ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 8, с. 1161-1169

УДК 547-304

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ S-АЛКИЛТИОКАРБАМАТЫ

В СИНТЕЗЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА

ФГБОУ ВО «Самарский государственный технический университет»,

Россия, 443100 Самара, ул. Молодогвардейская, 244

*e-mail: ivleva.ea@samgtu.ru

Поступила в редакцию 23.03.2021 г.

После доработки 31.03.2021 г.

Принята к публикации 02.04.2021 г.

Синтезирован ряд новых несимметричных мочевин, уретанов и других производных каркасного строения

на основе реакций получаемого in situ термолизом тиокарбаматов 1-адамантилизоцианата с азотсодер-

жащими нуклеофилами и спиртами.

Ключевые слова: изоцианаты, уретаны, мочевины, тиокарбаматы, термолиз, биологическая активность

DOI: 10.31857/S0514749221080073

ВВЕДЕНИЕ

пиррол[1,2-а]имидазол-7-иладамантил-1-карба-

мат проявил высокую эффективность в синтезе

Изоцианаты - стратегически важные субстра-

ремдесивира - одного из противовирусных препа-

ты при получении амидов [1-3], полиуретанов

ратов, применяемых для лечения COVID-19 [24].

[4-6], уретанов [7] и мочевин, в том числе об-

ладающие биологической активностью

[8-11].

Изоцианаты часто получают фосгенированием

Адамантансодержащие изоцианаты - исходные

аминов либо перегруппировкой Курциуса из аци-

субстраты в синтезе несимметричных мочевин,

лазидов [25]. Большинство способов получения

выступающие в качестве эффективных ингиби-

1-адамантилизоцианата включает вышеназван-

торов растворимой эпоксидгидролазы человека

ные обработку гидрохлорида 1-аминоадамантана

[12-15] Human sEH, играющая важную роль в

фосгеном [26, 27] или трифосгеном [28] и реализа-

метаболизме эпоксидированных жирных кислот.

цию перегруппировки Курциуса [29], в том числе с

Уретаны, полученные из 1-адамантилизоцианата,

предварительным получением 1-адамантоилазида

могут выступать потенциальными ингибиторами

из 1-адамантанкарбоновой кислоты [13, 30] или ее

ацетил- и бутирилхолинэстеразы [16] и обладать

хлорангидрида [31-35]. Альтернативные методы

противомикробной активностью [17]. Имеются

синтеза 1-адамантилизоцианата включают расще-

сведения о возможной противотуберкулезной ак-

пление 1,3-дегидроадамантана в серной кислоте в

тивности уретанов [18] и несимметричных моче-

присутствии цианата натрия [36], взаимодействие

вин [19-22], содержащих адамантановый фраг-

1-бромадамантана с серебряной солью нитроци-

мент.

анамида [37] и термолиз 2-(1-адамантил)-5-ме-

тил-1,3-оксотиолана [38].

Практическая ценность соединений, получен-

ных из 1-адамантилизоцианата, заключается в

Несмотря на важность использования изоциа-

применении их в супрамолекулярной химии [23]

натов в органическом синтезе, этот класс соедине-

и в качестве катализаторов в энантиоселектив-

ний обладает несколькими существенными недо-

ных процессах. Например, S-6,7-дигидро-5Н-

статками: высокой токсичностью и гидролитиче-

1161

1162

КЛИМОЧКИН, ИВЛЕВА

Схема 1

C₂H₅

140-200°C

ROH

–C₂H₅SH

2-8

2-8, R = CH₂CH₂OH (2); CH₂CH₂Br (3); CH₂C₆H₅ (4); CH₂CH₂NHC₆H₁₁∙HCl (5);

CH₂CH₂NHC₆H₅∙HCl (6); хинуклидин-3-ил∙HCl (7); хинуклидин-3-илметил∙HCl (8).

ской лабильностью. Для преодоления этих ограни-

его нитрата с этилтиоцианатом в серной кислоте

чений предлагаются различные методы и подходы

[50-52]. S-Метил(1-адамантил)тиокарбамат также

к синтезу уретанов, мочевин и других соединений,

превращается в 1-адамантилизоцианат, однако, в

которые объединяет генерирование изоцианатов in

отличие от тиокарбамата 1, его термолиз требует

situ и последующее их взаимодействие с нуклео-

более жестких условий. Нуклеофилами выступа-

фильным агентом. В качестве прекурсоров изоци-

ли спирты и азотсодержащие соединения алифа-

анатов выступают N-алкоксифенилкарбаматы [39],

тического, ароматического и гетероциклического

гидроксамовые кислоты [40, 41], амиды [42, 43],

строения.

1,1'-(1,2-фенилен)бисмочевины

[44], Cbz-амины

Продукты реакции соединения 1 со спирта-

[45]. Примеры генерирования 1-адамантилизоци-

ми - N-(1-адамантил)уретаны (схема 1). Реакции

аната in situ в литературе нами не найдены.

проводили в избытке нуклеофильного агента в

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

отсутствие растворителя. В ходе реакции проис-

ходило образование промежуточного 1-адаманти-

В настоящей работе мы предлагаем метод син-

лизоцианата (А), сопровождающееся выделением

теза широкого ряда несимметричных мочевин,

этилмеркаптана. Образование 1-адамантилизоци-

уретанов и других производных, включающий

аната также подтверждается наличием соответ-

генерирование

1-адамантилизоцианата in situ.

