ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 8, с. 1193-1196

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.829

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-ХЛОРПИРИДИН-

3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ С АНИЛИНАМИ. СИНТЕЗ

2-(АРИЛАМИНО)ПИРИДИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

^a ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»,

химико-фармацевтический факультет, Россия, 428015 Чебоксары, Московский просп., 15

^bФГБУН «Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН»,

Россия, 119991 Москва, Ленинский просп., 31

*e-mail: sergey.fedoseev88@gmail.com

Поступила в редакцию 15.03.2021 г.

После доработки 25.03.2021 г.

Принята к публикации 27.03.2021 г.

Взаимодействие 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов с анилинами в среде пропан-2-ола в присутствии

диизопропилэтиламина (DIPEA) в герметичном флаконе при температуре 120°С приводит к нуклеофиль-

ному замещению атома хлора и образованию 2-(ариламино)пиридин-3,4-дикарбонитрилов.

Ключевые слова: пиридин-3,4-дикарбонитрил, анилины, 2-(ариламино)пиридин

DOI: 10.31857/S0514749221080115

В настоящее время интерес к соединениям с

этиламино- и 2-циклоалкиламинопиридин-3,4-ди-

2-(ариламино)пиридиновым фрагментом вызван

карбонитрилы [15, 16], обладающие уникальным

тем, что он представляет структурный элемент мо-

свойством эффективно флуоресцировать в рас-

лекул с разной биологической активностью, кото-

творе и твёрдом состоянии (dual-state emission,

рые могут применяться в качестве нестероидных

DSE).

противовоспалительных

[1], антимитотических

Продолжая исследования по замещению атома

[2], антибактериальных препаратов [3], лигандов

галогена в 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилах 1

аденозиновых рецепторов с антинейропатиче-

на аминосоставляющую, была изучена реакция с

ской активностью [4], индукторов апоптоза [5] и

производными анилина. Скрининг условий реак-

ингибиторов тубулина с антипролиферативным

ции показал, что для прохождения взаимодействия

действием [6-8], ингибиторов гена FER тирозин-

необходимо длительное нагревание, что, по-види-

киназы человека [9], дигидрооротатдегидрогеназы

мому, связано с более слабыми нуклеофильными

(DHODH) для лечения аутоиммунных заболева-

свойствами ариламинов. Найдено, что при взаи-

ний [10], ВИЧ-1 [11]. В связи с этим, цель данно-

модействии производных 2-хлорпиридин-3,4-ди-

го исследования - получение новых производных

карбонитрила 1 и анилина 2 в среде пропан-2-ола

2-(ариламино)пиридина.

в присутствие диизопропилэтиламина (DIPEA)

Ранее нами сообщалось, что в результате реак-

в герметичном флаконе при температуре 120°С

ции 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов 1 [12-

образуются 2-ариламинопиридин-3,4-дикарбони-

14] со вторичными аминами были получены 2-ди-

трилы 3a-e с выходом 59-71% (схема 1).

1193

1194

ФЕДОСЕЕВ и др.

Схема 1

R²

H₃C

DIPEA

i-PrOH, ∆

R¹

3a-e

R¹ = Me: R² = H (a), R² = MeO (b), R² = H₂N (c), R² = Me₂N (d);

R¹ = Ph: R² = H (e).

Данное взаимодействие протекает с использо-

(2Н_аром, J 8.5 Гц), 9.34 c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С

ванием диизопропилэтиламина (DIPEA) в каче-

(ДМСО-d₆, 125.76 Гц), δ, м.д.: 16.96, 24.24, 90.91,

стве катализатора, тогда как в ароматических си-

115.12,

115.25,

121.87,

123.82,

124.98,

125.70,

стемах без CN-групп замещение неактивного атом

129.03, 139.92, 154.47, 163.79. Масс-спектр, m/z

галогена требует использование специальных пал-

(I_отн, %): 248 (68) [M]⁺. Найдено, %: C 73.21; H

ладиевых катализаторов [17].

5.02; N 22.87. C₁₅H₁₂N₄. Вычислено, %: C 72.56; H

4.87; N 22.57. М 248.29.

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 3 присутству-

ют сигналы протонов алкильных заместителей

Соединения 3b-e получали аналогично.

при пиридиновом кольце в области 2.29-2.42 м.д.

