ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 7, с. 1042-1046

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.92:547-304.7

РЕАКЦИЯ КНЁВЕНАГЕЛЯ

БЕТУЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 71

*e-mail: pnastya08@mail.ru

Поступила в редакцию: 13.03.2021 г.

После доработки 24.03.2021 г.

Принята к публикации 26.03.2021 г.

В результате конденсации бетулонового альдегида с дицианометаном в условиях реакции Кнёвенагеля

осуществлен синтез 3-оксо-28-[(метилен)малононитрил]-луп-20(29)-ена и продукта частичного гидроли-

за динитрильной группы 3-оксо-17-[2'-цианоакриламид]луп-20(29)-ена, структура которых установлена

методом ЯМР спектроскопии с использованием двумерных корреляционных экспериментов.

Ключевые слова: тритерпеноиды, бетулоновый альдегид, реакция Кнёвенагеля

DOI: 10.31857/S0514749221070168

Альдегидная группа тритерпеноидов в сравне-

вые биологически активные тетразолы, амидокси-

нии с гидроксильными и карбоксильными заме-

мы, аминопроизводные и др. Литература в данной

стителями достаточно редко используется для син-

области ограничена исследованиями по введению

тетических модификаций. Тритерпеновые альде-

нитрильных групп по реакции Кнёвенагеля только

гиды применяли в синтезе иминопроизводных для

в монотерпеновые субстраты [6].

введения тройной связи в нуклеофильном присо-

Нами осуществлено взаимодействие бетулоно-

единении к карбонильной группе ацетиленсодер-

вого альдегида 1 с малононитрилом в пиридине

жащих реагентов [1, 2]. Альдольной конденсацией

(схема 1). При подкислении соляной кислотой был

С²⁰-, С²⁸- и С³⁰-тритерпеновых альдегидов синте-

выделен продукт реакции, спектр ЯМР ¹³С которо-

зированы α,β-ненасыщенные кетоны ряда лупана

го содержал сигналы в области δ 161.4 м.д., а так

[3, 4] и урсана [5]. Гетероциклизацией с ацетоги-

же лишь один сигнал цианогруппы при δ 115.7 м.д.

дразидом ненасыщенного метилкетона ряда урса-

Использование двумерных корреляционных экс-

на получено С²⁰-пиразолинопроизводное [5].

периментов выявило продукт частичного гидроли-

за динитрильной группы 17-[2'-цианоакриламид]

Большие возможности для модификации аль-

(2). При повторных опытах С²⁸-непредельный ди-

дегидной группы дает реакция Кнёвенагеля, ши-

нитрил 3 получили взаимодействием альдегида 1

роко применяющаяся в органическом синтезе,

с малононитрилом в пиридине без подкисления

химико-фармацевтической и парфюмерной про-

реакционной массы при выделении.

мышленности. С ее использованием при взаимо-

действии карбонильной группы с малононитри-

Структура соединений 2 и 3 была установлена

лом возможно введение бис-нитрильной группы в

с использованием данных двумерных корре-

тритерпеновый остов, что позволит получать но-

ляционных методик {¹H, ¹H} COSY, {¹H, ¹H}

1042

РЕАКЦИЯ КНЁВЕНАГЕЛЯ БЕТУ

ЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА

1043

Схема 1

CONH₂

Реагенты и условия: i, CH₂(CN)₂, Py, 25°C, выделение с использованием 5% HCl; ii, CH₂(CN)₂, Py, 25°C.