ствующего пика в условиях хроматографического

Поскольку S-алкилтиокарбаматы можно рассма-

анализа исходного тиокарбамата 1 при температу-

тривать как продукты присоединения меркаптанов

ре испарителя 250°С. Выходы продуктов 2-8 со-

к изоцианатам [46-48], то N-адамантилированные

ставили 44-75%. Продукты реакции соединения 1

S-алкилтиокарбаматы могут выступать в качестве

с аминоспиртами выделяли в виде гидрохлоридов

синтетического эквивалента 1-адамантилизоциа-

5-8.

ната [49]. Это связано с наличием объемного кар-

касного фрагмента при атоме азота в структуре

В спектрах ЯМР ¹Н N-(1-адамантил)карбама-

S-алкил-(1-адамантил)тиокарбаматов, приводяще-

тов 2-8 протоны NH-групп проявляются в виде

го к снижению термической устойчивости тиоуре-

синглетов в области 4.6-6.9 м.д. В спектрах ЯМР

танов.

¹³С сигнал четвертичного атома углерода уретано-

вого фрагмента проявляется при 156-160 м.д.

В качестве основного исходного субстрата

был выбран S-этил-(1-адамантил)тиокарбамат (1),

Взаимодействием тиокарбамата 1 с аминами син-

легко доступный по реакции 1-адамантанола или

тезированы замещенные N-адамантилмочевины

Схема 2

130-145°C

RNH₂

2H5

-C₂H₅SH

9-11

9-11, R = CH₂CH₂N(C₂H₅)₂ (9); 2-метилхинолин-4-ил (10); 5-пропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил (11).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ S-АЛКИЛТИОКАРБАМАТЫ

1163

Схема 3

N R

C₂H₅

·HCl

2. HCl

N R

12, 13

12, 13, R = CH₃ (12), 4-HOC₆H₄ (13).

Схема 4

NH₂

H₃C

C₂H₅

N₂H₄·H₂O

NH₂

140°C

∆

9-13 (схема 2, 3). Продукты 12 и 13 выделены в

ЯМР ¹³С отсутствует сигнал четвертичного атома

виде гидрохлоридов. Реакции проводили в отсут-

углерода в области 160 м.д.

ствие растворителя при нагревании в избытке ами-

В реакции тиокарбамата 1 с первичными ами-

на (для продуктов 9, 12, 13) или сплавлением (в

дами образуются N-адамантил-N'-ацилмочевины

случае продуктов 10, 11).

16, 17 (схема 5). Строение синтезированных про-

В спектрах ЯМР ¹Н мочевин 9-13 атомы водо-

дуктов подтверждали данными спектров ЯМР. В

рода NН группы, связанной с адамантильным ра-

спектре ЯМР ¹Н атомы водорода NH-групп прояв-

дикалом, проявляются в виде синглета в области

ляются в виде синглетов в области 7.0-9.0 м.д.

6.6-7.2 м.д. В спектре ЯМР ¹³С сигнал четвертич-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ного атома углерода C=O группы проявляется в об-

ласти 159-161 м.д.

ИК-спектры регистрировали на спектроме-

тре Shimadzu IR Affinity-1 (Япония) в таблетках

При нагревании тиокарбамата 1 в избытке ги-

KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C зарегистрированы

дразин гидрата был выделен 4-(1-адамантил)се-

на спектрометре JEOL NMR-ECX400 (Япония)

микарбазид (14). В реакции с ацетилгидразином

(400, 100 МГц, соответственно) с использова-

промежуточный ацилсемикарбазид претерпева-

нием остаточного сигнала дейтерированного

ет спонтанную циклизацию, и образуется 2-(1-

растворителя в качестве внутреннего стандар-

адамантил)амино-5-метил-1,3,4-оксадиазол

(15)

та. Химические сдвиги сигналов определены

(схема 4).

по шкале δ, м.д. Температуры плавления опре-

В спектре ЯМР ¹Н 1,3,4-оксадиазола 15 прото-

делены капиллярным методом на приборе SRS

ны метильной группы проявляются при 2.51 м.д.

OptiMelt MPA 100 (Германия), не корректирова-

в виде синглета. Атом водорода NH-группы про-

лись. Элементный анализ выполнен на элемент-

является при 5.62 м.д. в виде синглета. В спектре

ном анализаторе EuroVector 3000 EA (Италия) с

Схема 5

C₂H₅

NH₂

150°C

16, 17

R = H (16), CH₃ (17).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1164

КЛИМОЧКИН, ИВЛЕВА

использованием в качестве стандарта l-цисти-

газообразным HCl. Раствор упаривали на 2/3 от

на.

объема и охлаждали. Выпавший осадок отфиль-

тровывали. Выход 3.35 г (75%). Бесцветные кри-

N-(1-Адамантил)-S-этилтиокарбамат (1) по-

сталлы, т.пл. 207-209°С (бензол). ИК спектр, ν,

лучен по методике [50].

см^-1: 3305, 1725, 1520, 1225, 1075. Спектр ЯМР ¹H

2-Гидроксиэтил(1-адамантил)карбамат

(2).

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.25-2.20 м (25Н, CHAd, CH),

Смесь 2 г (0.0084 моль) тиокарбамата 1 и 5 мл

3.26-3.28 м (2Н, СН₂), 3.60-3.68 м (1Н, CH), 4.18-

(0.09 моль) этиленгликоля нагревали при кипе-

4.23 м (2Н, СН₂), 6.88 с (1Н, NH), 9.17 с (2Н, NH₂₊).

нии в течение 1 ч. Горячую реакционную смесь

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 25.9 (CH₂),

выливали в воду. Продукт выпадал в виде масла

26.3 (CH₂), 28.5 (CH), 30.4 (CH₂), 39.2 (CH₂), 39.7

коричневого цвета, которое постепенно застывало.

