ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 1, с. 36-50

УДК 547.31:542.913:577.181

РЕАКЦИЯ ФИШЕРА В СИНТЕЗЕ НОВЫХ

ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ ФУЗИДАНОВОГО РЯДА

Институт нефтехимии и катализа РАН- обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450075 Уфа, просп. Октября, 141

*e-mail: salimovaev@mail.ru

Поступила в редакцию 02.08.2021 г.

После доработки 22.08.2021 г.

Принята к публикации 26.08.2021 г.

Реакция 3,11-диоксопроизводных фузидовой кислоты и ее эфиров с фенилгидразином в условиях реакции

Фишера проходила с высокой хемоселективностью по положению 3 молекулы с образованием индолов

фузидановых тритерпеноидов. Вовлечение в реакцию 3-хлорфенилгидразинов в аналогичных условиях

приводило к получению смеси 2 изомеров: 6-хлор- и 4-хлорпроизводных в соотношении 3:2. В результате

взаимодействия фузидановых кетонов с 2,4-динитрофенилгидразином были выделены гидразонпроизво-

дные фузиданового ряда. В ходе изучения биологической активности полученных соединений выявлены

производные, обладающие высокой антибактериальной активностью в отношении Staphylococcus aureus

(MRSA) с минимальной ингибирующей концентрацией ≤ 0.25 мкг/мл.

Ключевые слова: тритерпеноиды, фузидовая кислота, бензиловый эфир, пропаргиловый эфир, реакция

Фишера, индолы, гидразоны

DOI: 10.31857/S0514749222010037

ВВЕДЕНИЕ

митомицин (продуцируется культурой грибов

Streptomyces caespitosus) [20], эллиптицин (алка-

Индольное ядро является структурным элемен-

лоид деревьев видов Ochrosia elliptica и Rauvolfia

том многих лекарственных средств, агрохимика-

sandwicensis) [21] и нортопсентины (продуценты

тов, современных функциональных материалов и

губок Spongosorites ruetzleri) [22] обладают высо-

биологически активных природных молекул [1].

кой противоопухолевой активностью.

Данный гетероцикл входит в структуру более чем

3000 природных соединений и 40 лекарственных

Реакция Фишера является простым и удобным

препаратов [2, 3]. Благодаря своим свойствам,

синтетическим методом получения индолов из

производные индола нашли широкое применение

арилгидразинов и альдегидов или кетонов в при-

в медицинской практике как эффективные пре-

сутствии кислот (протонных и Льюиса) [23-25]. В

параты с разнообразной фармакологической ак-

настоящей работе мы осуществили синтез индо-

тивностью, в том числе противоопухолевой [4-7]

лов в условиях реакции Фишера, используя в каче-

(например, «Brivanib» [8], PF-06840003 (IPD) [9] и

стве карбонильной компоненты 3,11-диоксопроиз-

«Rucaparib» [10]), противовирусной [11], противо-

водные эфиров фузидовой кислоты.

воспалительной (например, индометацин) [12-14],

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

антидепрессантной [15], антигипертензивной [16],

антибактериальной [17] и др. [18, 19]. Некоторые

Синтез 3,11-диоксопроизводных фузиданового

встречающиеся в природе индолы также обла-

ряда был осуществлен в 2 стадии: взаимодействи-

дают биологической активностью. Например,

ем фузидовой кислоты 1 с алкил- или арилгалоге-

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

Схема 1

CO₂H

CO₂R

R-Hal

CrO₃

(CH₃)₂CO

AcOH

OAc

2-4, 97-99%

5-7, 78-95%

Hal = I, Br.

R = Me (2, 5);

(3, 6);

(4, 7).

нидами (йодметан, пропаргил- или бензилбромид)

HMBC коррелирует с атомами С-2, С-3, С-4, С-1'',

и последующим окислением полученных тритер-

С-2'', С-3'', что однозначно доказывает образование

пеновых эфиров 2-4 хромовым ангидридом в ук-

индольного цикла. В спектре ЯМР ¹³С индолов

сусной кислоте, в результате чего выделили дике-

8-13, помимо сигналов ароматических углерод-

тоны фузиданового ряда 5-7 с выходами 78-95%

ных атомов, регистрируются сигналы атомов С-2

(схема 1).

и С-3 двойной связи в интервале δ_С 110.30-110.49

и 136.39-138.29 м.д., соответственно, в зависимо-

Диоксопроизводные 5-7 вовлекали во взаи-

сти от молекулы.

модействие с 3 эквивалентами фенилгидразина в

среде ледяной уксусной кислоты при кипячении.

При вовлечении в реакцию Фишера 3,11-диок-

В результате реакции получали 11-оксоиндолза-

сопроизводного фузидовой кислоты 14, помимо

образования индольного цикла, параллельно про-

мещенные производные 8-10 с выходами 80-85%.

исходит гидролиз 16-ацетоксигруппы до гидрок-

Реакция проходила хемоселективно по кетогруппе

сильной и последующая циклизация карбоксиль-

в положении 3 молекулы, 11-кето-функция в реак-

ной функции при С-21 с вновь образовавшейся

цию циклизации не вступала. Взаимодействие со-

гидроксильной группой при С-16, в результате

единений 5-7 с 3-хлорфенилгидразином в анало-

которой образуется лактонный цикл. После выде-

гичных условиях приводило к получению смеси 2

ления и очистки реакционной массы с помощью

изомеров: 6-хлор- и 4-хлориндолфузиданов 11-13

колоночной хроматографии были выделены ин-

с преимущественным образованием первого (со-

долы 15, 16 с выходами 75 и 78%, соответственно

отношение 3:2) с суммарными выходами от 75 до

(схема 3). Подтверждением прошедших превраще-

82% (схема 2).

ний является тот факт, что в спектре ЯМР ¹Н со-

Присутствие индольного фрагмента в молеку-

единений 15 и 16 отсутствуют сигналы метильной

ле подтверждается наличием сигналов протонов и

группы ацетатной функции при δ 1.98 м.д., а так-

углеродных атомов бензольного кольца в спектрах

же наблюдается сдвиг сигнала протона при С-16

ЯМР ¹Н и ¹³С соединений 8-13, а также сигнала

в более сильное поле по сравнению с исходным

протонов NH-группы, который регистрируется

соединением. Кроме того, образование лактонного

в виде уширенного синглета в области δ_H 7.80-

кольца приводит к сдвигу сигналов С-16 и С-21 в

7.99 м.д., в зависимости от структуры тритерпено-

спектре ЯМР ¹³С в более слабое поле (δ_С 81.65 и

вого остова. Протон NH-группы в спектрах ¹H-¹³C

175.85 м.д. для соединения 15; 81.61 и 175.80 м.д.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

САЛИМОВА, ПАРФЕНОВА

Схема 2

R¹

CO₂R

NH₂

R¹

5-7

AcOH

5''

6''

OAc

R¹ = H, 3-Cl.

4''

1''

3''

2''

8-10, 80-85%

11-13, 75-82%

6-Cl : 4-Cl = 3 : 2

R¹ = H, R = Me (8); R¹ = H, R =

(9); R¹ = H, R =

(10);

R¹ = Cl, R = Me (11); R¹ = Cl, R =

(12); R¹ = Cl, R =

(13).

для соединения 16) по сравнению с таковыми в ис-

фузидановых тритерпеноидов 17-20 с выходами

ходном соединении 14 (δ_С 74.15 и 174.25 м.д.). В

80-87% (схема 4). В спектрах ЯМР ¹³С соедине-

спектрах HMBC соединений 15 и 16 присутствуют

ний 17-20 регистрируются сигналы атома С-3,

кросс-пики между протоном при С-16 и карбок-

связанного двойной связью с атомом азота, при δ_С

сильным углеродом С-21, что также указывает на

166.54-166.65 м.д. 3(Z)-Конфигурация получен-

образование лактонного цикла.

ных гидразонпроизводных 17-20 была установле-

При вовлечении 3,11-дикетонов 5-7 и 14 в ре-

на на основании спектров NOESY, в которых на-

акцию Фишера с 2,4-динитрофенилгидразином

блюдались кросс-пики между протоном при атоме

образование индольного цикла не происходило. В

азота гидразонового фрагмента и протонами СН₃-

результате были выделены гидразонпроизводные

группы в положении 28 молекулы.

Схема 3

CO₂H

CrO₃

NH NH₂

AcOH

OAc

R = H, 3-Cl.

15, 16, 75-78%

R = H (15);

R = Cl (16).

6-Cl : 4-Cl = 3 : 2

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

Схема 4

CO₂R

O₂N

CO₂R

NH NH₂

O₂N

OAc

AcOH

OAc

1''

O₂N

2''

6''

3''

5''

4''

NO₂

5-7, 14

17-20, 80-87%

R = Me (5, 17); R =

(6, 18); R =

(7, 19); R = H (14, 20).

Была изучена антибактериальная активность

двумерные спектры ЯМР (COSY, HSQC, HMBC,

in vitro полученных соединений в Университете

NOESY) регистрировали с использованием стан-

молекулярной биологии Квинсленда (Австралия)

дартных импульсных последовательностей. Тем-

на 5 бактериальных штаммах: Escherichia coli,

пературу плавления определяли на приборе Stuart

Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii,

SMP3 (Германия). Оптические углы измеряли на

Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus

поляриметре Perkin-Elmer 341 (Германия). Масс-

(MRSA), а также 2 штаммах грибков: Candida

спектры MALDI TOF/TOF получали на спектроме-

albicans и Cryptococcus neoformans. Результаты

тре Bruker Autoflex TM III Smartbeam (Германия)

биологического скрининга показали, что индол-

с использованием матрицы 3-(4-гидрокси-3,5-ди-

производные 8 и 15 [26], а также пропаргиловый

метоксифенил)проп-2-еновой кислоты (синапи-

эфир 4 в концентрации 0.25 мкг/мл ингибирова-

новая кислота). ТСХ осуществляли на пластинах

ли рост более 80% грамположительных бактерий

Сорбфил (ЗАО Сорбполимер, Россия), исполь-

Staphylococcus aureus (MRSA), что сопоставимо

зуя систему растворителей хлороформ-метанол,

с антибактериальным действием фузидовой кис-

40:1. Вещества обнаруживали 10%-ным раство-

лоты. Гемолитическая активность соединений 4,

ром серной кислоты с последующим нагревани-

8 и 15 в 1.5 раза оказалась ниже данного показа-

ем при 100-120°С в течение 2-3 мин. Для коло-

теля нативного антибиотика, а токсичность была

ночной хроматографии использовали силикагель

сравнима с токсичностью фузидовой кислоты (см.

(фракция 50-160 мкм, ЗАО Сорбполимер, Россия).

таблицу).

Использовали коммерчески доступные реагенты:

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

йодметан (Sigma-Aldrich), бензилбомид, пропар-

гилбромид, фенилгидразин, 3-хлорфенилгидразин

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спек-

и 2,4-динитрофенилгидразин (Acros Organics).