NOESY, {¹H, ¹³С} HSQC и {¹H, ¹³С} HMBC

кросс-пики H²⁸/H¹⁹ и H²⁸/H¹³, которые указывают

(см. рисунок). В соединении 3 наличие мети-

на β-ориентацию заместителя. Для соединения 2 в

ленмалононитрильного заместителя в положении

результате гидролиза одной из нитрильной групп

С¹⁷ подтверждается сигналами двойной связи (δ_C

наблюдалось образование карбамидной группы с

176.59 и δ_H 7.61 м.д.), для которой наблюдаются

характерным положением сигналов δ_C 161.38 м.д.,

HMBC корреляций c углеродными сигналами

δ_N 98.03 м.д. и уширенными сигналами амидных

С¹⁶ (δ_C 32.28 м.д.), С²² (δ_C 38.07 м.д.) и С18 (δ_C

протонов при δ_H 6.28 и 6.32 м.д. В спектре {¹H, ¹³C}

49.61 м.д.) кольца D и E, а также HMBC кросс-

HMBC наблюдаются корреляции протона двойной

пики с сигналами нитрильных групп (δ_C 113.04

связи (δ_H 8.09 м.д.) в (2-циано)акриламидном за-

и 110.87 м.д.). В спектре NOESY присутствуют

местителе при С¹⁷ с нитрильной группой при

H₃C

2.51

H₃C

2.39

Hβ

H₂C

1.86

2.09

Hα

^α H_β

H₂C

2.10

1.70

Hβ

1.56

Hα

51.57

8.09

1.62

169.08

H^α H

7.61

Heq

53.62

1.61

Hax

1.64

161.38

176.59

108.39

CH₃

Heq

Hax

Heq

115.66

98.03

N HB 6.32

Hax

113.04

H₃C

Heq

6.28

110.87

Ключевые НМВС, COSY и NOESY корреляции соединений 2 и 3

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

1044

ПЕТРОВА, ЛОБОВ

δ_C 115.66 м.д. и карбамидным сигналом при δ_C

(C⁴), 47.65 (C¹³), 49.73 (C⁹), 49.75 (C¹⁸), 51.57 (C¹⁷),

161.38 м.д. Сигнал в области δ 217-218 м.д.,

54.91 (C⁵), 108.39 (C^2'), 110.62 (C²⁹), 115.66 (C^3'),

соответствующий С³-кетону, позволяет сделать

148.90 (C²⁰), 161.38 (C^1'), 169.08 (C²⁸), 218.03 (C³).

вывод о хемоселективности протекания реакции, с

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 504 [М]⁺. Найдено, %: С

затрагиваем только С²⁸-альдегидной группы.

78,61; H 9.46; N 5.63. C₃₃H₄₈N₂O₂. Вычислено, %:

С 78,53; H 9.59; N 5.55. M 504.76.

3-Оксо-17-[2'-цианоакриламид]луп-20(29)-

ен (2). Смесь 0.44 г (1 ммоль) соединения 1 [7]

3-Оксо-28-[(метилен)малононитрил]луп-

и 0.13 г (2 ммоль) CH₂(CN)₂ в 10 мл пиридина

20(29)-ен (3). Смесь 0.44 г (1 ммоль) соединения

перемешивали при комнатной температуре 8 ч.

1 [7] и 0.13 г (2 ммоль) CH₂(CN)₂ в 10 мл пириди-

Реакционную массу выливали в

5% H₂O/H⁺

на перемешивали при комнатной температуре 8 ч.

(50 мл), выпавший осадок отфильтровывали, про-

Реакционную массу выливали в H₂O (50 мл), вы-

мывали до нейтральной среды, сушили на воз-

павший осадок отфильтровывали, промывали до

духе, остаток хроматографировали на колонке с

нейтральной среды, сушили на воздухе, остаток

Al₂O₃, элюируя смесью петролейный эфир-хло-

хроматографировали на колонке с Al₂O₃, элюируя

роформ (2:1→0:1). Выход 0.32 г (69%), R_f 0.25,

смесью петролейный эфир-хлороформ (2:1→0:1).

т.пл. 167-169°C, [α]D20 +9.9° (c 0.025, CHCl3).