(CH₂), 46.5 (CH₂), 50.4 (C_четв), 56.2 (CH), 66.4

Продукт отделяли декантацией и перекристалли-

(CH₂), 157.8 (C_четв). Найдено, %: С 63.85; Н 9.43;

зовывали. Выход 1.16 г (58%). Бесцветные кри-

N 7.74. C₁₉H₃₃ClN₂O₂. Вычислено, %: С 63.94; Н

сталлы, т.пл. 76-78°С (бензол-гептан) (77-78°С

9.32; N 7.85.

[49]). C₁₃H₂₁NO₃.

2-({[(1-Адамантил)карбамоил]окси}этил)-

2-Бромэтил(1-адамантил)карбамат (3). Смесь

бензоламмония хлорид

(6).

Смесь

2.4 г

2 г (0.0084 моль) тиокарбамата 1 и 5 мл (0.07 моль)

(0.01 моль) тиокарбамата 1 и 1.4 мл (0.01 моль)

2-бромэтанола нагревали при 140°С в течение

2-(фениламино)этанола нагревали при температу-

1 ч. Избыток 2-бромэтанола удаляли в вакууме.

ре 200°С в течение 2 ч и выливали в воду. Продукт

Остаток очищали вакуумной перегонкой, соби-

экстрагировали бензолом (3×30 мл), объединен-

рая фракцию при 155-157°С (9 мм рт.ст.). Выход

ные органические фракции промывали 5%-ным

1.54 г (61%). Бесцветное масло, n_D20 1.5650 [49].

NaOH, водой (3×100 мл), сушили и насыщали га-

C₁₃H₂₀BrNO₂.

зообразным HCl. Раствор упаривали на 2/3 от объ-

Бензил(1-адамантил)карбамат (4). Смесь 2 г

ема и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровы-

(0.0084 моль) тиокарбамата 1 и 3 мл (0.029 моль)

вали. Выход 1.96 г (56%). Бесцветные кристаллы,

бензилового спирта нагревали в течение 1 ч при

т.пл. 162-165°С (бензол). ИК спектр, ν, см^-1: 3345,

170°С. Избыток бензилового спирта отгоняли

2600, 2430, 1700, 1600, 1520, 1285, 1020. Спектр

в вакууме. Остаток перегоняли при 203-205°С

ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.59-1.99 м (15Н,

(2 мм рт.ст.) и кристаллизовали из пентана. Выход

CH_Ad), 3.40-3.44 м (2Н, СН₂), 4.11 т (2Н, СН₂, J

1.31 г (55%). Бесцветные кристаллы, т.пл. 29-

7.3 Гц), 6.77 с (1Н, NH), 7.20-7.59 м (5Н_аром), 9.82

31°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3340, 1710, 1505, 1285,

с (2Н, NH₂₊). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

1050, 735, 695. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

28.4 (CH), 38.8 (CH₂), 39.6 (CH₂), 42.6 (CH₂), 50.3

1.65-2.00 м (15Н, CH_Ad), 4.97 с (2Н, CH₂), 5.89 c

(C_четв), 66.3 (CH₂), 121.4 (CH), 123.4 (CH), 127.8

(1H, NH), 7.34-7.39 м (5Н_аром). Спектр ЯМР ¹³C

(CH), 139.8 (C_четв), 158.0 (C_четв). Найдено, %: С

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 28.6 (CH), 38.2 (CH₂), 41.6

64.94; Н 7.67; N 8.09. C₁₉H₂₇ClN₂O₂. Вычислено,

(CH₂), 50.2 (C_четв), 68.6 (CH₂), 127.3 (CH), 128.4

%: С 65.04; Н 7.76; N 7.98.

(CH), 129.6 (CH), 136.4 (C_четв), 159.3 (C_четв). Най-

4-{[(1-Адамантил)карбамоил]окси}хинукли-

дено, %: С 75.65; Н 8.21; N 4.83. C₁₈H₂₃NO₂. Вы-

диния хлорид (7). Смесь 1.5 г (0.0063 моль) тио-

числено, %: С 75.76; Н 8.12; N 4.91.

карбамата 1 и 2 г (0.0157 моль) хинуклидин-3-ола

2-({[(1-Адамантил)карбамоил]окси}этил)-

нагревали при температуре 200°С в течение 2 ч и

циклогексанаммония хлорид (5). Смесь 3 г

выливали в воду. Продукт экстрагировали бензо-

(0.0126 моль) тиокарбамата 1 и 5 г (0.035 моль)

лом (3×30 мл), объединенные органические фрак-

2-(циклогексиламино)этанола нагревали при

ции промывали 5%-ным NaOH, водой (3×100 мл),

200°C в течение 2 ч и выливали в воду. Продукт

сушили и насыщали газообразным HCl. Раствор

экстрагировали бензолом (3×40 мл), объединен-

упаривали, остаток очищали перекристаллизацией

ные органические фракции промывали 5%-ным

из ацетонитрила. Выход 0.94 г (44%). Бесцветные

NaOH, водой (3×100 мл), сушили и насыщали

кристаллы, т.пл. 291-293°С (разл.). ИК спектр, ν,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ S-АЛКИЛТИОКАРБАМАТЫ

1165

см^-1: 3250, 2550, 2440, 1715, 1535, 1035. Спектр

CH₂), 6.97 с (1Н, NH), 8.75 с (1Н, NH). Спектр

ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.60-2.07 м (19Н,

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 12.2 (CH₃), 29.5 (CH),

CH_Ad, CH), 2.23-2.26 м (1Н, CH), 3.02-3.06 м (1Н,

36.2 (CH₂), 39.5 (CH₂), 42.9 (CH₂), 47.7 (CH₂), 50.9

СН), 3.18-3.26 м (4Н, CH₂), 3.61-3.66 м (1Н, CH),

(C_четв), 55.3 (CH₂), 159.8 (C_четв). Найдено, %: С

4.79-4.83 м (1Н, СН), 6.82 с (1Н, NH), 10.46 с (1Н,

69.19; Н 10.78; N 14.50. С₁₇Н₃₁N₃О. Вычислено,

NH⁺). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.3

%: С 69.62; Н 10.58; N 14.33.