трометре Bruker Avance 400 (Германия) [400.13

(¹H), 100.62 (¹³C) МГц] и на спектрометре Bruker

Соединения 2-4 (общая методика). К смеси

Avance II 500 HD Ascend (Германия) [500.17 (¹H),

0.5 г (0.95 ммоль) фузидовой кислоты 1 и 0.19 г

125.78 (¹³C) МГц]. Образцы были приготовлены

(0.72 ммоль) свежепрокаленного K₂CO₃ в 30 мл

в стандартных ампулах диаметром 5 мм. Одно- и

сухого ацетона добавляли по каплям 0.95 ммоль

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

САЛИМОВА, ПАРФЕНОВА

Антибактериальная, цитотоксическая и гемолитическая активность производных 4, 8, 15 и фузидовой кислоты

Антибактериальная активность

Цитотоксическая активность

Гемолитическая активность

Соединение

Staphylococcus aureus

HEK293 (ATCC CRL-1573)

MIC, мкг/мл^a

D_max, %^b

CC₅₀, мкг/мл^c

D_max, %

HC₅₀, мкг/мл^d

D_max, %

≤0.25

88.2

>32

43.7

>32

6.3

≤0.25

81.2

>32

48.4

>32

7.0

≤0.25

100.2

>32

7.8

>32

2.1

≤0.25

101.3

>32

14.6

>32

2.3

≤0.25

100.7

26.7

60.5

>32

2.7

≤0.25

98.7

>32

65.3

>32

2.1

≤0.25

97.7

>32

25.1

>32

10.0

ФК

≤0.25

99.2

>32

41.1

>32

9.7

Ванкомицин

100

Тамоксифен

Мелиттин

8.5

^a MIC (минимальная ингибирующая концентрация) - наименьшая концентрация, при которой было обнаружено полное ингиби-

рование бактерий. Соединения классифицированы как активные при MIC ≤ 16 мкг/мл в любой реплике (n = 2 на разных план-

шетах)

^b D_max - максимальная доля ингибирования

^c СС₅₀ - концентрация исследуемого вещества, при которой происходит гибель 50% клеточной линии эмбриональных почек че-

ловека HEK293 (ATCC CRL-1573)

^d HC₅₀ - концентрация исследуемого вещества, вызывающая 50% гемолиз эритроцитов

соответствующего алкил- или арилгалогенида

(3Н, Н²⁷), 1.54-1.68 м (1Н, Н⁶), 1.64 с (3Н, Н²⁶),

(0.14 г иодметана, 0.16 г бензилбромида или 0.11 г

1.68-1.79 м (1Н, Н⁷), 1.70-1.78 м (1Н, Н²), 1.77-

пропаргилбромида). Реакционную массу кипятили

1.89 м (1Н, Н¹²), 1.81-1.90 м (1Н, Н¹), 1.94 с [3Н,

2 ч, затем охлаждали. Смесь выливали в ледяную

О-С(О)СН₃], 1.98-2.07 м (1Н, Н²), 2.05-2.19 м

воду, выпавший осадок отфильтровывали, промы-

(1Н, Н⁴), 2.11-2.26 м (1Н, Н¹⁵, 2Н, Н²³), 2.32 д (1Н,

вали на фильтре 50 мл H₂O и сушили на воздухе.

Н¹², J 12.5 Гц), 2.40-2.69 м (2Н, Н²²), 3.05 д (1Н,

Н¹³, J 11.5 Гц), 3.70-3.76 м (1Н, Н³), 4.30-4.36 м

Метил-(2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(аце-

(1Н, Н¹¹), 4.94 д (1Н, Н^1', J 12.3 Гц), 5.08 т (1Н,

тилокси)-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраме-

Н²⁴, J 6.2 Гц), 5.22 д (1Н, Н^1', J 12.3 Гц), 5.89 д (1Н,

тилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат

(2).

Н¹⁶, J 8.5 Гц), 7.29-7.42 м (5H, H-Ar). Спектр ЯМР

Выход

0.49 г

(97%), порошок белого цвета,

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 15.98 (С²⁸), 17.71 (С²⁷), 17.80

т.пл. 152-154°С, [α]_D20 -10 (c 0.93, CHCl₃). Спек-

(С¹⁸), 20.90 (С⁶), 20.96 [О-С(О)СН₃], 23.08 (С¹⁹),

тральные характеристики приведены в [27].

23.87 (С³⁰), 25.71 (С²⁶), 28.43 (С²), 29.03 (С²³),

Бензил-(2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-

29.92 (С²²), 30.15 (С¹), 32.07 (С⁷), 35.56 (С¹²), 35.86

(ацетилокси)-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетра-

(С⁴), 36.45 (С⁵), 36.92 (С¹⁰), 39.00 (С¹⁵), 39.46 (С⁸),

метилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат

43.99 (С¹³), 48.68 (С¹⁴), 49.30 (С⁹), 66.35 (С^1'), 68.23

(3). Выход 0.57 г (98%), порошок белого цвета,

(С¹¹), 71.41 (С³), 74.45 (С¹⁶), 123.09 (С²⁴), 128.23

т.пл. 97-99°C, [α]_D20 -15 (c 0.97, CHCl₃). Спектр

(С^5'), 128.47 (С^4', С^6'), 128.55 (С^3', С^7'), 130.30 (С²⁰),

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.92 д (3Н, Н²⁸, J 6.8

132.50 (С²⁵), 135.80 (С^2'), 148.55 (С¹⁷), 169.96 (С²¹),

Гц), 0.93 с (3Н, Н¹⁸), 0.98 с (3Н, Н¹⁹), 1.03-1.15 м

170.45 [О-С(О)СН₃]. Масс-спектр (MALDI TOF/

(1Н, Н⁶), 1.07-1.19 м (1Н, Н⁷), 1.30 д (1Н, Н¹⁵, J

TOF), m/z (I_отн, %): 629 (16) [М + Na]⁺, 645 (100)

14.5 Гц), 1.38 с (3Н, Н³⁰), 1.46-1.54 м (1Н, Н¹),

[M + K]⁺. Вычислено, %: С 75.21; Н 8.97. С₃₈Н₅₄O₆.

1.49-1.61 м (1Н, Н⁵), 1.52-1.59 м (1Н, Н⁹), 1.53 с

Найдено, %: С 75.24; Н 8.96.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

Проп-2-ин-1-ил-(2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,-

(c 1.62, CHCl3). Спектральные характеристики

16β)-16-(ацетилокси)-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-

приведены в [27].

тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-

Бензил-(2Z)-2-[(4α,8α,14β,16β)-16-(ацетил-

еноат (4). Выход 0.53 г (99%), порошок белого

окси)-4,8,10,14-тетраметил-3,11-диоксогонан-

цвета, т.пл. 118-120°С, [α]_D20 -13 (c 0.93, CHCl₃).

17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат

(6).

Получен

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.91 с (3Н, Н¹⁸),

из 1.14 г (1.88 ммоль) соединения 3. Выход 0.77 г

0.92 д (3Н, Н²⁸, J 7.1 Гц), 0.98 с (3Н, Н¹⁹), 0.99-1.17

(78%), порошок белого цвета, т.пл. 101-103°C,

м (1Н, Н⁶), 1.05-1.19 м (1Н, Н⁷), 1.26-1.39 м (1Н,

[α]_D20 +68 (c 0.98, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

Н¹⁵), 1.38 с (3Н, Н³⁰), 1.45-1.61 м (1Н, Н⁵), 1.50

δ, м.д.: 0.96 д (3Н, Н²⁸, J 6.5 Гц), 0.97 (3Н, Н¹⁹),

д (1Н, Н¹, J 12.1 Гц), 1.51-1.59 м (1Н, Н⁹), 1.53-

1.01-1.13 м (1Н, Н⁶), 1.09-1.21 м (1Н, Н⁷), 1.13 с

1.71 м (1Н, Н⁶), 1.61 с (3Н, Н²⁷), 1.63-1.78 м (1Н,

(3Н, Н¹⁸), 1.35 д (1Н, Н¹⁵, J 14.5 Гц), 1.41-1.57 м

Н⁷), 1.65-1.79 м (1Н, Н²), 1.68 с (3Н, Н²⁶), 1.76-

(1Н, Н⁶), 1.44 с (3Н, Н²⁷), 1.54 с (3Н, Н²⁶), 1.73 т (1Н,

1.88 м (1Н, Н¹²), 1.80-1.93 м (1Н, Н²), 1.98 с [3Н,

Н⁵, J 12.1 Гц), 1.85 с [3Н, О-С(О)СН₃], 1.86-1.95

О-С(О)СН₃], 2.02-2.24 м (2Н, Н²³), 2.03-2.16 м

м (1Н, Н¹), 1.88-2.05 м (2Н, Н²³), 1.92-2.04 м (1Н,

(1Н, Н⁴), 2.09-2.21 м (1Н, Н¹), 2.14-2.26 м (1Н,

Н⁷), 2.03-2.16 м (1Н, Н¹⁵), 2.06-2.15 м (1Н, Н⁴),

Н¹⁵), 2.32 д (1Н, Н¹², J 13.0 Гц), 2.40-2.72 м (2Н,

2.22-2.34 м (1Н, Н²), 2.26-2.40 м (2Н, Н²²), 2.35-

Н²²), 2.43-2.51 м (1Н, Н3'), 3.06 д (1Н, Н13, J

2.45 м (1Н, Н²), 2.54 с (1Н, Н⁹), 2.58-2.66 м (1Н,

11.5 Гц), 3.68-3.77 м (1Н, Н³), 4.29-4.38 м (1Н,

Н¹²), 2.60-2.70 м (1Н, Н¹), 2.77-2.86 м (1Н, Н¹²,

Н¹¹), 4.60 д.д (1Н, Н^1', J 1.3, 15.5 Гц), 4.71 д.д (1Н,

1Н, Н¹³), 4.88 д (1Н, Н^1', J 12.3 Гц), 4.97 т (1Н, Н²⁴,

Н^1', J 1.3, 15.5 Гц), 5.10 т (1Н, Н²⁴, J 6.5 Гц), 5.86

J 6.5 Гц), 5.13 д (1Н, Н^1', J 12.3 Гц), 5.85 д (1Н, Н¹⁶,

д (1Н, Н¹⁶, J 8.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

J 8.5 Гц), 7.18-7.30 м (5H, H-Ar). Спектр ЯМР ¹³С

м.д.: 15.96 (С²⁸), 17.77 (С²⁷), 17.79 (С¹⁸), 20.87 (С⁶),

(CDCl₃), δ, м.д.: 13.99 (С²⁸), 16.90 (С¹⁸), 17.63 (С²⁷),

21.08 [О-С(О)СН₃], 23.04 (С¹⁹), 23.88 (С³⁰), 25.74

20.75 [О-С(О)СН₃], 21.12 (С⁶), 22.34 (С¹⁹), 23.83

(С²⁶), 28.36 (С²³), 28.92 (С²²), 29.88 (С²), 30.12 (С¹),

(С³⁰), 25.65 (С²⁶), 27.88 (С²³), 28.95 (С²²), 32.33

32.06 (С⁷), 35.54 (С¹²), 35.88 (С⁴), 36.42 (С⁵), 36.89

(С¹), 33.21 (С⁷), 36.49 (С¹⁰), 36.60 (С²), 38.01 (С¹⁵),

(С¹⁰), 38.99 (С15), 39.45 (С8), 44.19 (С13), 48.67

40.65 (С⁸), 44.32 (С¹²), 44.67 (С⁴), 46.07 (С⁵), 46.66

(С¹⁴), 49.28 (С⁹), 51.71 (С^1'), 68.21 (С¹¹), 71.42 (С³),

(С¹³), 48.56 (С¹⁴), 58.10 (С⁹), 66.41 (С^1'), 74.00 (С¹⁶),

74.40 (С¹⁶), 74.87 (С^2'), 77.62 (С^3'), 122.98 (С²⁴),

122.60 (С²⁴), 128.27 (С^5'), 128.47 (С^4', С^6'), 128.51

129.57 (С²⁰), 132.69 (С25), 149.79 (С17),

169.07

(С^3', С^7'), 131.51 (С²⁰), 132.77 (С²⁵), 135.54 (С^2'),

(С²¹), 170.33 [О-С(О)СН₃]. Масс-спектр (MALDI

145.82 (С¹⁷), 168.98 (С²¹), 169.99 [О-С(О)СН₃],

TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 577 (64) [М + Na]⁺, 593

209.40 (С¹¹), 215.15 (С3). Масс-спектр (MALDI

(100) [M + K]⁺. Вычислено, %: С 73.61; Н 9.08.

TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 625 (100) [М + Na]⁺, 641

С₃₄Н₅₀O₆. Найдено, %: С 73.57; Н 9.06.

(78) [M + K]⁺. Вычислено, %: С 75.71; Н 8.36.

Соединения 5-7, 14 (общая методика). К рас-

С₃₈Н₅₀O₆. Найдено, %: С 75.74; Н 8.35.

твору 1.88 ммоль фузидовой кислоты 1 или ее со-

Проп-2-ин-1-ил-(2Z)-2-[(4α,8α,14β,16β)-16-

ответствующего эфира 2-4 в 20 мл уксусной кис-

(ацетилокси)-4,8,10,14-тетраметил-3,11-диоксо-

лоты добавляли 0.6 г (6 ммоль) хромового анги-

гонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (7). По-

дрида. Смесь перемешивали при комнатной тем-

лучен из 1.04 г (1.88 ммоль) соединения 4. Выход

пературе 30 мин и выливали в воду. Реакционную

0.93 г (90%), порошок белого цвета, т.пл. 115-

массу экстрагировали этилацетатом, промывали

117°С, [α]_D20 +70 (с 1.12, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н

водой и сушили над CaCl₂. Растворитель упарива-

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.05 с (3Н, Н¹⁹), 1.06 д (3Н, Н²⁸,

ли при пониженном давлении.

J 6.8 Гц), 1.10-1.22 м (1Н, Н⁶), 1.12-1.27 м (1Н,

Метил-(2Z)-2-[(4α,8α,14β,16β)-16-(ацетил-

Н⁷), 1.15 с (3Н, Н³⁰), 1.19 с (3Н, Н¹⁸), 1.45 д (1Н,

окси)-4,8,10,14-тетраметил-3,11-диоксогонан-

Н¹⁵, J 14.0 Гц), 1.55-1.68 м (1Н, Н⁶), 1.59 с (3Н,

17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (5). Получен из

Н²⁷), 1.66 с (3Н, Н²⁶), 1.81 т (1Н, Н⁵, J 11.5 Гц),

1 г (1.88 ммоль) соединения 2. Выход 0.94 г (95%),

1.89-2.07 м (1Н, Н²), 1.99-2.07 м (1Н, Н⁷), 2.00-

порошок белого цвета, т.пл. 125-127°С, [α]_D20 +74

2.16 м (2Н, Н²³), 2.01 с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.11-2.23

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

САЛИМОВА, ПАРФЕНОВА

м (1Н, Н¹⁵), 2.17-2.32 м (1Н, Н⁴), 2.25-2.44 м (2Н,

Н]⁺, 535 (50) [M + Na]⁺. Вычислено, %: С 72.62; Н

Н²²), 2.34-2.44 м (1Н, Н¹), 2.44-2.52 м (1Н, Н^3'),

8.65. С₃₁Н₄₄O₆. Найдено, %: С 72.56; Н 8.68.

2.45-2.56 м (1Н, Н¹), 2.61 с (1Н, Н⁹), 2.64-2.76 м

Соединения 8-13, 15-20 (общая методика). К

(1Н, Н¹²), 2.67-2.79 м (1Н, Н²), 2.86-3.07 м (1Н,

раствору 0.83 ммоль соответствующего дикетона

Н¹²), 2.90 т (1Н, Н¹³, J 13.0 Гц), 4.61 д (1Н, Н^1',

5-7 или 14 в 10 мл ледяной уксусной кислоты до-

J 15.3 Гц), 4.72 д (1Н, Н^1', J 15.3 Гц), 5.02-5.09 м

бавляли 0.27 г (2.49 ммоль) фенилгидразина или

(1Н, Н²⁴), 5.89 д (1Н, Н¹⁶, J 6.5 Гц). Спектр ЯМР

0.35 г (2.49 ммоль) 3-хлорфенилгидразина или

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 14.06 (С²⁸), 16.99 (С¹⁸), 17.75

0.49 г (2.49 ммоль) 2,4-динитрофенилгидразина.

(С²⁷), 20.99 [О-С(О)СН₃], 21.17 (С⁶), 23.93 (С³⁰),

Смесь нагревали при 118°С в течение 2 ч, затем

24.44 (С¹⁹), 25.72 (С²⁶), 27.85 (С²³), 28.95 (С²²),

реакционную массу охлаждали до комнатной

32.37 (С²), 33.28 (С⁷), 36.57 (С¹⁰), 36.69 (С¹), 38.09

температуры и разбавляли 30 мл ледяной воды.

(С¹⁵), 40.72 (С⁸), 44.39 (С¹²), 44.77 (С⁴), 46.19 (С⁵),

Выпавший осадок фильтровали, промывали на

46.85 (С¹³), 48.62 (С¹⁴), 51.89 (С^1'), 58.24 (С⁹), 74.06

фильтре 100 мл H₂O и сушили на воздухе. Сырой

(С¹⁶), 75.13 (С^2'), 77.28 (С^3'), 122.45 (С²⁴), 131.04

продукт очищали колоночной хроматографией

(С²⁰), 133.18 (С25), 146.76 (С17), 168.29 (С21),

на силикагеле, элюируя смесью 2:1 петролейный

170.09

[О-С(О)СН₃], 209.52 (С¹¹), 215.59 (С3).

эфир-EtOAc.

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 553

(83) [М + 3Н]⁺, 589 (100) [M + K]⁺. Вычислено, %:

Метил-(2Z)-2-{(2S,3αS,3βS,6S,12αS)-2-(аце-

С 74.15; Н 8.42. С₃₄Н₄₆O₆. Найдено, %: С 74.05; Н

тилокси)-3α,3β,6,12α-тетраметил-13-оксо-3,3α,-

8.44.

3β,4,5,5α,6,7,12,12α,12β,13,14,14α-тетрадека-

гидроциклопента[5,6]нафто[2,1-b]карбазол-

(2Z)-2-[(4α,8α,14β,16β)-16-(Ацетилокси)-4,8,-

1(2H)-илиден}-6-метилгепт-5-еноат (8). Получен

10,14-тетраметил-3,11-диоксогонан-17-илиден]-

из 0.44 г (0.83 ммоль) соединения 5. Выход 0.46 г

6-метилгепт-5-еновая кислота (14). Получен из

(81%), коричневый порошок, т.пл.

185-187°С,

0.97 г (1.88 ммоль) соединения 1. Выход 0.86 г

[α]_D20 +78° (c 0.92, CHCl₃). Спектральные характе-

(87%), порошок белого цвета, т.пл. 136-138°С,

ристики приведены в [26].

[α]_D20 +92 (с 1.01, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

δ, м.д.: 1.06 с (3Н, Н¹⁹), 1.08 д (3Н, Н²⁸, J 6.6 Гц),

Бензил-(2Z)-2-{(2S,3αS,3βS,6S,12αS)-2-(аце-

1.11-1.19 м (1Н, Н⁶), 1.16 с (3Н, Н³⁰), 1.18-1.30

тилокси)-3α,3β,6,12α-тетраметил-13-оксо-3,3α,-

м (1Н, Н⁷), 1.21 с (3Н, Н¹⁸), 1.47 д (1Н, Н¹⁵, J

3β,4,5,5α,6,7,12,12α,12β,13,14,14α-тетрадека-

14.4 Гц), 1.54-1.64 м (1Н, Н⁶), 1.60 с (3Н, Н²⁷),

гидроциклопента[5,6]нафто[2,1-b]карбазол-

1.67 с (3Н, Н²⁶), 1.82 т (1Н, Н⁵, J 12.1 Гц), 1.96-

1(2H)-илиден}-6-метилгепт-5-еноат (9). Получен

2.06 м (1Н, Н²), 2.00-2.12 м (1Н, Н⁷), 2.02 с [3Н,

из 0.5 г (0.83 ммоль) соединения 6. Выход 0.45 г

О-С(О)СН₃], 2.09-2.17 м (2Н, Н²³), 2.15-2.26 м

(80%), коричневый порошок, т.пл.

155-157°C,

(1Н, Н¹⁵), 2.17-2.28 м (1Н, Н⁴), 2.33-2.53 м (2Н,

[α]D20 +72° (c

1.03, CHCl₃). Спектр ЯМР

¹Н

Н²²), 2.34-2.45 м (1Н, Н¹), 2.45-2.56 м (1Н, Н¹),

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.04 с (3Н, Н¹⁹), 1.13-1.25 м (1Н,

2.62 с (1Н, Н⁹), 2.66-2.76 м (1Н, Н¹²), 2.71-2.79 м

Н⁶), 1.18-1.29 м (1Н, Н⁷), 1.21 с (3Н, Н³⁰), 1.26 с

(1Н, Н²), 2.86-2.94 м (1Н, Н¹³), 2.88-2.97 м (1Н,

(3Н, Н¹⁸), 1.32 д (3Н, Н²⁸, J 6.5 Гц), 1.49 д (1Н, Н¹⁵,

Н¹²), 5.09 т (1Н, Н²⁴, J 7.1 Гц), 5.93 д (1Н, Н¹⁶, J

J 14.5 Гц), 1.57 с (3Н, Н²⁷), 1.68 с (3Н, Н²⁶), 1.71-

8.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 14.08

1.80 м (1Н, Н⁶), 1.77 т (1Н, Н⁵, J 10.5 Гц), 1.99 с

(С²⁸), 17.02 (С¹⁸), 17.75 (С²⁷), 20.51 [О-С(О)СН₃],

[3Н, О-С(О)СН₃], 1.99-2.19 м (2Н, Н²³), 2.06-2.15

21.18 (С⁶), 22.48 (С¹⁹), 23.94 (С³⁰), 25.69 (С²⁶),

м (1Н, Н⁷), 2.17-2.33 м (1Н, Н¹⁵), 2.35-2.51 м (2Н,

27.98 (С²³), 28.75 (С22), 32.38 (С2), 33.28 (С7),

Н²²), 2.61-2.70 (1Н, Н⁴), 2.67-2.82 м (1Н, Н¹²), 2.71

36.58 (С¹⁰), 36.67 (С¹), 38.04 (С¹⁵), 40.73 (С⁸), 44.35

с (1Н, Н⁹), 2.81 д (1Н, Н¹, J 15.5 Гц), 2.92-3.05 м

(С¹²), 44.78 (С⁴), 46.18 (С⁵), 47.02 (С¹³), 48.65 (С¹⁴),

(1Н, Н¹²), 2.97 д (1Н, Н¹³, J 10.2 Гц), 3.77 д (1Н, Н¹,

58.24 (С⁹), 74.15 (С¹⁶), 122.45 (С²⁴), 130.87 (С²⁰),

J 15.5 Гц), 4.99 д.д (1Н, Н^1', J 6.0, 12.0 Гц), 5.10 т

133.19 (С²⁵), 148.15 (С¹⁷), 170.32 [О-С(О)СН₃],

(1Н, Н²⁴, J 6.5 Гц), 5.25 д.д (1Н, Н^1', J 6.0, 12.0 Гц),

174.25 (С²¹), 209.55 (С¹¹), 215.95 (С³). Масс-спектр

5.98 д (1Н, Н¹⁶, J 8.1 Гц), 7.10 т (1Н, Н^5'', J 7.5 Гц),

(MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 513 (100) [М +

7.15 т (1Н, Н^4'', J 7.5 Гц), 7.31-7.46 м (5H, H-Ar),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