5,6-Диметил-2-[(4-метоксифенил)амино]пи-

и заместителей анилинового фрагмента в области

ридин-3,4-дикарбонитрил (3b). Выход 0.178 г

2.74-2.87 м.д, аминогруппа соединения 3с при

(64%), т.пл. 174-175°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1:

4.94 м.д. Кроме того, в спектрах ЯМР ¹Н соедине-

3392, 2218, 1621, 1579. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆,

ний 3 имеются сигналы протонов фенильных за-

500.13 Гц), δ, м.д.: 2.32 c (3Н, CH₃), 2.39 c (3Н,

местителей в области 6.53-7.59 м.д. и NH-группы

CH₃), 2.74 c (3Н, CH₃O), 6.89 д (2Н_аром, J 8.9 Гц),

в области 8.91-9.54 м.д. Спектры ЯМР ¹³С соеди-

7.39 д (2Н_аром, J 8.9 Гц), 9.21 c (1H, NH). Масс-

нений 3 характеризуются наличием сигналов угле-

спектр, m/z (I_отн, %): 278 (37) [M]⁺. Найдено, %: C

родов, согласующихся с предлагаемой структурой.

70.11; H 5.39; N 21.03. C₁₆H₁₄N₄O. Вычислено, %:

Для масс-спектров соединений 3 и 4 характерны

C 69.05; H 5.07; N 20.13. М 278.32.

пики молекулярных ионов с интенсивностью 37-

68%.

2-[4-(Аминофенил)амино]-5,6-диметилпи-

ридин-3,4-дикарбонитрил (3c). Выход 0.176 г

5,6-Диметил-2-(фениламино)пиридин-3,4-

(67%), т.пл. 172-173°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1:

дикарбонитрил (3а). К раствору 0.191 г (1 ммоль)

3415, 3362, 2215, 1676, 1621, 1580. Спектр ЯМР

5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила

¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.29 c (3Н, CH₃),

2а в 5 мл пропан-2-ола в пенициллиновом флаконе

2.37 c (3Н, CH₃), 4.94 c (2Н, NH₂), 6.53 д (2Н_аром,

(ФО-10 мл) добавляли 0.112 г (1.2 ммоль) анилина

J 8.5 Гц), 7.06 д (2Н_аром, J 8.5 Гц), 8.91 c (1H, NH).

и 0.194 г (1.5 ммоль) N-изопропил-N-этилпропан-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 263 (57) [M]⁺. Найдено,

2-амина (DIPEA, Диизопропилэтиламин, основа-

%: C 69.51; H 5.39; N 27.12. C₁₅H₁₃N₅. Вычислено,

ние Хунига). Флакон закрывали резиновой проб-

%: C 68.42; H 4.98; N 26.60. М 263.30.

кой, обжимали алюминиевым колпачком (К-2-20)

и перемешивали на магнитной мешалке при тем-

5,6-Диметил-2-{[4-(диметиламино)фенил]-

пературе 120°С. По окончании реакции (ТСХ) вы-

амино}пиридин-3,4-дикарбонитрил (3d). Выход

павший осадок отфильтровывали, перекристалли-

0.207 г (71%), т.пл. 217-218°С (разл.). ИК спектр,

зовывали из пропан-2-ола, сушили в вакуум-эк-

ν, см^-1: 3340, 2223, 1613, 1580. Спектр ЯМР ¹Н

сикаторе над CaCl₂. Выход 0.146 г (59%), т.пл.

(ДМСО-d₆, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.30 c (3Н, CH₃), 2.37

177-178°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3335, 2226,

c (3Н, CH₃), 2.87 c [6Н, (CH₃)₂N], 6.69 д (2Н_аром,

1621, 1576. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц),

J 9.0 Гц), 7.26-7.29 м (2Н_аром), 9.07 c (1H, NH).

δ, м.д.: 2.32 c (3Н, CH₃), 2.42 c (3Н, CH₃), 7.05 т

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125.76 Гц), δ, м.д.:

(1Н_аром, J 7.4 Гц), 7.30 т (2Н_аром, J 7.9 Гц), 7.53 д

16.84, 24.26, 41.04, 88.98, 112.92, 115.27, 115.44,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-ХЛОРПИРИДИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ С АНИЛИНАМИ

1195

124.18, 124.50, 124.60, 124.78, 128.83, 148.15,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

155.21, 163.86. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 291

Исследование выполнено в рамках государ-

(54) [M]⁺. Найдено, %: C 71.13; H 6.27; N 24.91.

ственного задания Минобрнауки России, проект

C₁₇H₁₇N₅. Вычислено, %: C 70.08; H 5.88; N 24.04.

№ 0849-2020-0003.