(CH₂), 27.7 (CH₂), 28.1 (CH), 28.4 (CH), 39.9 (CH₂),

1-(1-Адамантил)-3-(2-метилхинолин-4-ил)-

42.6 (CH₂), 46.1 (CH₂), 50.7 (C_четв), 53.6 (CH₂), 76.4

мочевина (10). Смесь 1.5 г (0.0063 моль) тио-

(CH), 157.0 (C_четв). Найдено, %: С 63.34; Н 8.67;

карбамата 1 и 1.5 г (0.0087 моль) 4-амино-2-ме-

N 8.13. C₁₈H₂₉ClN₂O₂. Вычислено, %: С 63.42; Н

тилхинолина сплавляли при температуре 130°С в

8.58; N 8.22.

течение 1 ч. О прохождении реакции свидетель-

4-({[(1-Адамантил)карбамоил]окси}метил)-

ствовало затвердевание реакционной смеси. В

хинуклидиния хлорид

(8).

Смесь

1.5

реакционную колбу добавляли воду, содержимое

(0.0063 моль) тиокарбамата 1 и 2 г (0.014 моль)

перемешивали до формирования осадка. Осадок

3-гидроксиметилхинуклидина [53] нагревали при

отфильтровывали, промывали водой, сушили

температуре 200°С в течение 2 ч и выливали в

и перекристаллизовывали. Выход 1.45 г (69%).

воду. Продукт экстрагировали бензолом (3×30 мл),

Бесцветные кристаллы, т.пл. 155-160°С (толуол).

объединенные органические фракции промывали

ИК спектр, ν, см^-1: 3410, 1705, 1630, 1610, 1550,

5%-ным NaOH, водой (3×100 мл), сушили и на-

1275, 1220, 740. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ,

сыщали газообразным HCl. Раствор упаривали,

м.д.: 1.65-2.12 м (15Н, CH_Ad), 2.54 с (3Н, СН₃), 6.63

остаток очищали перекристаллизацией из аце-

с (1Н, NH), 7.47-8.23 м (5Н_аром), 8.71 c (1H, NH).

тонитрила. Выход 1.44 г (65%). Бесцветные кри-

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.2 (CH₃),

сталлы, т.пл. 151-153°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3260,

29.6 (CH), 36.6 (CH₂), 43.9 (CH₂), 50.4 (C_четв),

2500, 2410, 1710, 1530, 1225, 1070. Спектр ЯМР ¹H

112.4 (CH), 119.6 (C_четв), 120.3 (CH), 126.4 (CH),

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.52-2.19 м (21Н, CH_Ad, CH),

128.3 (CH), 130.1 (CH), 134.9 (C_четв), 149.3 (C_четв),

2.78-3.02 м (6Н, CH₂), 3.95 д (2Н, CH, J 6.9 Гц),

160.3 (C_четв). Найдено, %: С 75.06; Н 7.40; N 12.70.

4.60 с (1Н, NH), 9.20 с (1Н, NH⁺). Спектр ЯМР

С₂₁Н₂₅N₃О. Вычислено, %: С 75.22; Н 7.46; N

¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.7 (CH₂), 28.4 (CH), 28.5

12.54.

(CH₂), 30.2 (CH), 36.4 (CH), 38.7 (CH₂), 39.9 (CH₂),

1-(1-Адамантил)-3-(5-пропил-1,3,4-тиади-

48.4 (CH₂), 49.9 (CH₂), 50.6 (C_четв), 65.8 (CH₂),

азол-2-ил)мочевина (11). Смесь 1.5 г (0.0063 моль)

156.8 (C_четв). Найдено, %: С 64.32; Н 8.87; N 7.74.

тиокарбамата 1 и 0.9 г (0.0063 моль) 2-амино-5-про-

C₁₉H₃₁ClN₂O₂. Вычислено, %: С 64.30; Н 8.80; N

пил-1,3,4-тиадиазола сплавляли при температуре

7.89.

140°С в течение 2 ч. О прохождении реакции сви-

1-(1-Адамантил)-3-[2-(диэтиламино)этил]-

детельствовало затвердевание реакционной смеси.

мочевина (9). Смесь 1.5 г (0.0063 моль) тиокар-

В реакционную колбу добавляли воду, содержимое

бамата 1 и 3 мл (0.021 моль) 2-диэтиламиноэтила-

перемешивали до формирования осадка. Осадок

мина нагревали при кипении в течение 2 ч и вы-

отфильтровывали, промывали водой, сушили

ливали в воду. Продукт экстрагировали хлорофор-

и перекристаллизовывали. Выход 2.00 г (74%).

мом (3×50 мл), промывали 5%-ным NaOH, водой

Бесцветные кристаллы, т.пл. 195-198°С (бензол-

(3×100 мл). Объединенные органические фракции

гексан). ИК спектр, ν, см^-1: 3490, 3310, 1720, 1690.