7.32 д (1Н, Н^3'', J 7.5 Гц), 7.55 д (1Н, Н^6'', J 7.5 Гц),

131.05 (С²⁰), 133.23 (С²⁵), 136.07 (С^2''), 137.45 (С³),

7.83 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

147.19 (С¹⁷), 168.39 (С²¹), 170.19 [О-С(О)СН₃],

м.д.: 16.99 (С¹⁸), 17.18 (С²⁸), 17.74 (С²⁷), 20.64 (С⁶),

210.00 (С¹¹). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF),

20.87 [О-С(О)СН₃], 20.92 (С¹⁹), 24.22 (С³⁰), 25.72

m/z (I_отн, %): 623 (100) [М]⁺, 624 (90) [M + Н]⁺.

(С²⁶), 27.95 (С²³), 29.13 (С²²), 29.80 (С⁴), 30.95 (С¹),

Вычислено, %: С 77.01; Н 7.92; N 2.25. С₄₀Н₄₉NO₅.

33.87 (С⁷), 37.27 (С¹⁰), 38.17 (С¹⁵), 40.55 (С⁸), 44.61

Найдено, %: С 76.96; Н 7.94; N 2.26.

(С¹²), 46.59 (С13), 47.41 (С5), 48.74 (С14), 57.65

Метил-(2Z)-2-{(2S,3αS,3βS,6S,12αS)-2-(аце-

(С⁹), 66.59 (С^1'), 74.30 (С¹⁶), 110.40 (С^3''), 110.48

тилокси)-11-хлор-3α,3β,6,12α-тетраметил-13-

(С²), 118.21 (С^6''), 119.13 (С^5''), 121.09 (С^4''), 122.60

оксо-3,3α,3β,4,5,5α,6,7,12,12α,12β,13,14,14α-те-

(С²⁴), 128.41 (С^5'), 128.50 (С^1''), 128.58 (С^4', С^6'),

традекагидроциклопента[5,6]нафто[2,1-b]кар-

128.62 (С^3', С^7'), 131.76 (С²⁰), 133.06 (С²⁵), 135.56

базол-1(2H)-илиден}-6-метилгепт-5-еноат

(11).

(С^2'), 136.08 (С^2''), 137.46 (С³), 146.02 (С¹⁷), 169.26

Получен из 0.44 г (0.83 ммоль) соединения 5.

(С²¹),

170.33

[О-С(О)СН₃], 210.12 (С¹¹). Масс-

Смесь 6-Cl- и 4-Cl-изомеров = 3:2, выход 0.45 г

спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 676 (100)

(75%), коричневый порошок, т.пл.

165-167°C,

[M + Н]⁺. Вычислено, %: С 78.19; Н 7.90; N 2.07.

[α]_D20 +65° (c 0.87, CHCl₃).

С₄₄Н₅₃NO₅. Найдено, %: С 78.15; Н 7.92; N 2.08.

6-Хлор-изомер 11. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

Проп-2-ин-1-ил-(2Z)-2-[(2S,3αS,3βS,6S,12αS)-

δ, м.д.: 1.00 с (3Н, Н19), 1.12-1.25 м (1Н, Н6),

2-(ацетилокси)-3α,3β,6,12α-тетраметил-13-

1.16-1.31 м (1Н, Н⁷), 1.20 с (3Н, Н³⁰), 1.24 с (3Н,

оксо-3,3α,3β,4,5,5α,6,7,12,12α,12β,13,14,14α-тет-

Н¹⁸), 1.30 д (3Н, Н²⁸, J 6.5 Гц), 1.46 д (1Н, Н¹⁵, J

радекагидроциклопента[5,6]нафто[2,1-b]кар-

14.5 Гц), 1.63 с (3Н, Н²⁷), 1.67-1.81 м (1Н, Н⁶),

базол-1(2H)-илиден]-6-метилгепт-5-еноат

(10).

1.68-1.82 м (1Н, Н⁵), 1.70 с (3Н, Н²⁶), 1.96-2.18

Получен из 0.46 г (0.83 ммоль) соединения 7.

м (2Н, Н²³), 2.04 с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.05-2.16 м

Выход 0.48 г (85%), коричневый порошок, т.пл.

(1Н, Н⁷), 2.15-2.27 м (1Н, Н¹⁵), 2.34-2.56 м (2Н,

148-150°C, [α]_D20 +52° (c 1.12, CHCl₃). Спектр ЯМР

Н²²), 2.57-2.68 м (1Н, Н⁴), 2.62-2.82 м (1Н, Н¹²),

¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.04 с (3Н, Н¹⁹), 1.13-1.28 м

2.69 с (1Н, Н⁹), 2.77 д (1Н, Н¹, J 14.0 Гц), 2.91-3.05

(1Н, Н⁶), 1.19-1.30 м (1Н, Н⁷), 1.22 с (3Н, Н³⁰), 1.25

м (2Н, Н¹², Н¹³), 3.65-3.77 м (1Н, Н¹), 3.69 с (3Н,

с (3Н, Н¹⁸), 1.32 д (3Н, Н²⁸, J 6.5 Гц), 1.50 д (1Н,

COOCH₃), 5.05-5.13 м (1Н, Н²⁴), 5.93 д (1Н, Н¹⁶,

Н¹⁵, J 14.5 Гц), 1.65 с (3Н, Н²⁷), 1.70-1.84 м (1Н,

J 8.2 Гц), 6.94-7.03 м (1Н, Н^4''), 7.05 д (1Н, Н^5'', J

Н⁶), 1.72 с (3Н, Н²⁶), 1.74-1.89 м (1Н, Н⁵), 1.99-

7.8 Гц), 7.18 д (1Н, Н^3'', J 7.8 Гц), 7.99 уш.с (1Н,

2.21 м (2Н, Н²³), 2.05 с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.06-

NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 16.94 (С¹⁸),

2.16 м (1Н, Н⁷), 2.22 д.д (1Н, Н¹⁵, J 8.5, 14.5 Гц),

17.09 (С²⁸), 17.77 (С²⁷), 20.59 (С⁶), 20.83 (С¹⁹), 20.97

2.41-2.49 м (2Н, Н22), 2.42-2.55 м (1Н, Н3'),

[О-С(О)СН₃], 24.22 (С³⁰), 25.76 (С²⁶), 27.87 (С²³),

2.62-2.70 м (1Н, Н⁴), 2.66-2.83 м (1Н, Н¹²), 2.71

29.02 (С²²), 29.81 (С⁴), 30.86 (С¹), 33.85 (С⁷), 37.20

с (1Н, Н⁹), 2.81 д (1Н, Н¹, J 15.7 Гц), 2.93-3.06 м

(С¹⁰), 38.19 (С15), 40.55 (С8), 44.59 (С12), 46.53

(1Н, Н¹²), 2.94-3.10 м (1Н, Н¹³), 3.77 д (1Н, Н¹, J

(С¹³), 47.34 (С5), 48.73 (С14), 51.59 (COOCH3),

15.7 Гц), 4.65 д (1Н, Н^1', J 16.1 Гц), 4.76 д (1Н, Н^1',

57.58 (С⁹), 74.27 (С¹⁶), 109.06 (С^3''), 110.54 (С²),

J 16.1 Гц), 5.13 т (1Н, Н²⁴, J 6.5 Гц), 5.95 д (1Н, Н¹⁶,

119.83 (С^5''), 121.49 (С^4''), 122. 58 (С²⁴), 126.04 (C-

J 8.2 Гц), 7.10 т (1Н, Н^5'', J 7.5 Гц), 7.15 т (1Н, Н^4'', J

Cl), 127.12 (С^1''), 131.82 (С²⁰), 133.10 (С²⁵), 137.25

7.5 Гц), 7.32 д (1Н, Н^3'', J 7.5 Гц), 7.55 д (1Н, Н^6'', J

(С^2''), 138.51 (С³), 145.63 (С¹⁷), 170.06 (С²¹), 170.30

7.5 Гц), 7.83 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С

[О-С(О)СН₃], 210.13 (С¹¹).

(CDCl₃), δ, м.д.: 17.02 (С¹⁸), 17.17 (С²⁸), 17.81 (С²⁷),

20.63 (С⁶), 20.87 (С¹⁹), 21.06 [О-С(О)СН₃], 24.21

4-Хлор-изомер 11. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

(С³⁰), 25.77 (С²⁶), 27.91 (С²³), 29.04 (С²²), 29.79

м.д.: 1.02 с (3Н, Н¹⁹), 1.22 с (3Н, Н³⁰), 1.61 с (3Н,

(С⁴), 30.95 (С¹), 33.86 (С⁷), 37.27 (С¹⁰), 38.18 (С¹⁵),

Н²⁷), 1.69 с (3Н, Н²⁶), 2.68 с (1Н, Н⁹), 3.00 д (1Н,

40.54 (С⁸), 44.59 (С¹²), 46.75 (С¹³), 47.41 (С⁵), 48.74

Н¹, J 17.2 Гц), 4.24 д (1Н, Н¹, J 17.2 Гц), 7.05 д

(С¹⁴), 51.91 (С^1'), 57.64 (С⁹), 74.26 (С¹⁶), 75.12 (С^2'),

(1Н, Н^5'', J 8.0 Гц), 7.28 с (1Н, Н^3''), 7.41 д (1Н, Н^6'',

77.41 (С^3'), 110.32 (С²), 110.40 (С^3''), 118.21 (С^6''),

J 8.0 Гц), 8.06 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

119.14 (С^5''), 121.11 (С^4''), 122.51 (С²⁴), 128.49 (С^1''),

(CDCl₃), δ, м.д.: 17.79 (С²⁷), 20.57 (С⁶), 25.73 (С²⁶),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

САЛИМОВА, ПАРФЕНОВА

27.96 (С²³), 29.06 (С²²), 29.77 (С⁴), 32.82 (С¹), 33.79

4-Хлор-изомер 12. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

(С⁷), 37.18 (С¹⁰), 40.51 (С⁸), 44.48 (С¹²), 46.57 (С¹³),

м.д.: 1.03 с (3Н, Н¹⁹), 1.23 с (3Н, Н³⁰), 1.56 с (3Н,

48.74 (С¹⁴), 51.56 (COOCH3), 57.66 (С9), 74.32

Н²⁷), 1.67 с (3Н, Н²⁶), 2.97-3.05 м (1Н, Н¹), 4.24 д

(С¹⁶), 110.04 (С^3''), 110.46 (С²), 118.97 (C^6''), 119.63

(1Н, Н¹, J 16.5 Гц), 6.99 д (1Н, Н^5'', J 8.5 Гц), 7.28 с

(С^5''), 125.74 (С1''), 126.72 (С-Cl), 131.86 (С20),

(1Н, Н^3''), 7.39 д (1Н, Н^6'', J 8.5 Гц), 7.90 уш.с (1Н,

133.07 (С²⁵), 136.44 (С^2''), 138.29 (С³), 145.65 (С¹⁷),

NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 17.75 (С²⁷),

209.79 (С¹¹). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z

24.31 (С³⁰), 25.71 (С²⁶), 28.02 (С²³), 29.16 (С²²),

(I_отн, %): 633 (99) [М - Н]⁺, 656 (100) [M + Na - Н]⁺,

29.79 (С⁴), 32.80 (С¹), 33.77 (С⁷), 40.51 (С⁸), 40.51

672 (65) [M + K - Н]⁺. Вычислено, %: С 71.96; Н

(С¹²), 46.57 (С13), 48.75 (С14), 57.66 (С9), 74.31

7.63; N 2.21; Cl 5.59. С₃₈Н₄₈ClNO₅. Найдено, %: С

(С¹⁶), 110.37 (С^3''), 110.57 (С²), 119.00 (C^6''), 119.90

72.01; Н 7.61; N 2.20; Cl 5.57.