Выход 0.32 г (65%), R_f 0.25, т.пл. 145-147°C, [α]_D20

Спектр ЯМР ¹H (СDCl₃), δ, м.д.: 0.93 с (3H, CH₃,

+58.9° (c 0.025, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H (СDCl₃),

H²⁵), 0.94 с (3H, CH₃, H²⁶), 1.00 с (3H, CH₃, H²⁷),

δ, м.д.: 0.94 с (3H, СH3, H25), 0.97 c (3H, СH3,

1.02 с (3H, CH₃, H²⁴), 1.07 с (3H, CH₃, H²³), 1.12

H²⁶), 1.00 c (3H, СH₃, H²⁷), 1.03 c (3H, СH₃, H²⁴),

к.д (1H, H^12ax, ²J 13.1, ³J_12ax-11ax 13.1, ³J_12ax-13 13.1,

1.07 c (3H, СH₃, H²³), 1.13 к.д (1H, H^12ax, ²J 12.7,

³J_12ax-11eq

4.2 Гц), 1.16 д.д.д (1H, H^15eq, ²J 13.7,

³J_12ax-11ax 12.7, ³J_12ax-13 12.7, ³J_12ax-11eq 4.2 Гц), 1.22

³J_15eq-16ax 4.3, ³J_15eq-16eq 2.5 Гц), 1.31 к.д (1H, H^11ax,

д.д.д. (1H, H^15eq, ²J 13.7, ³J_15eq-16ax 4.3, ³J_15eq-16eq

²J

13.1, 3J11ax-12ax

13.1, 3J12ax-9

13.1, 3J12ax-11eq

2.5 Гц), 1.28-1.32 м (1H, H^15ax), 1.31 к.д (1H, H^11ax,

4.2 Гц), 1.32 д.д (1H, H⁵, ³J_5-6ax 11.3, ³J_5-6eq 2.5 Гц),

²J

12.7, 3J11ax-12ax

12.7, 3J12ax-9

12.7, 3J12ax-11eq

1.32-1.36 м (1H, H^15ax), 1.37-1.41 м (1H, H^1ax), 1.39

4.2 Гц), 1.32 д.д (1H, H⁵, ³J_5-6ax 11.3, ³J_5-6eq 2.5 Гц),

д.д (1H, H⁹, ³J_9-12ax 13.1, ³J_9-12eq 3.1 Гц), 1.38-1.42

1.37-1.41 м (1H, H^1ax), 1.39 д.д (1H, H⁹, ³J_9-12ax

м (1H, H^7eq), 1.40-1.44 м (1H, H^7ax), 1.41-1.45 м

13.1, ³J_9-12eq 3.1 Гц), 1.40-1.44 м (1H, H^7eq), 1.44-

(1H, H^21А), 1.43-1.47 м (1H, H^6eq), 1.44-1.48 м (1H,

1.48 м (1H, H^7ax), 1.45-1.49 м (1H, H^6eq), 1.46-1.50

H^11eq), 1.45-1.49 м (1H, H6ax), 1.54-1.58 м (1H,

м (1H, H^21A), 1.47-1.51 м (1H, H^6ax), 1.47-1.51 м

H^22A), 1.60 д.д.д (1H, H^16ax, ²J 13.6, ³J_16ax-15ax 13.6,

(1H, H^11eq), 1.59-1.63 м (1H, H^22A), 1.63 д.д.д. (1H,

³J_16ax-15eq

3.5 Гц), 1.62 т (1H, H¹⁸, ³J_18-12ax 11.4,

H^16ax, ²J 13.6, ³J_16ax-15ax 13.6, ³J_16ax-15eq 3.5 Гц), 1.64

³J_18-13 11.4 Гц), 1.69 с (3H, CH₃, H³⁰), 1.73-1.77 м

т (1H, H¹⁸, ³J_18-12ax 11.4, ³J_18-13 11.4 Гц), 1.70 с (3H,

(1H, H^21B), 1.77-1.81 м (1H, H^12eq), 1.86 д.д.д (1H,

H³⁰), 1.70 д.д.д (1H, H¹³, ³J_13-12ax 12.7, ⁴J_13-18 11.4,

H¹³, ³J_13-12ax 13.1, ⁴J_13-18 11.4, ³J_13-12eq 3.3 Гц), 1.90

³J_13-12eq 3.3 Гц), 1.77-1.81 м (1H, H^21B), 1.77-1.81 м

д.д (1H, H^1eq, ²J 13.1, ³J_1eq-2ax 7.4, ³J_1eq-2eq 4.3 Гц),