сушили, растворитель упаривали. Остаток очи-

1600, 1530. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

щали перекристаллизацией из бензола. Выход

0.94 т (3H, CH₃, J 7.5 Гц), 1.63-2.21 м (17Н, CHAd,

1.25 г (68%). Бесцветные кристаллы, т.пл. 105-

CH₂), 2.78 т (2H, CH₂, J 7.2 Гц), 6.95 с (1Н, NH),

107°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3435, 3340,

9.14 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ,

1655, 1630, 1560. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ,

м.д.: 13.8 (CH₃), 19.3 (CH₂), 29.6 (CH), 30.8 (CH₂),

м.д.: 1.05 т (3Н, CH₃, J 7.3 Гц), 1.67-2.02 м (15Н,

36.4 (CH₂), 42.8 (CH₂), 50.9 (C_четв), 148.5 (C_четв),

CH_Ad), 2.12-2.25 м (6Н, CH₂), 2.71-2.79 м (2Н,

160.4 (C_четв), 168.7 (C_четв). Найдено, %: С 60.10; Н

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1166

КЛИМОЧКИН, ИВЛЕВА

7.50; N 17.33. C₁₆H₂₄N₄OS. Вычислено, %: С 59.97;

зин гидрата нагревали при кипении в течение

Н 7.55; N 17.48.

1.5 ч и выливали в воду. Выпавший осадок отфиль-

тровывали, сушили и перекристаллизовывали из

N-[(1-Адамантил)карбамоил]-1-метилпипе-

2-пропанола. Выход 1.14 г (87%). Бесцветные кри-

разиния хлорид (12). Смесь 1.5 г (0.0063 моль)

тиокарбамата 1 и 3 мл (0.027 моль) N-метилпипе-

сталлы, т.пл. 268-270°С [54]. C₁₁H₁₉N₃O.

разина нагревали при кипении в течение 3 ч и вы-

(1-Адамантил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-

ливали в воду. Продукт экстрагировали хлорофор-

амин (15). Смесь 1.5 г (0.0063 моль) тиокарбама-

мом (3×30 мл), объединенные органические фрак-

та 1 и 2 г (0.027 моль) ацетилгидразина нагрева-

ции промывали 5%-ным NaOH, водой (3×100 мл),

ли при 140°С в течение 1.5 ч и выливали в воду.

сушили и насыщали газообразным HCl. Выпавший

Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и

осадок отфильтровывали. Выход 1.43 г

(73%).

перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход

Белый порошок, т.пл. 217-220°С. ИК спектр, ν,

0.61 г (42%). Бесцветные кристаллы, т.пл. 275-

см^-1: 3505, 2510, 1640, 1538, 1283. Спектр ЯМР ¹H

278°С (2-пропанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3330,

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.60-1.99 м (15Н, CH_Ad), 2.64 c

1617, 1540. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

(3Н, CH₃), 3.29-3.50 м (4Н, СН₂), 3.86-4.00 м (4Н,

1.55-2.03 м (15Н, CH_Ad), 2.51 с (3Н, СН₃), 5.62

СН₂), 6.74 с (1Н, NH), 8.86 с (1Н, NH⁺). Спектр

с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 29.7 (CH), 36.9 (CH₂),

11.1 (CH₃), 29.1 (CH), 35.8 (CH₂), 40.7 (CH₂), 52.9

41.1 (CH₂), 41.4 (CH₃), 44.2 (CH₂), 49.1 (CH₂), 51.6

(C_четв), 150.2 (C_четв), 164.9 (C_четв). Найдено, %: С

(C_четв), 159.3 (C_четв). Найдено, %: С 61.30; Н 8.80;

67.00; Н 8.30; N 17.86. С₁₃Н₁₉N₃О. Вычислено, %:

N 13.20. C₁₆H₂₈ClN₃O. Вычислено, %: С 61.15; Н

С 66.92; Н 8.21; N 18.01.

8.92; N 13.39.

[(1-Адамантил)карбамоил]формамид

(16).

4-[(1-Адамантил)карбамоил]-1-(4-гидрок-

Смесь 1.5 г (0.0063 моль) тиокарбамата 1 и 5 мл

сифенил)пиперазиния хлорид (13). Смесь 1 г

(0.126 моль) формамида нагревали при 150°С в

(0.0042 моль) тиокарбамата 1 и 2 г (0.011 моль)

течение 1.5 ч и выливали в воду. Продукт экстра-

N-(4-гидроксифенил)пиперазина сплавляли при

гировали хлороформом (3×30 мл), объединенные

температуре 150°С в течение 1 ч и выливали в

органические фракции промывали 5%-ным NaOH,

воду. О прохождении реакции свидетельствовало

водой (3×100 мл), сушили и упаривали. Остаток

затвердевание реакционной смеси. В реакцион-

очищали перекристаллизацией. Выход

1.18 г

ную колбу добавляли воду, продукт экстрагирова-

(85%). Бесцветные кристаллы, т.пл. 134-136°С

ли хлороформом (3×30 мл), объединенные органи-

(гептан-бензол). ИК спектр, ν, см^-1: 3180, 1680,

ческие фракции промывали 5%-ным NaOH, водой

1545, 1310, 790. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ,

(3×100 мл), сушили и насыщали газообразным

м.д.: 1.65-2.17 м (15Н, CH_Ad), 7.34 с (1Н, NH), 7.87

HCl. Выпавший осадок отфильтровывали и очи-

с (1Н, NH), 8.19 c (1H, СОH), 8.22 c (1H, СОH).

щали перекристаллизацией. Выход 1.22 г (75%).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 29.6 (CH),

Бесцветные кристаллы, т.пл. 252-255°С (метанол).