(С^5''), 126.10 (С1''), 127.36 (С-Cl), 131.83 (С20),

133.02 (С²⁵), 137.20 (С^2''), 138.42 (С³), 145.95 (С¹⁷),

Бензил-(2Z)-2-{(2S,3αS,3βS,6S,12αS)-2-(аце-

210.09 (С¹¹). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z

тилокси)-11-хлор-3α,3β,6,12α-тетраметил-13-

(I_отн, %): 711 (100) [M + H]⁺, 733 (64) [M + Na]⁺,

оксо-3,3α,3β,4,5,5α,6,7,12,12α,12β,13,14,14α-те-

749 (66) [M + K]⁺. Вычислено, %: C 74.40; H 7.38;

традекагидроциклопента[5,6]нафто[2,1-b]кар-

N 1.97; Cl 4.99. C₄₄H₅₂ClNO₅. Найдено, %: C 74.23;

базол-1(2H)-илиден}-6-метилгепт-5-еноат

(12).

H 7.40; N 1.98; Cl 4.97.

Получен из 0.5 г (0.83 ммоль) соединения 6. Смесь

6-Cl- и 4-Cl-изомеров = 3:2, выход 0.48 г (82%), ко-

Проп-2-ин-1-ил-(2Z)-2-{(2S,3αS,3βS,6S,12αS)-

ричневый порошок, т.пл. 143-145°C, [α]_D20 +75° (c

2-(ацетилокси)-11-хлор-3α,3β,6,12α-тетра-

1.19, CHCl₃).

метил-13-оксо-3,3α,3β,4,5,5α,6,7,12,12α,12β,13,-

14,14α-тетрадекагидроциклопента[5,6]наф-

6-Хлор-изомер 12. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

то[2,1-b]карбазол-1(2H)-илиден}-6-метилгепт-

δ, м.д.: 1.01 с (3Н, Н19), 1.14-1.24 м (1Н, Н6),

5-еноат (13). Получен из 0.46 г (0.83 ммоль) со-

1.18-1.27 м (1Н, Н⁷), 1.20 с (3Н, Н³⁰), 1.25 с (3Н,

единения 7. Смесь 6-Cl- и 4-Cl-изомеров = 3:2,

Н¹⁸), 1.31 д (3Н, Н²⁸, J 7.5 Гц), 1.49 д (1Н, Н¹⁵, J

выход 0.48 г (80%), коричневый порошок, т.пл.

14.0 Гц), 1.55 с (3Н, Н²⁷), 1.66 с (3Н, Н²⁶), 1.70-

147-149°C, [α]_D20 +64° (c 1.08, CHCl₃).

1.79 м (1Н, Н⁶), 1.74 т (1Н, Н⁵, J 5.5 Гц), 1.98-2.22

м (2Н, Н²³), 1.99 с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.06-2.16 м

6-Хлор-изомер 13. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

(1Н, Н⁷), 2.17-2.29 м (1Н, Н¹⁵), 2.34-2.57 м (2Н,

м.д.: 1.01 с (3Н, Н¹⁹), 1.14-1.25 м (1Н, Н⁶), 1.18-

Н²²), 2.59-2.70 м (1Н, Н⁴), 2.69-2.81 м (1Н, Н¹²),

1.28 м (1Н, Н⁷), 1.21 с (3Н, Н¹⁸), 1.25 с (3Н, Н³⁰),

2.70 с (1Н, Н⁹), 2.77 д (1Н, Н¹, J 15.0 Гц), 2.91-3.06

1.31 д (3Н, Н²⁸, J 6.5 Гц), 1.50 д (1Н, Н¹⁵, J 14.0 Гц),

м (1Н, Н¹², 1Н, Н¹³), 3.73 д (1Н, Н¹, J 15.0 Гц), 4.98

1.64 с (3Н, Н²⁷), 1.67-1.79 м (1Н, Н⁶), 1.69-1.80 м

д (1Н, Н^1', J 12.3 Гц), 5.09 т (1Н, Н²⁴, J 6.5 Гц), 5.24

(1Н, Н⁵), 1.71 с (3Н, Н²⁶), 2.03-2.25 м (2Н, Н²³), 2.05

д (1Н, Н^1', J 12.3 Гц), 5.97 д (1Н, Н¹⁶, J 8.0 Гц),

с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.05-2.16 м (1Н, Н⁷), 2.17-2.32

6.94-7.10 м (1Н, Н^4''), 7.06 д (1Н, Н^5'', J 8.5 Гц), 7.18

м (1Н, Н¹⁵), 2.36-2.57 м (2Н, Н²²), 2.47-2.53 м (1Н,

д (1Н, Н^3'', J 7.5 Гц), 7.21-7.48 м (5H, H-Ar), 7.81

Н^3'), 2.60-2.71 м (1Н, Н⁴), 2.67-2.83 м (1Н, Н¹²),

уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

2.70 с (1Н, Н⁹), 2.78 д (1Н, Н¹, J 15.0 Гц), 2.93-3.06

17.00 (С²⁸), 17.08 (С¹⁸), 17.73 (С²⁷), 20.59 (С⁶), 20.82

м (1Н, Н¹³), 2.94-3.09 м (1Н, Н¹²), 3.73 д (1Н, Н¹, J

(С¹⁹), 20.91 [О-С(О)СН₃], 24.22 (С³⁰), 25.68 (С²⁶),

15.0 Гц), 4.65 д (1Н, Н^1', J 15.7 Гц), 4.75 д (1Н, Н^1',

27.92 (С²³), 29.12 (С²²), 29.74 (С⁴), 30.83 (С¹), 33.83

J 15.7 Гц), 5.11 д (1Н, Н²⁴, J 8.2 Гц), 5.95 д (1Н, Н¹⁶,

(С⁷), 37.20 (С¹⁰), 38.16 (С¹⁵), 40.55 (С¹²), 40.56 (С⁸),

J 7.5 Гц), 6.97-7.04 м (1Н, Н^4''), 7.03 д (1Н, Н^5'', J

46.53 (С¹³), 47.30 (С⁵), 48.72 (С¹⁴), 57.58 (С⁹), 66.59

7.2 Гц), 7.19 д (1Н, Н^3'', J 7.2 Гц), 7.80 уш.с (1Н,

(С^1'), 74.26 (С¹⁶), 108.99 (С^3''), 110.49 (С²), 119.72

NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 17.01 (С²⁸),

(С^5''), 121.54 (С^4''), 122.58 (С²⁴), 125.76 (С^1''), 126.82

17.20 (С¹⁸), 17.79 (С²⁷), 20.59 (С⁶), 20.82 (С¹⁹), 21.05

(С-Cl), 128.40 (С^5'), 128.58 (С^4', С^6'), 128.62 (С^3',

[О-С(О)СН₃], 24.22 (С³⁰), 25.73 (С²⁶), 27.89 (С²³),

С^7'), 131.80 (С²⁰), 133.06 (С²⁵), 135.54 (С^2'), 136.39

29.03 (С²²), 29.75 (С⁴), 30.84 (С¹), 33.76 (С⁷), 37.20

(С^2''), 138.19 (С³), 145.91 (С¹⁷), 169.24 (С²¹), 170.32

(С¹⁰), 38.17 (С15), 40.49 (С8), 44.47 (С12), 46.74

[О-С(О)СН₃], 209.76 (С¹¹).

(С¹³), 47.29 (С⁵), 48.73 (С¹⁴), 51.89 (С^1'), 57.58 (С⁹),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

74.22 (С¹⁶), 75.10 (С^2'), 77.38 (С^3'), 109.00 (С^3'''),

м (2Н, Н²³), 2.26-2.40 м (1Н, Н¹⁵), 2.36-2.46 м (2Н,

110.49 (С²), 119.74 (С^5''), 121.57 (С^4''), 122.49 (С²⁴),

Н²²), 2.61 с (1Н, Н⁹), 2.62-2.72 м (1Н, Н⁴), 2.73-2.93

125.75 (С^1''), 126.10 (С-Cl), 131.08 (С20), 133.21

м (2Н, Н¹²), 2.79 д (1Н, Н¹, J 15.5 Гц), 3.33-3.43 м

(С²⁵), 136.39 (С³), 137.20 (С^2''), 147.09 (С¹⁷), 168.37

(1Н, Н¹³), 3.74 д (1Н, Н¹, J 15.5 Гц), 5.03 д (1Н, Н¹⁶,

(С²¹), 170.17 [О-С(О)СН₃], 209.63 (С¹¹).

