способность аминосое-

Исследование кинетики реакции (схема 1) про-

динений в ацилировании в значительной степени

водили в растворителе вода-1,4-диоксан в интер-

определяется их основностью; найденное соотно-

вале температур 298-313 K. Выбор соединения 2 в

шение констант скорости сульфонилирования ани-

качестве ацилирующего агента был обусловлен его

лина и амида 1 согласуется с существенно более

высокой реакционной способностью в ацилирова-

высокой основностью аминогруппы по сравнению

нии по сравнению с другими галогенангидридами

с амидной группой.

[7]. Ранее нами установлено, что в водно-органи-

ческих средах сульфонилирование аминосоедине-

Вместе с тем с ростом доли воды в бинарном

ний протекает количественно и скорость процесса

растворителе от 15 до 40% константа скорости

описывается кинетическим уравнением реакции

изучаемой реакции при 298 K увеличивается при-

близительно в 3 раза. Температурные зависимости

второго порядка [7]. В качестве побочной реакции

в водном 1,4-диоксане протекает гидролиз аци-

констант скорости реакции (схема 1) подчиняются

уравнению Аррениуса. Из данных табл.1 следует,

лирующего агента 2 (схема 2), скорость которого

что при увеличении массовой доли воды в раство-

учитывали при расчете констант скорости реакции

рителе активационный барьер реакции снижается:

(схема 1).

при переходе от 15%-ного к 40%-ному водному ди-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

оксану уменьшается более чем в 2 раза. Изменение

Экспериментально определённые кинетиче-

энтропии активации становится более отрицатель-

ские характеристики реакции (схема 1) представ-

ным, что свидетельствует о том, что активирован-

ный комплекс, образующийся на пути реакции,

лены в табл. 1.

становится более упорядоченным. Наблюдается

Полученные данные (табл. 1) свидетельствуют

компенсационный эффект:

о том, что соединение 1 проявляет низкую реак-

ΔН^≠298 = (83700±276) - (328±2)ΔS^≠, r = 0.999.

(4)

ционную способность в реакции сульфонилирова-

ния по сравнению с аминосоединениями других

Сопоставление полученных нами эксперимен-

классов, например, анилином. Так константа ско-

тальных данных с кинетическими характеристика-

рости реакции 4-нитробензолсульфонилхлорида,

ми родственных реакций с участием бензолсуль-

близкого по реакционной способности к сульфо-

фонамида 3 и сахарина (имида о-сульфобензойной

нилхлориду 2, с анилином в водном диоксане с со-

кислоты) 4 в растворителе вода-1,4-диоксан с со-

держанием воды 40 масс % при 298 K составляет

держанием воды 20 масс %, определенными ранее

1.15 л·моль^-1·с^-1 [7], превышая константу скорости

[5], показывает, что константа скорости реакции

Схема 2

S Cl

S OH

H₂O

HCl

O₂N

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

1008

КУСТОВА и др.

Таблица 1. Кинетические характеристики ацилирования амида 1 в растворителе вода-1,4-диоксан

ω_Н

, масс %

T, K

k_ац×10², л·моль^-1·с^-1

ΔН^≠298, кДж·моль^-1

-ΔS^≠, Дж·моль^-1·K^-1

298

3.10±0.16

303

5.74±0.29

55±2

88±4

308

7.41±0.37

313

9.79±0.49

298

3.92±0.20

303

6.16±0.31

52±2

96±5

308

8.40±0.42

313

11.33±0.56

298

6.90±0.35

303

8.30±0.42

33±1

155±7

308

10.71±0.54

313

13.70±0.69

298

8.51±0.43

303

10.22±0.51

25±1

179±9

308

12.54±0.63

313

14.91±0.75

298

9.64±0.48

303

10.95±0.55

21±1

191±9

308

13.61±0.68

313

15.30±0.77

с амидом 1 более чем в 200 раз превышает кон-

На основании полученных нами и представлен-

станту скорости реакции с участием соединения 4

ных [5] кинетических данных можно выстроить

и более чем в 10 раз превышает константу скоро-

ряд реакционной способности в сульфонилиро-

сти сульфонилирования сульфонамида 3. При этом

вании амидов карбоновых и сульфоновых кислот

активационный барьер реакции понижается на

1>3>4.

10 кДж·моль^-1 в случае с имидом 4 и не изменя-

С целью выяснения механизма реакции (схе-

ется при сравнении с сульфонамидом 3. Величина

ма 1) нами проведен квантово-химический расчет

-ΔS^≠ изменяется незначительно, что позволяет

поверхности потенциальной энергии (ППЭ) ука-

считать эту реакционную серию изоэнтропийной.

занного процесса в газовой фазе (см. рисунок).