37.0 (CH₂), 43.4 (CH₂), 50.8 (C_четв), 160.3 (C_четв),

ИК спектр, ν, см^-1: 3400, 1618, 1540,1150, 1000.

167.4 (C_четв). Найдено, %: С 64.93; Н 8.24; N 12.70.

Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.58-2.03 м

С₁₂Н₁₈N₂О₂. Вычислено, %: С 64.84; Н 8.16; N

(15Н, CH_Ad), 3.34-3.52 м (4Н, СН₂), 3.86-4.04 (4Н,

12.60.

СН₂), 7.12 с (1Н, NH), 7.26 д (2Н_аром, J 8.0 Гц),

7.41 д (2Н_аром, J 8.0 Гц), 8.94 с (1Н, NH⁺). Спектр

[(1-Адамантил)карбамоил]ацетамид

(17).

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 29.7 (CH), 36.9 (CH₂),

Смесь 1 г (0.0042 моль) тиокарбамата 1 и 3 г

38.9 (CH₂), 42.3 (CH₂), 44.1 (CH₂), 51.6 (C_четв),

(0.051 моль) ацетамида сплавляли при темпе-

120.4 (CH), 125.8 (CH), 141.7 (C_четв), 158.6 (C_четв),

ратуре 150°С в течение 2 ч и выливали в воду.

159.5 (C_четв). Найдено, %: С 64.22; Н 7.81; N 10.59.

Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и

C₂₁H₃₀ClN₃O₂. Вычислено, %: С 64.35; Н 7.72; N

очищали перекристаллизацией из бензола. Выход

10.72.

1.03 г (70%), т.пл. 168-172^оС. ИК спектр, ν, см^-1:

4-(1-Адамантил)семикарбазид

(14). Смесь

3280, 1690, 1625, 1550, 1290. Спектр ЯМР 1H

1.5 г (0.0063 моль) тиокарбамата 1 и 5 мл гидра-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.60-2.10 м (15Н, CH_Ad), 1.99 с

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ S-АЛКИЛТИОКАРБАМАТЫ

1167

(3Н, СH₃), 8.33 с (1Н, NH), 9.29 с (1H, NH). Спектр

Pace V., de la Vega-Hernández K., Urban E., Lan-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.3 (CH₃), 29.6 (CH),

ger T. Org. Lett. 2016, 18, 2750-2753. doi 10.1021/

acs.orglett.6b01226

35.9 (CH₂), 43.0 (CH₂), 51.2 (C_четв), 160.8 (C_четв),

169.8 (C_четв). Найдено, %: С 66.00; Н 8.60; N 11.93.

Golling F.E., Pires R., Hecking A., Weikard J., Rich-

ter F., Danielmeier K., Dijkstra D. Polymer Int. 2019,

С₁₃Н₂₀N₂О₂. Вычислено, %: С 66.07; Н 8.53; N

68, 848-855. doi 10.1002/pi.5665

11.85.

Jurrat M., Pointer-Gleadhill B.J., Ball L.T., Chap-

ВЫВОДЫ

man A., Adriaenssens L. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142,

8136-8141. doi 10.1021/jacs.0c03520

Предложен новый метод получения несим-

метричных мочевин, уретанов и других произ-

Jia M., Hadjichristidis N., Gnanou Y., Feng X. Angew.

водных, заключающийся в первоначальном тер-

Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1593-1598. doi 10.1002/

anie.202011902

молизе N-(1-адамантил)-S-этилтиокарбамата с

Ghosh A. K., Brindisi M. J. Med. Chem. 2015, 58,

образованием 1-адамантилизоцианата in situ и

2895-2940. doi 10.1021/jm501371s

его последующем взаимодействии со спиртами

Akgul O., Singh S., Andring J.T., McKenna R., Selle-

и азотсодержащими нуклеофилами. Полученные

ri S., Carta F.,AngeliA., Supuran C.T. Eur. J. Med. Chem.

соединения содержат привилегированные фарма-

2021, 212, 113035. doi 10.1016/j.ejmech.2020.113035

кофорные фрагменты и могут быть рассмотрены

Fedorova V.A., Kadyrova R.A., Slita A.V., Muryle-

в качестве перспективных структур для изучения

va A.A., Petrova P.R., Kovalskaya A.V., Lobov A.N.,

биологической активности.

Zileeva Z.R., Tsypyshev D.O., Borisevich S.S.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Tsypysheva I.P.,Vakhitova J.V., ZarubaevV.V. Nat. Prod.

Res. 2019, 1-9. doi 10.1080/14786419.2019.1696791

Работа выполнена с использованием научно-

10.

Lukin A., Kramer J., Hartmann M., Weizel L., Her-

го оборудования центра коллективного пользова-

nandez-Olmos V., Falahati K., Burghardt I., Kalin-

ния СамГТУ «Исследование физико-химических

chenkova N., Bagnyukova D., Zhurilo N., Rautio J.,

свойств веществ и материалов».

Forsberg M., Ihalainen J., Auriola S., Leppänen J.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Konstantinov I., Pogoryelov D., Proschak E., Dar’in D.,

Krasavin M. Bioorg. Chem. 2018, 80, 655-667. doi

Исследование выполнено за счет гранта

10.1016/j.bioorg.2018.07.014

Российского научного фонда (проект № 21-73-

11.

Kodani S.D., Bhakta S., Hwang S.H., Pakhomova S.,

20103). Исследование спектральных характе-

Newcomer M.E., Morisseau C., Hammock B.D.