J 14.5 Гц), 5.09-5.15 м (1Н, Н²⁴), 6.98-7.05 м (1Н,

Н^4''), 7.07 д (1Н, Н^5'', J 8.0 Гц), 7.17 д (1Н, Н^3'', J

4-Хлор-изомер 13. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

8.0 Гц), 7.79 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С

м.д.: 1.04 с (3Н, Н¹⁹), 1.24 с (3Н, Н³⁰), 1.63 с (3Н,

(CDCl₃), δ, м.д.: 17.10 (С28), 17.82 (С27),

19.72

Н²⁷), 1.70 с (3Н, Н²⁶), 2.69 с (1Н, Н⁹), 3.01 д (1Н,

(С¹⁸), 20.27 (С6), 20.56 (С19), 24.12 (С22), 25.68

Н¹, J 16.0 Гц), 4.24 д (1Н, Н¹, J 16.0 Гц), 7.07 д (1Н,

(С³⁰), 25.77 (С26), 27.15 (С23), 29.74 (С4), 30.65

Н^5'', J 8.3 Гц), 7.28 с (1Н, Н^3''), 7.43 д (1Н, Н^6'', J

(С¹), 33.55 (С⁷), 33.73 (С¹⁵), 37.40 (С¹⁰), 40.36 (С¹²),

8.3 Гц), 7.89 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С

40.71 (С¹³), 41.55 (С⁸), 47.40 (С⁵), 54.49 (С¹⁴), 58.54

(CDCl₃), δ, м.д.: 17.08 (С²⁸), 24.31 (С³⁰), 25.70 (С²⁶),

(С⁹), 81.51 (С¹⁶), 109.04 (С^3''), 110.35 (С²), 119.80

27.99 (С²³), 29.07 (С²²), 29.78 (С⁴), 32.81 (С¹), 33.82

(С^5''), 121.65 (С^4''), 122.82 (С²⁴), 124.35 (С²⁰), 124.45

(С⁷), 40.54 (С⁸), 44.58 (С¹²), 48.74 (С¹⁴), 51.91 (С^1'),

(С^1''), 126.94 (С-Cl), 133.33 (С25), 136.40 (С2''),

57.65 (С⁹), 74.27 (С¹⁶), 110.38 (С^3''), 110.57 (С²),

138.08 (С³), 166.77 (С¹⁷), 175.80 (С²¹), 208.08 (С¹¹).

119.01 (С^6''), 119.91 (С^5''), 126.84 (С^1''), 127.12 (С-

Cl), 131.12 (С²⁰), 133.24 (С²⁵), 138.17 (С^2''), 138.40

4-Хлор-изомер 16. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

(С³), 147.13 (С¹⁷), 168.39 (С²¹), 209.97 (С¹¹). Масс-

м.д.: 1.04 с (3Н, Н¹⁹), 1.40 с (3Н, Н³⁰), 2.59 с (1Н,

спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 657 (100)

Н⁹), 2.98 д (1Н, Н¹, J 16.3 Гц), 4.24 д (1Н, Н¹, J

[М - Н]⁺, 680 (72) [M + Na - Н]⁺, 696 (75) [M +

16.3 Гц), 7.04 д (1Н, Н^5'', J 8.5 Гц), 7.30 с (1Н,

K - Н]⁺. Вычислено, %: C 72.98; H 7.35; N 2.13; Cl

Н^3''), 7.43 д (1Н, Н^6'', J 8.5 Гц), 7.88 уш.с (1Н, NH).

5.39. C₄₀H₄₈ClNO₅. Найдено, %: C 72.92; H 7.38; N

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 17.22 (С²⁸), 20.31

2.14; Cl 5.41.

(С⁶), 25.72 (С³⁰), 29.79 (С⁴), 32.61 (С¹), 33.61 (С⁷),

40.50 (С¹²), 40.79 (С¹³), 41.60 (С⁸), 46.65 (С⁵), 58.60

(3αS,4αS,4βS,7S,13αS)-4α,4β,7,13α-Тетраме-

(С⁹), 81.64 (С¹⁶), 110.60 (С²), 118.98 (С^6''), 119.95

тил-1-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-3α,4,4α,4β,5,6,-

(С^5''), 122.84 (С24), 126.94 (С1''), 127.06 (С-Cl),

6α,7,8,13,13α,13β,15,15α-тетрадекагидрофуро-

137.19 (С^2''), 138.33 (С³), 166.90 (С¹⁷), 175.85 (С²¹),

[3'',2'':3',4']циклопента[1',2':5,6]нафто[2,1-b]-

208.48 (С¹¹). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z

карбазол-2,14-дион

(15). Получен из

0.43 г

(I_отн, %): 561 (100) [М + Н]⁺, 583 (84) [M + Na]⁺,

(0.83 ммоль) соединения 14. Выход 0.43 г (75%),

599 (45) [M + K]⁺. Вычислено, %: C 75.04; H 7.56;

т.пл. 194-196°С, [α]_D20 +31° (c 0.86, CHCl₃). Спек-

N 2.50; Cl 6.33. C₃₅H₄₂ClNO₃. Найдено, %: C 75.09;

тральные характеристики приведены в [26].

H 7.54; N 2.49; Cl 6.34.

(3αS,4αS,4βS,7S,13αS)-12-Хлор-4α,4β,7,13α-

Метил-(2Z)-2-{(4α,8α,14β,16β)-16-(ацетил-

тетраметил-1-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-3α,4,4α,

окси)-3-[(2,4-динитрофенил)гидразон]-4,8,10,-

4β,5,6,6α,7,8,13,13α,13β,15,15α-тетрадекаги-

14-тетраметил-11-оксогонан-17-илиден}-6-ме-

дрофуро[3'',2'':3',4']циклопента[1',2':5,6]наф-

тилгепт-5-еноат

(17).

Получен из

0.44 г

то[2,1-b]карбазол-2,14-дион

(16). Получен из

(0.83 ммоль) соединения 5. Выход 0.57 г (85%),

0.43 г (0.83 ммоль) соединения 14. Смесь 6-Cl- и

красный порошок, т.пл. 133-135°C, [α]_D20 +87° (c

4-Cl-изомеров = 3:2, выход 0.43 г (78%), коричне-

1.45, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.86

вый порошок, т.пл. 138-140°C, [α]_D20 +45° (c 0.99,

с (3Н, Н¹⁹), 1.09-1.26 м (1Н, Н⁶), 1.15 с (3Н, Н³⁰),

CHCl₃).

1.16-1.32 м (1Н, Н⁷), 1.20 с (3Н, Н¹⁸), 1.22 д (3Н,

6-Хлор-изомер 16. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

Н²⁸, J 7.5 Гц), 1.37-1.56 м (1Н, Н¹⁵), 1.54-1.72 м

м.д.: 1.01 с (3Н, Н¹⁹), 1.15 с (3Н, Н¹⁸), 1.27-1.35 м

(1Н, Н⁶), 1.59 с (3Н, Н²⁷), 1.66 с (3Н, Н²⁶), 1.84-

(1Н, Н⁶), 1.29-1.37 м (1Н, Н⁷), 1.32 д (3Н, Н²⁸, J

1.94 м (1Н, Н⁵), 1.97-2.17 м (2Н, Н²³), 1.98-2.18 м

6.5 Гц), 1.37 с (3Н, Н³⁰), 1.49 д.д (1Н, Н¹⁵, J 3.5,

(2Н, Н¹, Н⁷), 2.02 с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.13-2.29 м

14.5 Гц), 1.63 с (3Н, Н²⁷), 1.72 с (3Н, Н²⁶), 1.72-

(1Н, Н¹⁵), 2.30-2.47 м (2Н, Н²²), 2.39-2.48 м (1Н,

1.85 м (2Н, Н⁵, Н⁶), 2.04-2.11 м (1Н, Н⁷), 2.23-2.32

Н⁴), 2.43-2.56 м (1Н, Н²), 2.46-2.63 м (1Н, Н¹),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

САЛИМОВА, ПАРФЕНОВА

2.52 с (1Н, Н⁹), 2.53-2.79 м (1Н, Н¹²), 2.57-2.73 м

(С^5’), 128.56 (С^4', С^6'), 128.62 (С^3', С^7'), 128.93 (С^2''),

(1Н, Н²), 2.80-3.04 м (1Н, Н¹²), 2.91 т (1Н, Н¹³, J

130.02 (С^5''), 131.91 (С²⁰), 133.05 (С²⁵), 135.49 (С^2'),

12.5 Гц), 3.67 с (3Н, COOCH₃), 5.06 т (1Н, Н²⁴, J

137.63 (С^4''), 145.13 (С^1''), 145.54 (С¹⁷), 166.59 (С³),

6.5 Гц), 5.90 т (1Н, Н¹⁶, J 6.5 Гц), 7.99 д (1Н, Н^6'', J

169.15 (С²¹), 170.29 [О-С(О)СН3], 209.42 (С11).

8.8 Гц), 8.30 д (1Н, Н^5'', J 8.8 Гц), 9.11 с (1Н, Н^3''),

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %):

11.18 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

602 (100) [M - Ar(NO₂)₂NH + H]⁺, 693 (45) [М -

м.д.: 13.52 (С²⁸), 16.98 (С¹⁸), 17.73 (С²⁷), 20.77 (С⁶),

2NO₂ + H]⁺. Вычислено, %: C 67.50; H 6.95; N 7.16.

20.91 [О-С(О)СН₃], 24.11 (С³⁰), 24.46 (С¹⁹), 25.71

C₄₄H₅₄N₄O₉. Найдено, %: C 67.44; H 6.97; N 7.19.

(С²⁶), 27.85 (С²³), 28.09 (С²), 28.96 (С²²), 32.86 (С¹),

Проп-2-ин-1-ил-(2Z)-2-{(4α,8α,14β,16β)-16-

33.44 (С⁷), 33.92 (С⁴), 35.71 (С¹⁰), 38.07 (С¹⁵), 40.83

(ацетилокси)-3-[(2,4-динитрофенил)гидразон]-

(С⁸), 44.18 (С¹²), 44.65 (С⁵), 46.60 (С¹³), 48.50 (С¹⁴),

4,8,10,14-тетраметил-11-оксогонан-17-илиден}-

51.58 (COOCH₃), 58.67 (С⁹), 74.10 (С¹⁶), 116.37

6-метилгепт-5-еноат

(19). Получен из

0.46 г

(С^6''), 122.53 (С²⁴), 123.54 (С^3''), 128.91 (С^2''), 130.01

(0.83 ммоль) соединения 7. Выход 0.58 г (87%),

(С^5''), 131.93 (С20), 133.07 (С25), 137.59 (С4''),

красный порошок, т.пл. 118-120°C, [α]_D20 +69° (c

145.13 (С^1''), 145.38 (С¹⁷), 166.65 (С³), 169.97 (С²¹),

0.57, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87

170.25

[О-С(О)СН₃], 209.45 (С¹¹). Масс-спектр

с (3Н, Н¹⁹), 1.08-1.24 м (1Н, Н⁶), 1.16 с (3Н, Н³⁰),

(MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 526 (100) [M -

1.19-1.33 м (1Н, Н⁷), 1.22 с (3Н, Н¹⁸), 1.23 д (3Н,

Ar(NO₂)₂NH + H]⁺, 661 (21) [М - NO₂ + H]⁺. Вы-

Н²⁸, J 7.5 Гц), 1.43-1.59 м (1Н, Н¹⁵), 1.50-1.76 м

числено, %: C 64.57; H 7.13; N 7.93. C₃₈H₅₀N₄O₉.

(1Н, Н⁶), 1.60 с (3Н, Н²⁷), 1.68 с (3Н, Н²⁶), 1.80-

Найдено, %: C 64.62; H 7.10; N 7.91.

, J 11.3 Гц), 1.97-

2.50 м (2Н, Н¹), 1.92 т (1Н, Н⁵

Бензил-(2Z)-2-{(4α,8α,14β,16β)-16-(ацетил-

2.17 м (2Н, Н²³), 2.01-2.19 м (1Н, Н⁷), 2.03 с [3Н,

окси)-3-[(2,4-динитрофенил)гидразон]-4,8,10,-

О-С(О)СН₃], 2.16-2.32 м (1Н, Н¹⁵), 2.35-2.70 м

14-тетраметил-11-оксогонан-17-илиден}-6-ме-

(2Н, Н²², 2Н, Н²), 2.40-2.49 м (1Н, Н⁴), 2.48-2.51

тилгепт-5-еноат (18). Получен из 0.5 г (0.83 ммоль)

м (1Н, Н^3'), 2.49 с (1Н, Н⁹), 2.56-2.84 м (1Н, Н¹²),

соединения 6. Выход 0.53 г (82%), красный поро-

2.88-2.98 м (1Н, Н¹²), 2.93 т (1Н, Н¹³, J 13.5 Гц),

шок, т.пл. 123-125°C, [α]_D20 +79° (c 1.23, CHCl₃).