Полученные экспериментальные данные позволя-

ют высказать предположение о том, что сульфо-

На контурной карте рассчитанной ППЭ при-

нильная группа значительнее понижает нуклео-

сутствует единственная седловая точка и мини-

фильную активность соседнего с ней атома азота

мумы, соответствующие реагентам и продуктам;

амидной группы по сравнению с карбонильной.

минимумы, соответствующие промежуточным про-

Кроме того, она может создавать стерические пре-

дуктам реакции, отсутствуют, что указывает на про-

пятствия при атаке нуклеофила на сульфонильную

текание процесса в одну стадию по механизму би-

группу ацилирующего агента 2.

молекулярного согласованного нуклеофильного

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ БЕНЗАМИДА В СУ

ЛЬФОНИЛИРОВАНИИ

1009

замещения. В табл. 2 приведены результаты расче-

C_ArSN, °

та активированного комплекса реакции (схема 1).

В активированном комплексе рвущиеся связи

170

S-Cl и N-H располагаются в одной плоскости, на

что указывает величина угла ClSNH (табл. 1), связь

N-H существенно разрыхляется по сравнению

150

со связью в молекуле исходного амида [r(N-Н) =

1.013 Å], а расстояние H-Cl соответствует длине во-

дородной связи. Все эти факты свидетельствуют о

130

том, что активированный комплекс - циклический,

что согласуется с мнением [9] о возможности реа-

лизации циклических переходных состояний в ре-

110

акциях нуклеофильного замещения, протекающих

по механизму S_N2.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1.5

2.5

3.5

r(S-N), Å

Кинетическое исследование проводили кондук-

Контурная карта ППЭ реакции (схема 1) в газовой

тометрическим методом. За скоростью взаимодей-

фазе. ПС - переходное состояние реакции

ствия следили по изменению удельной электро-

проводности рабочих растворов с помощью изме-

(с^0сх - х) = с^0сх(χ_∞ - χ_τ)/(χ_∞ - χ₀),

(3)

рителя иммитанса Е7-14 (Республика Беларусь),

где χ₀, χ_τ, χ_∞ - электропроводность реакционной

снабженного кольцевым платиновым электродом

смеси в начальный момент времени τ₀, в момент

ОК-9023, на частоте 1 кГц. В условиях экспери-

времени τ и после окончания реакции соответ-

мента скорость изменения концентрации ацилиру-

ственно; с^0сх - начальная концентрация соедине-

ющего агента описывается уравнением:

ния 2; х - изменение концентрации соединения 2 к

-dc_cх/dτ = k_ацcc_сх + k_гc_сх,

(1)

моменту времени τ. Константы скорости гидролиза

2 (k_г) были определены нами ранее [8].

где с и с_сх- текущие концентрации соединений 1 и

2 соответственно; τ - время; k_ац - константа скоро-

Перед выполнением эксперимента все веще-

сти реакции второго порядка, л·моль^-1·с^-1; k_г- кон-

ства и растворитель были очищены до полного со-

станта скорости гидролиза соединения 2, с^-1.

ответствия их физических параметров литератур-

Вследствие протекания в реакционной систе-

ным данным [10].

ме гидролиза соединения 2, начальную концен-

Амид бензойной кислоты х.ч. перекристаллизо-

трацию амида 1 брали вдвое больше начальной

вывали из воды. 3-Нитробензолсульфонилхлорид

концентрации 2. Уравнение для расчета констан-

(х.ч.) перекристаллизовывали из смеси гек-

ты скорости ацилирования соединения 1 с учетом

сан-2-пропанол (в соотношении 10:1). 1,4-Диоксан

гидролитического потока реакции и при условии

квалификации х.ч. в течение 7 дней выдерживали

с⁰ = 2с^0сх имеет вид:

над твердым гидроксидом калия для удаления вла-

k_ац ={k_г[e^kτ(c^0сх - x) - c^0сх])/(2c^0сх(c^0сх - x)(1 - e^kτ)};

(2)

ги. После этого осуществляли перегонку 1,4-ди-

Таблица 2. Структурные характеристики активированного комплекса реакции (схема 1) в газовой фазе

Параметр

Значение

Параметр

Значение

Длина связи S-N, Å

2.261

Длина связи N-Н, Å

1.041

P(S-N)

0.31

Расстояние Н-Cl, Å

2.038

Длина связи S-Cl, Å

3.141

угол C_ArSN, °

132.83

P(S-Cl)

0.19

угол ClSNH, °

5.58

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

1010

КУСТОВА и др.

оксана при атмосферном давлении в присутствии

сульфоновых кислот. Квантово-химическое моде-

металлического натрия для удаления органиче-

лирование механизма реакции показывает, что она

ских перекисей. Для приготовления бинарных

протекает по бимолекулярному согласованному

водно-органических растворителей использовали

механизму нуклеофильного замещения.