М 291.36.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

5-Метил-6-фенил-2-(фениламино)пиридин-

3,4-дикарбонитрил (3e). Выход 0.189 г (61%), т.пл.

Федосеев Сергей Владимирович, ORCID: http://

228-229°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3341, 2221,

orcid.org/0000-0002-0749-2613

1612, 1581. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц),

Ершова Анастасия Игоревна, ORCID: http://

δ, м.д.: 2.40 c (3Н, CH₃), 7.04 т (1Н_аром, J 7.4 Гц),

orcid.org/0000-0003-4095-6122

7.29 т (2Н_аром, J 7.9 Гц), 7.49-7.52 м (3Н_аром), 7.54-

Липин Константин Владимирович, ORCID:

7.59 м (4Н_аром), 9.54 c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С

http://orcid.org/0000-0002-3643-9387

(ДМСО-d₆, 125.76 Гц), δ, м.д.: 17.77, 92.30, 114.53,

114.58,

121.48,

123.42,

124.09,

126.74,

128.35,

Мельник Елена Александровна, ORCID: http://

128.46, 128.96, 130.39, 138.05, 139.19, 153.79,

orcid.org/0000-0002-1004-7879

161.85. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 310 (59) [M]⁺.

Ершов Олег Вячеславович, ORCID: http://orcid.

Найдено, %: C 78.67; H 5.14; N 19.01. C₂₀H₁₄N₄.

org/0000-0002-0938-4659

Вычислено, %: C 77.40; H 4.55; N 18.05. М 310.36.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Чистоту синтезированных соединений контро-

лировали методом ТСХ (элюент - этилацетат) на

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

пластинках Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ, проявляли

тересов.

с помощью УФ облучения, паров иода, термиче-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ского разложения. Температуру плавления опре-

1. Liantonio A., Picollo A., Babini E., Carbonara G.,

деляли на приборе OptiMelt MPA100. ИК спек-

Fracchiolla G., Loiodice F., Tortorella V., Pusch M.,

тры снимали на приборе ИК Фурье-спектрометре

Camerino D.C. Mol. Pharmacol. 2006, 69, 165-173.

ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазели-

doi 10.1124/mol.105.017384

новом масле). Спектры ЯМР регистрировали на

2. Kamal A., Subba Rao A.V., Vishnuvardhan M.V.P.S.,

спектрометре Bruker DRX-500, рабочая частота

Srinivas Reddy T., Swapna K., Bagul C., Subba Red-

500.13 (для ¹Н) и 125.76 (для ¹³С) МГц, внутрен-

dy N.V., Srinivasulu V. Org. Biomol. Chem. 2015, 13,

ний стандарт - ТМС. Масс-спектры снимали на

4879-4895. doi 10.1039/c5ob00232j

приборе Shimadzu GCMS-QP 2010 SE (электрон-

3. El-Gammal O.A., Mohamed F.Sh., Rezk G.N., El-

ный удар, 70 эВ). Элементный анализ выполнен на

Bindary A.A. J. Mol. Liq. 2021, 326, 115223-115239.

CHN-анализаторе Perkin Elmer-2400.

doi 10.1016/j.molliq.2020.115223

ВЫВОДЫ

4. Betti M., Catarzi D., Varano F., Falsini M., Varani K.,

Vincenzi F., Pasquini S., di Cesare Mannelli L.,

В ходе данной работы взаимодействием 2-хлор-

Ghelardini C., Lucarini E., Dal Ben D., Spinaci A.,

пиридин-3,4-дикарбонитрилов 1 с анилинами 2 в

Bartolucci G., Menicatti M., Colotta V. J. Med.

присутствии катализатора - диизопропилэтилами-

Chem.

2019,

62,

6894-6912. doi

10.1021/

на (DIPEA) - в результате реакции нуклеофильно-

acs.jmedchem.9b00106

го замещения в ароматическом кольце были синте-

5. Sultana F., Saifi M.A., Riyaz S., Mani G.S., Shaik S.P.,

зированы

2-(ариламино)пиридин-3,4-дикарбони-

Osas Godshelp E., Godugu C., Shahjahan S., Ka-

трилы 3a-e.

mal A. New J. Chem. 2019, 43, 7150-7161. doi

10.1039/c8nj06517a

БЛАГОДАРНОСТИ

6. Kamal A., Reddy V.S., Vishnuvardhan M.V.P.S.,

Часть работы выполнена в рамках государ-

Kumar G.B., Shaik A.B., Chourasiya S.S., Reddy M.K.,

ственного задания ИОНХ РАН в области фунда-

Sayeed I.B., Adiyala P.R., Jain N. RSC Adv. 2015, 5,

ментальных научных исследований.