4.64 д (1Н, Н^1', J 15.0 Гц), 4.74 д (1Н, Н^1', J 15.0 Гц),

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.87 с (3Н, Н¹⁹),

5.09 т (1Н, Н²⁴, J 6.1 Гц), 5.92 д (1Н, Н¹⁶, J 6.5 Гц),

1.12-1.24 м (1Н, Н⁶), 1.19 с (3Н, Н³⁰), 1.19-1.31 м

8.00 д (1Н, Н^6'', J 8.5 Гц), 8.31 д (1Н, Н^5'', J 8.5 Гц),

(1Н, Н⁷), 1.22 с (3Н, Н¹⁸), 1.24 д (3Н, Н²⁸, J 9.2 Гц),

9.13 с (1Н, Н^3''), 11.20 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР

1.39-1.52 м (1Н, Н¹⁵), 1.54 с (3Н, Н²⁷), 1.62-1.72

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 13.53 (С²⁸), 17.06 (С¹⁸), 17.76

м (1Н, Н⁶), 1.65 с (3Н, Н²⁶), 1.85-1.96 м (1Н, Н⁵),

(С²⁷), 20.78 (С⁶), 21.02 [О-С(О)СН₃], 24.11 (С³⁰),

1.96-2.25 м (2Н, Н²³), 1.97 с [3Н, О-С(О)СН₃],

24.47 (С¹⁹), 25.72 (С²⁶), 27.88 (С²³), 28.09 (С²), 28.97

2.03-2.18 м (2Н, Н¹, Н⁷), 2.14-2.26 м (1Н, Н¹⁵),

(С²²), 32.86 (С¹), 33.42 (С⁷), 33.93 (С⁴), 35.72 (С¹⁰),

2.30-2.47 м (2Н, Н²), 2.39-2.49 м (1Н, Н⁴), 2.46-

38.06 (С¹⁵), 40.73 (С⁸), 44.18 (С¹²), 44.65 (С⁵), 46.21

2.73 м (2Н, Н²², 1Н, Н¹), 2.53 с (1Н, Н⁹), 2.61-2.75

(С¹³), 48.51 (С¹⁴), 51.92 (С^1'), 58.68 (С⁹), 74.08 (С¹⁶),

м (1Н, Н¹²), 2.85-2.98 м (1Н, Н¹²), 2.91 т (1Н, Н¹³,

75.13 (С^3'), 76.92 (С^2'), 116.30 (С^6''), 122.43 (С²⁴),

J 14.2 Гц), 4.98 д (1Н, Н^1', J 12.0 Гц), 5.05 т (1Н,

123.56 (С^3''), 128.93 (С^2''), 130.03 (С^5''), 131.19 (С²⁰),

Н²⁴, J 6.9 Гц), 5.23 д (1Н, Н^1', J 12.0 Гц), 5.94 т

133.23 (С²⁵), 137.62 (С^4''), 145.14 (С^1''), 146.71 (С¹⁷),

(1Н, Н¹⁶, J 7.5 Гц), 7.31-7.41 м (5Н, Н-Ar), 8.00 д

166.58 (С³), 168.32 (С21),

170.17

[О-С(О)СН₃],

(1Н, Н^6'', J 9.5 Гц), 8.31 д (1Н, Н^5'', J 9.5 Гц), 9.13

209.32 (С¹¹). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z

с (1Н, Н^3''), 11.20 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

(I_отн, %): 536 (100) [M - Ar(NO₂)₂NH + H]⁺, 686

(CDCl₃), δ, м.д.: 13.53 (С28), 17.05 (С18),

17.70

(75) [М - NO₂ + H]⁺. Вычислено, %: С 65.74; Н

(С²⁷), 20.79 (С⁶), 20.87 [О-С(О)СН₃], 24.12 (С³⁰),

6.90; N 7.67. С₄₀Н₅₀N₄O₉. Найдено, %: С 65.79; Н

24.46 (С¹⁹), 25.68 (С²⁶), 27.92 (С²³), 29.07 (С²²),

6.88; N 7.63.

29.70 (С²), 32.86 (С¹), 33.43 (С⁷), 33.93 (С⁴), 35.71

(С¹⁰), 38.06 (С¹⁵), 40.74 (С⁸), 44.19 (С¹²), 44.65 (С⁵),

(2Z)-2-{(4α,8α,14β,16β)-16-(Ацетилокси)-3-

46.67 (С¹³), 48.50 (С¹⁴), 58.69 (С⁹), 66.60 (С^1'), 74.12

[(2,4-динитрофенил)гидразон]-4,8,10,14-тетра-

(С¹⁶), 116.37 (С^6''), 122.53 (С²⁴), 123.55 (С^3''), 128.41

метил-11-оксогонан-17-илиден}-6-метилгепт-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

5-еновая кислота

(20). Получена из

0.43 г

развитие исследуемых бактерий и грибков. Доля

(0.83 ммоль) соединения 14. Выход 0.54 г (80%),

ингибирования роста рассчитана для каждой лун-

красный порошок, т.пл. 178-180°C, [α]_D20 +95° (c

ки с использованием отрицательного контроля

1.23, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.86

(только среда) и положительного контроля (бакте-

с (3Н, Н¹⁹), 1.08-1.39 м (1Н, Н⁶), 1.16 с (3Н, Н³⁰),

рии без ингибиторов). Все тесты продублированы.

1.17-1.36 м (1Н, Н⁷), 1.23 д (3Н, Н²⁸, J 7.2 Гц), 1.25

Оценка антибактериальной активности сое-

с (3Н, Н¹⁸), 1.43-1.69 м (1Н, Н¹⁵), 1.52-1.78 м (1Н,

динений 1-20. Антибактериальный скрининг про-

Н⁶), 1.60 с (3Н, Н²⁷), 1.67 с (3Н, Н²⁶), 1.78-1.97 м

водили методом серийных разведений. Образцы

(1Н, Н⁵), 1.86-1.99 м (1Н, Н¹), 1.99-2.24 м (1Н,

готовили в ДМСО в тестовой концентрации

Н⁷), 2.02 с [3Н, О-С(О)СН₃], 2.12-2.30 м (1Н, Н¹⁵),

32 мкг/мл. Все бактерии культивировали в кати-

2.31-2.60 м (2Н, Н², 2Н, Н²³), 2.37-2.49 м (1Н, Н⁴),

он-сбалансированном бульоне Мюллера-Хинтона

2.47-2.62 м (1Н, Н¹), 2.48 с (1Н, Н⁹), 2.57-2.73

при 37°С в течение ночи. Образец каждой культу-

м (2Н, Н²²), 2.64-2.82 м (1Н, Н¹²), 2.87-3.04 м

ры затем разбавляли в 40 раз и инкубировали при

(1Н, Н¹²), 2.95-3.07 м (1Н, Н¹³), 5.09 т (1Н, Н²⁴, J

37°С в течение 1.5-3 ч. Полученные культуры до-

7.1 Гц), 5.94 д (1Н, Н¹⁶, J 7.5 Гц), 7.99 д (1Н, Н^6'', J

бавляли в каждую лунку 384-луночного планше-

8.5 Гц), 8.30 д (1Н, Н^5'', J 8.5 Гц), 9.11 с (1Н, Н^3''),

та, содержащую исследуемый образец (плотность

11.19 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

клеток 5×10⁵ КОЕ/мл, общий объем 50 мкл). Все

δ, м.д.: 13.52 (С²⁸), 17.46 (С¹⁸), 17.77 (С²⁷), 20.56

планшеты накрывали и инкубировали при 37°С

[О-С(О)СН₃], 20.77 (С⁶), 24.13 (С³⁰), 24.44 (С¹⁹),

в течение 18 ч без встряхивания. Ингибирование

25.70 (С²⁶), 27.99 (С²³), 28.08 (С²²), 29.69 (С²),

роста бактерий определяли измерением поглоще-

32.79 (С¹), 33.29 (С⁷), 33.93 (С⁴), 35.71 (С¹⁰), 38.05

ния при 600 нм с использованием монохромного

(С¹⁵), 40.81 (С⁸), 43.86 (С¹²), 44.52 (С⁵), 46.08 (С¹³),

микропланшетного ридера Tecan M1000 Pro. Долю

48.60 (С¹⁴), 58.78 (С⁹), 74.13 (С¹⁶), 116.37 (С^6''),

ингибирования роста рассчитывали для каждой

122.51 (С²⁴), 123.54 (С^3''), 128.92 (С^2''), 130.01 (С^5''),

лунки с использованием отрицательного контро-

131.10 (С²⁰), 133.15 (С²⁵), 137.60 (С^4''), 145.13 (С^1''),

ля (только для среды) и положительного контроля

147.73 (С¹⁷), 166.54 (С3),

170.43

[О-С(О)СН₃],

(бактерии без ингибиторов) на том же планшете.

172.98 (С²¹), 209.36 (С¹¹). Масс-спектр (MALDI

Образцы со значением ингибирования выше 80%

TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 693 (100) [М + Н]⁺, 715

для обеих реплик классифицировали как активные

(91) [M + Na]⁺. Вычислено, %: С 64.15; Н 6.98; N

вещества. Образцы с показателями ингибирования

8.09. С₃₇Н₄₈N₄O₉. Найдено, %: С 64.12; Н 7.00; N

от 50 до 80% для обеих реплик классифицировали

8.11.

как частично активные.

Биологическая активность соединений 1-20.

Минимальную ингибирующую концентра-

Противомикробный скрининг in vitro проводили

цию (MIC, мкг/мл) определяли в соответствии с

в Университете Квинсленда (Австралия) в рам-

рекомендациями Института клинических и лабо-

ках программы «Сообщества по исследованию

раторных стандартов (CLSI, https://clsi.org) как са-

антимикробных препаратов» [The Community for

мую низкую концентрацию, при которой наблюда-

Antimicrobial Drug Discovery (CO-ADD)], финан-

лось полное ингибирование бактерий или грибков.

сируемой Wellcome Trust (Великобритания) на 5

Полное ингибирование роста было определено

бактериальных штаммах: Escherichia coli (ATCC

при ≤ 20% роста (или > 80% ингибирования).

25922), Klebsiella pneumoniae (ATCC 700603), Aci-

Тесты проводили в двойном повторе. Макси-

netobacter baumannii (ATCC 19606), Pseudomonas

мальный процент ингибирования роста обознача-

aeruginosa (ATCC 27853) и Staphylococcus aureus

ли как D_max. Соединения классифицировали как

(ATCC

43300). Противогрибковую активность

активные при MIC ≤ 16 мкг/мл в любой реплике

определяли на 2 грибковых штаммах: Candida

(n = 2 на разных планшетах).

albicans (ATCC 90028) и Cryptococcus neoformans

(ATCC 208821) [28]. Для испытаний использовали

Цитотоксическая активность (СС₅₀, мкг/мл) -

растворы соединений 1-20 в ДМСО. Растворитель

концентрация исследуемого соединения, при кото-

ДМСО не оказывает негативного воздействия на

рой происходила гибель 50% клеток линии эмбри-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

САЛИМОВА, ПАРФЕНОВА

ональных почек человека HEK293. Максимальная

на стадии образования гидразонпроизводных фу-

доля цитотоксичности обозначалась как D_max.