деионизованную воду, полученную на деионизато-

БЛАГОДАРНОСТИ

ре воды «ДВ-1» (Россия).

Авторы выражают благодарность Министерству

Рабочий раствор амида 1 в бинарном водно-ди-

науки и высшего образования РФ за финансовую

оксановом растворителе и рабочий раствор ацили-

поддержку работы в рамках государственного за-

рующего агента 2 в безводном 1,4-диоксане гото-

дания Ивановскому государственному универси-

вили по точной навеске и помещали в двухкамер-

тету для выполнения научно-исследовательских

ный сосуд смешения. Начальные концентрации

работ (заявка № FZZM-2021-0002).

реагентов составляли: 0.005 моль/л для раствора

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

амида 1 и 0.0025 моль/л для сульфонилхлорида

2. Растворы термостатировали в сосуде смешения

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

в течение 30 мин при температуре эксперимента

тересов.

298-313 K с интервалом 5 K, затем одновременно

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

с запуском секундомера содержимое сосуда энер-

гично встряхивали и помещали в кювету для из-

1. Donahue T.J., Hillhouse T.M., Webster K.A., Young R.,

De Oliveira E.O., Porter J.H. Eur. J. Pharmacol. 2014,

мерения электропроводности. В связи с тем, что

734, 15-22. doi 10.1016/j.ejphar.2014.03.047

в ходе реакций (схемы 1, 2) образуется сильный

2. Юлдашев Р.Н., Касимова Н.Д., Юнусова З.В., Прим-

электролит - хлороводород, концентрация которо-

кулова Г.Н. Медицина Кыргызстана. 2018, 2, 51.

го эквимолярна концентрации продукта сульфони-

3. Иванец Н.Н., Стрелец Н.В., Уткин С.И., Григорье-

лирования, электропроводность рабочего раствора

ва Е.Ю. Вопросы наркол. 2001, 1, 29.

возрастала.

4. Антипин И.С., Казымова М.А., Кузнецов М.А., Ва-

Трехмерную ППЭ реакции (схема 1) рассчиты-

сильев А.В., Ищенко М.А., Кирюшкин А.А., Кузне-

вали методом DFT/B3LYP/6-311G(d,p) с помощью

цова Л.М., Макаренко С.В., Островский В.А., Пе-

программного пакета Firefly 7.1G [11] в координа-

тров М.Л., Солод О.В., Тришин Ю.Г., Яковлев И.П.,

тах расстояния r(S-N), изменяющегося от 1.5 до

Ненайденко В.Г., Белоглазкина Е.К., Белецкая И.П.,

4.5 Å, и угла атаки нуклеофила (амида 1) на суль-

Устынюк Ю.А., Соловьев П.А., Иванов И.В., Ма-

лина Е.В., Сивова Н.В., Негребецкий В.В., Бау-

фонилхлоридную группу (С_ArSN), изменяющегося

ков Ю.И., Пожарская Н.А., Травень В.Ф., Щеко-

от 90 до 180° с шагом 10°. Расчет геометрических

тихин А.Е., Варламов А.В., Борисова Т.Н., Леси-

параметров активированного комплекса реакции,

на Ю.А., Краснокутская Е.А., Рогожников С.И., Шу-

соответствующего седловой точке на ППЭ, произ-

ров С.Н., Кустова Т.П., Клюев М.В., Хелевина О.Г.,

водили с использованием процедуры SADPOINT.

Стужин П.А., Федоров А.Ю., Гущин А.В., Додо-

нов В.А., Колобов А.В., Плахтинский В.В., Ор-

ВЫВОДЫ

лов В.Ю., Кривенько А.П., Федотова О.В., Пче-

Изучена кинетика реакции сульфонилирования

линцева Н.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Кли-

амида 1 в бинарной смеси воды с 1,4-диоксаном

мочкин Ю.Н., Климочкина А.Ю., Курятников В.Н.,

переменного состава. Установлен рост констан-

Малиновская Ю.А., Левина А.С., Журавлев О.Е.,

ты скорости сульфонилирования при увеличении

Ворончихина Л.И., Фисюк А.С., Аксенов А.В.,

Аксенов Н.А., Аксенова И.В. ЖОрХ. 2017, 53,

доли воды в растворителе. Определены актива-

1257-1408. [Antipin I.S., Kazymova M.A., Kuzne-

ционные характеристики реакции, наблюдается

tsov M.A., Vasilyev A.V., Ishchenko M.A., Kiryush-

компенсационный эффект. Сопоставление полу-

kin A.A., Kuznetsova L.M., Makarenko S.V., Ostrov-

ченных кинетических характеристик с кинетиче-

skii V.A., Petrov M.L., Solod O.V., Trishin Yu.G.,

скими характеристиками родственных реакций

Yakovlev I.P., Nenaidenko V.G., Beloglazkina E.K.,

позволило выстроить ряд реакционной способно-

Beletskaya I.P., Ustynyuk Yu.A., Solov’ev P.A.,

сти в сульфонилировании амидов карбоновых и

Ivanov I.V., Malina E.V., Sivova N.V., Negrebets-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ БЕНЗАМИДА В СУ