97367-97380. doi 10.1039/c5ra19468g

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1196

ФЕДОСЕЕВ и др.

7. Kamal A., Ashraf M., Basha S.T., Ali Hussaini S.M.,

va V.N., Eremkin A.V., Kayukov Ya.S., Nasakin O.E.

Singh S., Vishnuvardhan M.V.P.S., Kiran B., Sridhar B.

Russ. J. Org. Chem. 2009, 45, 475-476.] doi 10.1134/

Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 1382-1394. doi 10.1039/

S1070428009030269

c5ob02022k

13. Ершов О.В., Беликов М.Ю., Максимова В.Н., Фе-

8. Wang M., Liu T., Chen S., Wu M., Han J., Li Z. Eur. J.

досеев С.В., Леготин С.А., Насакин О.Е. ХГС.

Med. Chem. 2020, 209, 112874-112891. doi 10.1016/

2014, 50, 1145-1147. [Ershov O.V., Belikov M.Yu.,

j.ejmech.2020.112874

Maksimova V.N., Fedoseev S.V., Legotin S.A., Nasa-

kin O.E. Chem. Heterocycl. Compd. 2014, 50, 1057-

9. Taniguchi T., Inagaki H., Baba D., Yasumatsu I.,

1059.] doi 10.1007/s10593-014-1564-6

Toyota A., Kaneta Y., Kiga M., Iimura S., Odagiri T.,

Shibata Y., Ueda K., Seo M., Shimizu H., Imaoka T.,

14. Chunikhin S.S., Ershov O.V., Ievlev M.Y., Beli-

Nakayama K. ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 737-

kov M.Y., Tafeenko V.A. Dyes Pigm. 2018, 156, 357-

742. doi 10.1021/acsmedchemlett.8b00631

368. doi 10.1016/j.dyepig.2018.04.024

10. Lewis T.A., Sykes D.B., Law J.M., Muñoz B., Rusti-

15. Ershov O.V., Ievlev M.Y., Belikov M.Y., Naideno-

guel J.K., Nonato M.C., Scadden D.T., Schrei-

va A.I., Maksimova V.N., Tafeenko V.A. RSC Adv.

ber S.L. ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 1112-1117. doi

2017, 7, 34886-34891. doi 10.1039/c7ra06217f

10.1021/acsmedchemlett.6b00316

16. Ershova A.I., Ievlev M.Y., Maksimova V.N., Beli-

11. Corona A., Onnis V., Del Vecchio C., Esposito F.,

kov M.Y., Ershov O.V. ChemistrySelect. 2020, 5,

Cheng Y.-C., Tramontano E. Molecules. 2020, 25,

7243-7248. doi 10.1002/slct.202001710

1338-1356. doi10.3390/molecules25061338

17. Topchiy M.A., Dzhevakov P.B., Rubina M.S., Moro-

12. Ершов О.В., Липин К.В., Максимова В.Н., Ерем-

zov O.S., Asachenko A.F., Nechaev M.S. Eur. J.

кин А.В., Каюков Я.С., Насакин О.Е. ЖОрХ. 2009,

Org. Chem.

2016,

10,

1908-1914. doi

10.1002/

45, 484-485. [Ershov O.V., Lipin K.V., Maksimo-

ejoc.201501616

Interaction of 2-Chlorpyridine-3,4-dicarbonitriles with Anilines.

Synthesis of 2-(Arylamino)pyridine-3,4-dicarbonitriles

S. V. Fedoseeva, *, A. I. Ershova^a, K. V. Lipin^a, E. A. Mel’nik^b, and O. V. Ershov^a

^a I.N. Ul’yanov Chuvash State University, Cheboksary, Moskovskiy prosp., 15, Cheboksary, 428015 Russia

^b Kurnakov Institute of General and Inorganic Chamistry, Russian Academy of Sciences,

Leninskiy prosp., 31, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: sergey.fedoseev88@gmail.com

Received March 15, 2021; revised March 25, 2021; accepted March 27, 2021

The intereaction of 2-chloropyridine-3,4-dicarbonitriles in propan-2-ol in the presence of diisopropylethylamine

(DIPEA) in a sealed vial at 120°C leads to nucleophilic substitution of the chlorine atom and the formation of

2-(arylamino)pyridine-3,4-dicarbonitriles.

Keywords: pyridine-3,4-dicarbonitrile, anilines, 2-(arylamino)pyridine

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021