ристик выполнено при финансовой поддержке

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018, 28, 762-768. doi

Минобрнауки РФ в рамках проектной части госу-

10.1016/j.bmcl.2018.01.003

дарственного задания № 0778-2020-0005.

12.

Kim I.-H., Morisseau C., Watanabe T., Hammock B.D.

J. Med. Chem. 2004, 47, 2110-2122. doi 10.1021/

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

jm030514j

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

13.

Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Дьяченко В.С.,

тересов.

Рассказова Е.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2020, 56, 672-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

678. [Burmistrov V.V., Danilov D.V., D’yachenko V.S.,

Rasskazova E.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

Климочкин Юрий Николаевич, ORCID: http://

2020, 56, 735-740.] doi 10.1134/S1070428020050024

orcid.org/0000-0002-7335-4040

14.

Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Karlov D.,

Ивлева Елена Александровна, ORCID: http://

Butov G. M., Hammock B. D. Bioorg. Med. Chem. Lett.

2020, 30, 126908. doi 10.1016/j.bmcl.2019.126908

orcid.org/0000-0001-5778-860X

15.

Burmistrov V., Morisseau C., Danilov D., Harris T.R.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Dalinger I., Vatsadze I., Shkineva T., Butov G.M.,

1. Schafer G., Matthey C., Bode J. W. Angew. Chem. Int.

Hammock B.D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25,

Ed. 2012, 51, 9173 -9175. doi 10.1002/anie.201204481

5514-5519. doi 10.1016/j.bmcl.2015.10.066

2. Williams J.D., Kerr W.J., Leach S.G., Lindsay D.M.

16.

Krátký M., Štěpánková Š., Vorčáková K., Vinšová J.

Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12126-12130. doi

Bioorg. Chem.

2018,

80,

668-673. doi

10.1016/

10.1002/anie.201807393

j.bioorg.2018.07.017

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1168

КЛИМОЧКИН, ИВЛЕВА

17.

Krátký M., Vinšová J. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24,

32.

Butov G.M., Burmistrov V., Saad K.R. Modern

1322-1330. doi 10.1016/j.bmc.2016.02.004

Org. Chem. Res. 2017, 2, 124-129. doi 10.22606/

mocr.2017.23005

18.

Krátký M., Jandourek O., Baranyai Z., Novotna E.,

Stolaríkova J., Bosze S., Vinsova J. Eur. J. Med. Chem.

33.

Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

2019, 181, 111578. doi 10.1016/j.ejmech.2019.111578

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

19.

North E.J., Scherman M.S., Bruhn D.F., Scarbo-

rough J.S., Maddox M.M., Jone V., Grzegorze-

34.

Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Питушкин Д.А.

wicz A., Yang L., Hess T., Morisseau C., Jackson M.,

ЖОрХ. 2017, 53, 667-671. [Butov G.M., Burmist-

rov V.V., Pitushkin D.А. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53,

McNeil M.R., Lee R.E. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,

673-678.] doi 10.1134/S1070428017050050

2587-2599. doi 10.1016/j.bmc.2013.02.028

35.

Davis M., Dahl J., Carlson R. Synth. Commun. 2008,

20.

Scherman M.S., North E.J., Jones V., Hess T.N.,

38, 1153-1158. doi 10.1080/00397910701865926

Grzegorzewicz A.E., Kasagamic T., Kim I.-H.,

Merzlikin O., Lenaerts A.J., Lee R.E., Jackson M.,

36.

Бутов Г.М., Мохов В.М., Бурмистров В.В.,

Morisseau C., McNeil M.R. Bioorg. Med. Chem.

Саад К.Р., Питушкин Д.А. ЖОрХ. 2014, 50, 1293-

2012, 20, 3255-3262. doi 10.1016/j.bmc.2012.03.058

1295. [Butov G.M., Mokhov V.M., Burmistrov V.V.,

Saad K.R., Pitushkin D.A. Russ. J. Org. Chem. 2014,

21.

Brown J.R., North E.J., Hurdle J.G., Morisseau C.,

50, 1276-1278.] doi 10.1134/S1070428014090073

Scarborough J.S., Sun D., Korduláková J., Scher-

37.

Boyer J.H., Manimaran T., Wolford L.T. J. Chem.

man M.S., Jones V., Grzegorzewicz A., Crew R.M.,

Soc. Perkin Trans. 1. 1988, 2137-2140. doi 10.1039/

Jackson M., McNeil M.R., Lee R.E. Bioorg. Med. Chem.

P19880002137

2011, 19, 5585-5595. doi 10.1016/j.bmc.2011.07.034

38.

Ширяев А.К., Крыслов И.Ю. ЖОрХ. 2002, 38, 1433-

22.

Alsayed S.S. R., Lun S., Payne A., Bishai W.R., Gu-

1434. [Shiryaev A.K., Kryslov I.Yu. Russ. J. Org. Chem.

nosewoyo H. Bioorg. Chem. 2021, 106, 104486. doi

2002, 38, 1382-1383.] doi 10.1023/A:1021636704131

10.1016/j.bioorg.2020.104486

39.

Derasp J.S., Barbera E.A., Seguin N.R., Brzezins-

23.

Isenbugel K., Ritter H., Branscheid R., Kolb U.

ki D.D., Beauchemin A.M. Org. Lett. 2020, 22,

Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 2121-2126. doi

7403-7407. doi 10.1021/acs.orglett.0c02782

10.1002/marc.201000597

40.

Dube P., Nathel N.F.F., Vetelino M., Couturier M.,

24.