ЛЬФОНИЛИРОВАНИИ

1011

kii V.V., Baukov Yu.I., Pozharskaya N.A., Traven’ V.F.,

J. Org. Chem. 2020, 56, 1034-1040.] doi 10.1134/

Shchekotikhin A.E., Varlamov A.V., Borisova T.N.,

S1070428020060111

Lesina Yu.A., Krasnokutskaya E.A., Rogozhnikov S.I.,

7. Курицын Л.В., Кустова Т.П., Садовников А.И., Ка-

Shurov S.N., Kustova T.P., Klyuev M.V., Khelevi-

линина Н.В., Клюев М.В. Кинетика реакций ациль-

na O.G., Stuzhin P.A., Fedorov A.Yu., Gushchin A.V.,

ного переноса. Ред. Л.В. Курицын. Иваново: изд-во

Dodonov V.A., Kolobov A.V., Plakhtinskii V.V., Or-

Иван. гос. ун-та, 2006.

lov V.Yu., Kriven’ko A.P., Fedotova O.V., Pchelintse-

va N.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N., Klimoch-

8. Кустова Т.П., Смирнова Е.Г., Кочетова Л.Б., Кали-

kin Yu.N., Klimochkina A.Yu., Kuryatnikov V.N.,

нина Н.В. ЖПХ. 2014, 87, 1280-1285. [Kustova T.P.,

Malinovskaya Yu.A., Levina A.S., Zhuravlev O.E.,

Smirnova E.G., Kochetova L.B., Kalinina N.V. Russ.

Voronchikhina L.I., Fisyuk A.S., Aksenov A.V.,

J. Appl. Chem. 2014, 87, 1274-1278.] doi 10.1134/

Aksenov N.A., Aksenova I.V. Russ. J. Org. Chem. 2017,

S1070427214090146

53, 1275-1437.] doi 10.1134/S10704280170900199

9. Савелова В.А., Олейник Н.М. Механизмы действия

5. Кустова Т.П., Агафонов М.А., Круглякова А.А., Ко-

органических катализаторов. Бифункциональный и

четова Л.Б. ЖОрХ. 2019, 55, 891-895.[Kustova T.P.,

внутримолекулярный катализ. Киев: Наукова дум-

Agafonov M.A., Kruglyakova A.A., Kochetova L.B.

ка, 1990.

Russ. J. Org. Chem. 2019, 55, 792-795.] doi 10.1134/

10. Потехин А.А. Свойства органических соединений:

S1070428019060083

справочник. Ред. А.А. Потехин. Л: Химия, 1984.

6. Кустова Т.П., Локтева И.И., Кочетова Л.Б., Хача-

трян Д.С. ЖОрХ. 2020, 56, 933-940.[Kustova T.P.,

11. Granovsky A.A. Firefly, version 7.1.G. www http://

Lokteva I.I., Kochetova L.B., Khachatryan D.S. Russ.

classic.chem.msu.su /gran/firefly/index.html

Reactivity of Benzamide in Sulfonylation

T. P. Kustova*, L. B. Kochetova, and A. A. Kruglyakova

Ivanovo State University, ul. Ermaka, 39, Ivanovo, 1530250 Russia

*e-mail: kustova_t@mail.ru

Received March 10, 2021; revised March 21, 2021; accepted March 22, 2021

Based on an experimental study of the kinetics of the interaction of benzoic acid amide with 3-nitrobenzene-

sulfonyl chloride in a solvent water-1,4-dioxane with a water content of 15-40 wt % in the temperature range

of 298-313 K, the range of variation of rate constants (0.031-0.153 L·mol^-1·s^-1), activation energy (21-

55 kJ·mol^-1) and activation entropy of reactions (88-191 J·mol^-1·K^-1) is established. The DFT/B3LYP/

6-311G(d,p) method was used to simulate the potential energy surface of the gas-phase reaction of benzamide

with 3-nitrobenzenesulfonyl chloride, which showed that the process proceeds according to the mechanism of

bimolecular nucleophilic substitution.

Keywords: sulfonylation, benzamide, 3-nitrobenzenesulfonyl chloride, kinetics, reaction mechanism, 1,4-

dioxane

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021