(1H, H^12eq), 1.90 д.д (1H, H^1eq, ²J 13.1, ³J_1eq-2ax 7.4,

2.09 д.д.д (1H, H^22B, ²J 12.3, ³J_22B-21A 8.0, ³J_22B-21A

³J_1eq-2eq

4.3 Гц), 2.10 д.д.д

(1H, H^22B, 2J

12.3,

1.2 Гц), 2.40 д.д.д (1H, H^2eq, ²J 15.7, ³J_2eq-1ax 7.5,

³J_22B-21A 8.0, ³J_22B-21A 1.2 Гц), 2.39 т.д (1H, H¹⁹,

³J_2eq-1eq

4.3 Гц), 2.50 д.д.д

(1H, H^2ax, 2J

15.7,

³J_19-18 11.4, ³J_19-21A 11.4, ³J_19-21B 5.5 Гц), 2.41 д.д.д

³J_2ax-1ax

10.1, ³J_2ax-1eq 7.4 Гц), 2.51 т.д (1H, H¹⁹,

(1H, H^2eq, ²J 15.7, ³J_2eq-1ax 7.5, ³J2eq-1eq 4.3 Гц),

³J_19-18 11.4, ³J_19-21A 11.4, ³J_19-21B 5.5 Гц), 2.54 д.д.д

2.50 д.д.д (1H, H^2ax, ²J 15.7, ³J_2ax-1ax 10.1, ³J_2ax-1eq

(1H, H^16eq, ²J 13.6, ³J_16eq-15ax 4.2, ³J_16eq-15eq 2.5 Гц),

7.4 Гц), 2.54 д.д.д (1H, H^16eq, ²J 13.6, ³J_16eq-15ax 4.2,

4.64 с (1H, H^29A), 4.76 c (1H, H^29B), 6.30 д (2H,

³J_16eq-15eq 2.5 Гц), 4.67 с (1H, H^29A), 4.77 с (1H,

NH₂), 8.09 с (1H, H²⁸). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃),

H^29B), 7.61 с (1H, H²⁸). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃),

δ, м.д.: 14.40 (C²⁷), 15.78 (C²⁶), 15.93 (C²⁵), 19.19

δ, м.д.: 14.42 (C²⁷), 15.78 (C²⁶), 15.97 (C²⁵), 19.09

(C³⁰), 19.55 (C6), 21.04 (C24), 21.27 (C11), 25.22

(C³⁰), 19.55 (C6), 21.04 (C24), 21.26 (C11), 25.20

(C¹²), 26.56 (C²³), 29.08 (C¹⁵), 29.93 (C²¹), 32.63

(C¹²), 26.60 (C²³), 29.16 (C¹⁵), 29.80 (C²¹), 32.28

(C¹⁶), 33.56 (C⁷), 34.11 (C²), 36.86 (C¹⁰), 38.21 (C²²),

(C¹⁶), 33.51 (C⁷), 34.07 (C²), 36.88 (C¹⁰), 38.07 (C²²),

39.31 (C³), 39.58 (C¹), 40.64 (C⁸), 42.13 (C¹⁴), 47.32

39.60 (C¹), 39.78 (C¹³), 40.66 (C⁸), 42.17 (C¹⁴), 47.33

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021

РЕАКЦИЯ КНЁВЕНАГЕЛЯ БЕТУ

ЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА

1045

(C⁴), 47.82 (C¹⁹), 49.61 (C¹⁸), 49.69 (C⁹), 53.62 (C¹⁷),

УфИЦ РАН.

54.92 (C⁵), 89.65 (C^2'), 110.87 (C^3'), 111.11 (C²⁹),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

113.04 (C^1'), 148.17 (C²⁰), 176.59 (C²⁸), 217.77 (C³).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 486 [М]⁺. Найдено, %:

Работа выполнена по теме Госзаданий

С 81.52; H 9.47; N 5.68. C₃₃H₄₆N₂O. Вычислено, %:

№ АААА-А19-119020890014-7 и АААА-А17-

С 81.43; H 9.53; N 5.76. M 486.74.