зидановых тритерпеноидов. Изучена антибакте-

Соединение считалось токсичным при CC₅₀ ≤

риальная активность полученных соединений и

32 мкг/мл. Кроме того, образцы были отмечены

установлено, что пропаргиловый эфир 4, а также

как частично цитотоксичные, если D_max ≥ 50%

индольные аналоги 8 и 15 проявляют противоми-

даже при CC₅₀ выше максимальной тестируемой

кробное действие, сравнимое с противомикроб-

концентрации.

ным действием фузидовой кислоты.

Гемолитическая активность (HC₅₀, мкг/мл) -

БЛАГОДАРНОСТИ

концентрация исследуемого вещества, вызываю-

Противомикробный скрининг in vitro соедине-

щая 50% гемолиз эритроцитов. Максимальную

ний 1-20 проводился по программе CO-ADD (The

долю гемолиза обозначали как D_max. Низкое зна-

Community for Antimicrobial Drug Discovery), фи-

чение D_max при НС₅₀ > 32 мкг/мл (максимально

нансируемой Wellcome Trust (Великобритания) и

испытанная концентрация) указывала на образцы

Университетом Квинсленда (Австралия). Струк-

без гемолитической активности. Образцы, обла-

турные исследования проведены в Региональном

дающие гемолитической активностью, были оха-

Центре коллективного пользования

«Агидель»

рактеризованы при НС₅₀ ≤ 32 мкг/мл. Кроме того,

УФИЦ РАН, Отделение - Институт нефтехимии и

образцы были помечены как частично гемолити-

катализа УФИЦ РАН.

ческие, если D_max ≥ 50% даже при HC₅₀ выше мак-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

симальной тестируемой концентрации.

Работа выполнена в рамках госзадания

Колистин и ванкомицин использовали в каче-

№ AAAA-A19-119022290012-3.

стве положительных стандартов при скрининге

ингибирования грамотрицательных и грамполо-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

жительных бактерий, соответственно. Флуконазол

Салимова Елена Викторовна, ORCID: http://

использовали в качестве стандартного фунги-

doi.org/0000-0002-4328-5080

цидного средства в экспериментах по определе-

нию противогрибковой активности в отношении

Парфенова Людмила Вячеславовна, ORCID:

C. albicans и C. neoformans. Тамоксифен и мелит-

http://doi.org/0000-0003-2816-2178

тин использовали в качестве положительных стан-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

дартов при проверке цитотоксической и гемоли-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

тической активности, соответственно. Методики

тересов.

тестирования противомикробной, фунгицидной,

цитотоксической и гемолитической активности

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

in vitro соединений приведены на сайте http://

1. Sundberg R.J. Indoles. Charlottesville: Elsevier Ltd.

www.co-add.org.

1996. doi 10.1016/B978-0-12-676945-6.X5019-4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

2. Austin J.F., MacMillan D.W.C. J. Am. Chem. Soc.

2002, 124, 1172-1173. doi 10.1021/ja017255c

Осуществлен синтез индолов фузидановых

3. Wan Y.C., Li Y.H., Yan C.X., Yan M., Tang Z.L.

тритерпеноидов по реакции Фишера на основе

Eur. J. Med. Chem. 2019, 183, 111691. doi 10.1016/

3,11-диоксоаналогов фузидовой кислоты и ее ме-

j.ejmech.2019.111691

тилового, бензилового и пропаргилового эфиров.

4. Wang Q., Arnst K.E., Wang Y., Kumar G., Ma D.,

Установлено, что реакция циклизации проходит с

White S.W., Miller D.D., Li W., Li W. J. Med.

высокой хемоселективностью по положению 3 мо-

Chem.

2019,

62,

6734-6750. doi

10.1021/

лекулы, тогда как 11-кето-функция во взаимодей-

acs.jmedchem.9b00706

ствие не вступает. Показано, что при вовлечении

5. Hansen K.Ø., Andersen J.H., Bayer A., Pandey S.K.,

в реакцию Фишера 2,4-динитрофенилгидразина

Lorentzen M., Jørgensen K.B., Sydnes M.O., Gut-

внутримолекулярной конденсации в индольный

tormsen Y., Baumann M., Koch U., Klebl B., Eick-

цикл не происходит, и реакция останавливается

hoff J., Haug B.E., Isaksson J., Hansen E.H.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

РЕАКЦИЯ ФИШЕР

А В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ ИНДОЛОВ

J. Med. Chem. 2019, 62, 10167-10181. doi 10.1021/

17.

Zhou L.M., Kong F.D., Fan P., Ma Q.Y., Xie Q.Y.,

acs.jmedchem.9b01006

Li J.H., Zheng H.Z., Zheng Z.H., Yuan J.Z., Dai H.F.,

Chio C.-M., Huang Y.-C., Chou Y.-C., Hsu F.-C.,

Luo Q.Q., Zhao Y.X. J. Nat. Prod. 2019, 82, 2638-2644.

Lai Y.-B., Yu C.-S. ACS. Med. Chem. Lett. 2020, 11,

doi 10.1021/acs.jnatprod.9b00620

589-596. doi 10.1021/acsmedchemlett.0c00064

18.

Findlay A., Foot J.S., Buson A., Deodhar M., Jarnic-

Zidar N., Secci D., Tomasič T., Mašič L.P., Kikelj D.,

ki A.G., Hansbro P.M., Liu G., Schilter H., Tur-

Passarella D., Argaez A.N., Hyeraci M., Via L.D. ACS.

ner C.I., Zhou W., Jarolimek W. J. Med. Chem. 2019,

Med. Chem. Lett. 2020, 11, 691-697. doi 10.1021/

62, 9874-9889. doi 10.1021/acs.jmedchem.9b01283

acsmedchemlett.9b00557

19.

Norwood IV V.M., Brice-Tutt A.C., Eans S.O., Sta-

Chadha N., Silakari O. Eur. J. Med. Chem. 2017, 134,

cy H.M., Shi G., Ratnayake R., Rocca J.R., Ab-

159-184. doi 10.1016/j.ejmech.2017.04.003

boud K.A., Li C., Luesch H., McLaughlin J.P., Hui-

Ihnen M., zu Eulenburg C., Kolarova T., Qi J.W.,

gens III R.W. J. Med. Chem. 2020, 63, 5119-5138. doi

Manivong K., Chalukya M., Dering J., Anderson L.,

10.1021/acs.jmedchem.9b01924

Ginther C., Meuter A. Mol. Cancer Ther. 2013, 12,

20.

Allen Jr. G.R., Pidacks C., Weiss M.J. J. Am. Chem.

1002-1015. doi 10.1158/1535-7163.MCT-12-0813

Soc. 1966, 11, 2536-2544. doi 10.1021/ja00963a032

10.

Pham K.N., Lewis-Ballester A., Yeh S.R. J. Am.

Chem. Soc. 2019, 141, 18771-18779. doi 10.1021/

21.

Garbett N.C., Graves D.E. Curr. Med. Chem.

jacs.9b08871

Anti-Cancer Agents.

2004,

149-172. doi

10.2174/1568011043482070

11.

McGowan D.C., Balemans W., Embrechts W., Motte M.,

Keown J.R., Buyck C., Corbera J., Funes M., More-

22.

Gu X.H., Wan X.Z., Jaing B. Bioorg. Med. Chem.

no L., Cooymans L., Tahri A., Eymard J., Stoops B.,

Lett.

1999,

569-572. doi

10.1016/S0960-

Strijbos R., den Berg J.V., Fodor E., Grimes J.M.,

894X(99)00037-2

Koul A., Jonckers T.H.M., Raboisson P., Guillemont J.

23.

Fischer E., Jourdan F. Chem. Ber. 1883, 16, 2241-

J. Med. Chem. 2019, 62, 9680-9690. doi 10.1021/

2245. doi 10.1002/cber.188301602141

acs.jmedchem.9b01091

24.

Porcheddu A., Mura M.G., De Luca L., Pizzetti M.,

12.

Garai S., Kulkarni P.M., Schaffer P.C., Leo L.M.,

Taddei M. Org. Lett. 2012, 14, 6112-6115. doi 10.1021/

Brandt A.L., Zagzoog A., Black T., Lin X., Hurst D. P.,

ol3030956

Janero D.R., Abood M.E., Zimmowitch A., Straiker A.,

Pertwee R.G., Kelly M., Szczesniak A.M., Denovan-

25.

Park J., Kim D.H., Das T., Cho C.G. Org. Lett. 2016,

Wright E.M., Makie K., Hohmann A.G., Rggio P.H.,

18, 5098-5101. doi 10.1021/acs.orglett.6b02541

Laprairie R.B., Thakur G.A. J. Med. Chem. 2020, 63,

26.

Салимова Е.В., Магафурова А.А., Третьякова Е.В.,

542-568. doi 10.1021/acs.jmedchem.9b01142

Куковинец О.С., Парфёнова Л.В. ХГС. 2020, 56,

13.

Amaradhi R., Banik A., Mohammed S., Patro V.,

800-804. [Salimova E.V., Magafurova A.A., Tret’ya-

Rojas A., Wang W., Motati D.R., Dingledine R.,

kova E.V., Kukovinets O.S., Parfenova L.V. Chem.

Ganesh T. J. Med. Chem. 2020, 63, 1032-1050. doi

Heterocycl. Compd. 2020, 56, 800-804.] doi 10.1007/

10.1021/acs.jmedchem.9b01218

s10593-020-02733-

14.

Baqi Y., Phillaiyar, T., Abdelrahman A., Kaufmann O.,

27.

Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Ку-

Alshaibani S., Rafehi M., Ghasimi S., Akari R., Rit-

ковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Пар-

ter K., Simon K., Spinrath A., Kostenis E., Zhao Q.,

фенова Л.В. ЖОрХ. 2018, 54, 1395-1402. [Salimo-

Köse M., Namasivayam V., Müller C.E. J. Med.

Chem.

2018,

61,

8136-8154. doi

10.1021/

va E.V., Mamaev A.G., Tretyakova E.V., Kukovi-

acs.jmedchem.7b01768

nets O.S., Mavzyutov A.R., Shvets K.Yu., Parfeno-

va L.V. Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 1411-1418.] doi

15.

Baird-Lambert J., Davis P.A., Taylor K.M. Clin. Exp.

10.1134/S1070428018090245

Pharmacol. Physiol. 1982, 9, 203-212. doi 10.1111/

j.1440-1681.1982.tb00798.x

28.

Blaskovich M.A., Zuegg J., Elliott A.G., Cooper M.A.

16.

Group P.C. The Lancet. 2001, 358, 1033-1041. doi

ACS Infect. Dis. 2015, 1, 285-287. doi 10.1021/

10.1016/S0140-6736(01)06178-5

acsinfecdis.5b00044

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022