Wang M., Zhang Lu, Huo X., Zhang Z., Yuan Q., Li P.,

Aboussafy C.L., Pichette S., Jorgensen M.L., Har-

Chen J., Zou Y., Wu Z., Zhang W. Angew. Chem. Int. Ed.

dink M. Org. Lett. 2009, 11, 5622-5625. doi 10.1021/

2020, 59, 20814-20819. doi 10.1002/anie.202011527

ol9023387

25.

Ozaki S. Chem. Rev. 1972, 72, 457-496. doi 10.1021/

41.

Yadav A.K., Srivastava V.P., Yadav L.D.S. RSC Adv.

cr60279a002

2014, 4, 24498-24503. doi 10.1039/c4ra03805c

26.

Skelly P.D., Ray Jr. W.J., Timberlake J.W. J. Org.

42.

Yoshimura A., Luedtke M.W., Zhdankin V.V. J. Org.

Chem. 1985, 50, 267-268. doi 10.1021/jo00202a021

Chem. 2012, 77, 2087-2091. doi 10.1021/jo300007c

27.

Серкова И.В., Прошина А.Н., Устинова А.К., Лед-

43.

Bruffaerts J., von Wolff N., Diskin-Posner Y., Ben-

нева Б.Л., Фомина-Агеева Е.В., Ашба А.М., Безуг-

David Y., Milstein D. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141,

лов В.В., Бачурин С.О. Докл. АН. 2018, 478, 168-171.

16486-16493. doi 10.1021/jacs.9b08942

[Serkova I.V., Proshina A.N., Ustinova A.K., Ledne-

44.

Saha D., Taily I. M., Naik S., Banerjee P. Chem. Commun.

va B.V., Fomina-Ageeva E.V., Ashba A.M., Bezug-

2021, 57, 631-634. doi 10.1039/D0CC07125K

lov V.V., Bachurin S.O. Doklady Chem. 2018, 478,

45.

Kimab H.-K., Lee A. Org. Biomol. Chem. 2016, 14,

9-11.] doi 10.1134/S0012500818010044

7345-7353. doi 10.1039/C6OB01290F

28.

Palomero O.E., Jones R.A. Organometallics. 2019, 38,

46.

Gilbert A.K., Zhao Y., Otteson C.E., Pluth M.D.

2689-2698. doi 10.1021/acs.organomet.9b00336

J. Org. Chem. 2019, 84, 14469-14475. doi 10.1021/

29.

Fortman G.C., Captain B., Hoff C.D. Organometallics.

acs.joc.9b01873

2009, 28, 3587-3590. doi 10.1021/om900004k

47.

Torrico-Vallejos S., Erben M.F., Hey-Hawkins E.,

30.

Blazek V., Bregovic N., Mlinaric-Majerski K., Basa-

Della Védova C.O. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5352-

ric N. Tetrahedron. 2011, 67, 3846-3857. doi 10.1016/

5354. doi 10.1016/j.tetlet.2011.08.027

j.tet.2011.03.096

48.

Abdelazeem A.H., Alqahtani A.M., Omar H.A.,

31.

Farooq O., Wang Q., Wu A.-H., Olah G.A. J. Org.

Bukhari S.N.A., Gouda A.M. J. Mol. Struct. 2020,

Chem. 1990, 55, 4282-4283. doi 10.1021/jo00301a014

1219, 128567. doi 10.1016/j.molstruc.2020.128567

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ S-АЛКИЛТИОКАРБАМАТЫ

1169

49. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Владыко Г.В.,

Boreko E.I. Pharm. Chem. J. 1991, 25, 489-492.] doi

Коробченко Л.В., Бореко Е.И. Хим.-фарм. ж.

10.1007/BF00772006

1991, 25, 46-49. [Klimochkin Yu.N., Moiseev I.K.,

52. Климочкин Ю.Н., Ивлева Е.А., Ширяев В.А. ЖОрХ.

Vladyko G.V., Korobchenko L.V., Boreko E.I.

2021, 57, 373-383.

Pharm. Chem. J. 1991, 25, 485-488.] doi 10.1007/

53. Койков Л.Н., Лисица Е.А., Алексеева Н.А., Тур-

BF00772005

чин К.Ф., Филипенко Т.Я. ХГС. 1992, 28, 1509-

50. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. ЖОрХ. 1987, 23,

1512. [Koikov L.N., Lisitsa E.A., Alekseeva N.A., Tur-

2026.

chin K.F., Filipenko T.Ya. Chem. Heterocycl. Compd.

51. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Абрамов О.В., Вла-

1992, 28, 1289-1292.] doi 10.1007/BF00532080

дыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И. Хим.-фарм.

ж. 1991, 25, 49-51. [Klimochkin Yu.N., Moiseev I.K.,

54. Oliver J.E., Stokes J.B. J. Med. Chem. 1970, 13, 779-

Abramov O.V., Vladyko G.V., Korobchenko L.V.,

780. doi 10.1021/jm00298a060

N-Substituted S-Alkylthiocarbamates in the Synthesis

of Nitrogen-containing Functional Derivatives

of the Adamantane Series

Yu. N. Klimochkin and E. A. Ivleva*

Samara State Technical University, ul. Molodogvardeiskaya, 244, Samara, 443100 Russia

*e-mail: ivleva.ea@samgtu.ru

Received March 23, 2021; revised March 31, 2021; accepted April 2, 2021

A number of new asymmetric ureas, urethanes and other derivatives of the framework structure have been

synthesized by reactions of 1-adamantyl isocyanate, which obtained in situ by thermolysis of thiocarbamates

with nitrogen-containing nucleophiles and alcohols.

Keywords: isocyanates, urethanes, ureas, thiocarbamates, thermolysis, biological activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021