117011910027-0.

Все реагенты были производства Sigma-Aldrich

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(США) чистотой ≥98%. Температуру плавления

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

определяли на микростолике «Rapido PHMK05»

тересов.

(Nagema, Германия). Оптическое поглощение из-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

меряли на поляриметре «Perkin-Elmer 241 MC»

(PerkinElmer, США) в трубке длиной 1 дм. ТСХ-

Csuk R., Sczepek R., Siewert B., Nitsche C. Bioorg.

анализ проводили на пластинках Сорбфил (ЗАО

Med. Chem.

2013,

21,

425-435. doi

10.1016/

Сорбполимер, Россия), используя систему раство-

j.bmc.2012.11.016

рителей хлороформ-этилацетат, 40:1. Вещества

Петрова А.В., Хуснутдинова Э.Ф., Мустафин А.Г.,

обнаруживали 10%-ным раствором серной кисло-

Казакова О.Б. ЖОрХ. 2020, 56, 140-143. [Petro-

ты с последующим нагреванием при 100-120°С

va A.V., Khusnutdinova E.F., Mustafin A.G., Kazako-

va O.B. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 174-176.] doi

в течение 2-3 мин. Элементный анализ осу-

10.1134/S1070428020010261

ществляли на СHNS-анализаторе Euro EA-3000

Gurrapu S., Walsh W.J., Brooks J.M., Jonnalagad-

(Eurovector, Италия), основной стандарт ацетани-

da S.C., Mereddy V.R. Nat. Prod. Ind. J. 2012, 8,

лид. Масс-спектры соединений снимали на прибо-

115-120.

ре LCMS-2010 EV (Shimadzu, Япония). Спектры

Nazarov M.A., Tolmacheva I.A., Grishko V.V.

ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на импульсном

AIP Conference Proceedings. 2019, 2280, Article

спектрометре «Bruker» Avance III (Bruker, США) с

no. 0018052. doi 10.1063/5.0018052

рабочей частотой 500.13 (¹H) и 125.47 (¹³C) МГц

Nazarov M.A., Tolmacheva I.A., Grishko V.V. Arkivoc.

с использованием 5 мм датчика с Z-градиентом

2019, vi, 267-276. doi 10.24820/ark.5550190.p011.035

PABBO при постоянной температуре образца

Volcho K.P., Kurbakova S. Yu., Korchagina D.V., Sus-

298 K. Химические сдвиги в спектрах ЯМР ¹Н и

lov E.V., Salakhutdinov N.F., Toktarev A.V., Echevs-

¹³С приведены в м.д. относительно сигнала вну-

kii G.V., Barkhash V.A. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003,

треннего стандарта - тетраметилсилана (ТМС).

295, 263-274. doi 10.1016/S1381-1169(02)00581-2

ВЫВОДЫ

Флехтер О.Б., Ашавина О.Ю., Бореко Е.И., Карачу-

рина Л.Т., Павлова Н.И., Кабальнова Н.Н., Савино-

Показана возможность применения конденса-

ва О.В., Галин Ф.З., Николаева С.Н., Зарудий Ф.С.,

ции Кнёвенагеля в ряду тритерпеновых альдеги-

Балтина Л.А., Толстиков Г.А. Хим.-фарм. ж. 2002,

дов с получением непредельных бисциано- и ци-

36, 21-24. [Flekhter O.B., Ashavina O.Y., Bore-

аноакриламидных производных в положении С²⁸.

ko E.I., Karachurina L.T., Pavlova N.I., Kabal’no-

va N.N., Savinova O.V., Galin F.Z., Nikolaeva S.N.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Zarudii F.S., Baltina L.A., Tolstikov G.A. Pharm.

Спектры (ЯМР, ИК) записаны на оборудовании

Chem. J.

2002,

36,

303-306.] doi

10.1023/

ЦКП «Химия» УфИХ РАН и РЦКП «Агидель»

A:1020824506140

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 7 2021