ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 1, с. 51-60

УДК 547.431

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСААДАМАНТАНА

В. Б. Рыбаков^b, Ю. Н. Климочкин^a

^a ФГБОУ ВО «Самарский государственный технический университет»,

Россия, 443100 Самара, ул. Молодогвардейская, 244

^b ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»,

Россия, 119991 Москва, Ленинские горы, 1, стр. 3

*e-mail: ivleva.ea@samgtu.ru

Поступила в редакцию 19.07.2021 г.

После доработки 11.08.2021 г.

Принята к публикации 14.08.2021 г.

Изучены превращения 1,3-дихлорпроизводных адамантана в дымящей азотной кислоте, приводящие к

смеси продуктов 2-оксаадамантановой структуры. Изучены особенности строения полученных 2-окса-

адамантанов с помощью 2D ЯМР спектроскопии и РСА. Полученные соединения могут быть исполь-

зованы в направленном конструировании веществ высокой степени молекулярной сложности с целью

изучения биологической активности.

Ключевые слова: 2-оксаадамантан, дымящая азотная кислота, трансаннулярная циклизация, фрагмен-

тация Гроба

DOI: 10.31857/S0514749222010049

ВВЕДЕНИЕ

получены конформационно жесткие краун-эфиры,

некоторые из которых проявляют сравнимую с из-

Полициклические гетерокаркасные структуры,

вестными краун-эфирами (15-краун-5, 18-краун-6)

содержащие фрагменты оксаадамантана и олиго-

селективность связывания с ионами щелочных ме-

оксаадамантанов, встречаются в природных со-

таллов [11, 12].

единениях. Примерами таких соединений (рис. 1)

являются тетродотоксин - один из самых токсич-

Существует две стратегии к построению систе-

ных небелковых ядов, выделенный из рыб отряда

мы 2-оксаадамантана, первая из которых включает

трансаннулярные циклизации в ряду производных

Tetraodontiformes, чирикитотоксин - небелковый

бицикло[3.3.1]нонана [13]. Ряд соединений 2-ок-

яд, выделенный из жабы Atelopus chiriquiensis,

саадамантановой структуры был получен посред-

дайгремонтианин - выделен из тропических цве-

ством циклизации производных бицикло[3.3.1]-

тов Kalanchoe daigremontiana, фусидилактон С -

нонена-2, содержащих заместитель в положении

обладает противогрибковой активностью [1] в от-

эндо-7 [14-21]. Другой метод синтеза производных

ношении Eurotium repens и Fusarium oxysporum.

2-оксаадамантана - циклизация с участием экзо-

Среди олигооксаадамантанов синтетического про-

циклических связей. Широко используемыми суб-

исхождения можно выделить триоксаадамантан-

стратами для данного типа превращений являются

триолы (тривиальное название бананины), пока-

бицикло[3.3.1]нонан-3,7-дион и 7-метиленбици-

завшие высокую эффективность в ингибировании

кло[3.3.1]нонан-3-он. Идея этого превращения

геликазы nsp13 коронавирусов [2-4] (рис. 1).

заключается в промежуточном образовании эндо-

Соединения, содержащие фрагмент оксаада-

функциональных производных бицикло[3.3.1]но-

мантана, нашли свое применение в синтезе био-

нана, способных к трансаннулярной циклизации

логически активных веществ [5-10]. На их основе

через вторую кратную связь. По данному методу

ИВЛЕВА и др.

O O

OO OH

H₂N

Тетродотоксин

Чирикитотоксин

CH₃

O O

OHC

Бананин

H₃C

Дайгремонтианин

Фусидилактон С

Рис. 1. Примеры природных соединений, содержащих фрагменты оксаадамантанов в структурах

получен ряд 1-замещенных и 1,3-дизамещенных

Таким образом, существующие подходы к по-

2-оксаадамантанов [5, 8, 9, 12, 22-33].

лучению 2-оксаадамантана и его производных в

основном заключаются в использовании соеди-

Вторая стратегия включает окислительные

нений бицикло[3.3.1]нонана в качестве исходных

трансформации полициклических каркасных

субстратов. Этот путь сложен, поскольку синтез

структур. Она основывается на расщеплении со-

исходных бициклических структур во многих слу-

единений оксагомоадамантана, образующихся

чаях достаточно трудоемок. Общим недостатком

из 2-замещенных адамантанов. Окисление 2-ме-

обеих стратегий в некоторых случаях является

тил-2-адамантанола и

2-фенил-2-адамантанола

использование дорогостоящих реагентов и раство-

в системе Pb(OAc)₄/I₂ приводит к производным

рителей. В связи с этим возникает необходимость

оксагомоадамантана, последующее кислотное

поиска легкодоступных субстратов и реагентов,

расщепление которых дает соединения 2-окса-

позволяющих получить целевые 2-оксаадаманта-

адамантановой структуры [34-36]. Похожий тип

ны за одну синтетическую операцию. В качестве

превращений может быть проведен с использова-

таких субстратов могут быть рассмотрены 1,3-ди-

нием 2-адамантанона и 2-адамантанола в качестве

галогенадамантаны, поскольку они являются син-

исходных субстратов и m-CPBA в качестве окис-

тетически доступными соединениями для получе-

лителя [37-39]. В 1996 г. был опубликован новый

ния различных функциональных производных.

подход к синтезу 2-оксаадамантана [40], который

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

заключался в перегруппировке пероксиэфира, об-

разующегося in situ из 2-метил-2-адамантанола

Ранее было установлено, что в реакции

под действием трифторнадуксусной кислоты по

1,3-дихлорадамантана с дымящей азотной кис-

механизму реакции Криге [41]. Позднее данная ре-

лотой, в том числе в присутствии уксусного ан-

акция была реализована на трифторацетате 2-ме-

гидрида, происходит нитролиз с образованием

тил-2-адамантанола [42] и высших диамантоидах

3-хлор-1-адамантилнитрата и 1,3-динитроксиада-

[43].

мантана [44, 45]. Изменение условий реакции (от-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСААДАМАНТАНА

Схема 1

HNO₃

20-25°C

3 ч

Me Cl Cl

сутствие Ac₂O, комнатная температура) приводит

В масс-спектре хлорида 2 имеется пик молекуляр-

к образованию смеси продуктов 2-оксаадаманта-

ного иона (m/z 230).

новой структуры. Реакцию проводили с исполь-

В спектре ЯМР ¹Н соединения 3 протоны ме-

зованием 5,7-диметил-1,3-дихлорадамантана (1) в

тильных групп проявляются в виде двух синглетов

качестве исходного субстрата (схема 1).

при 0.97 и 1.07 м.д. соответственно. Уширенный

По данным ГЖХ содержание продуктов 2, 3

синглет при 3.19 м.д. соответствует протону ги-

и 4 после 3 ч выдерживания реакционной сме-

дроксильной группы. Протоны хлорметильной

си составляет 66.1, 32.6 и 1.3% соответствен-

группы резонируют в виде двух дублетов при 3.52

но. Полученную смесь продуктов разделяли

и 3.73 м.д. с КССВ 11.7 Гц. Сигнал метинового

флэш-хроматографией. В индивидуальном виде

протона проявляется при 3.96 м.д. в виде сингле-

удалось выделить соединения 2 и 3.

та. В спектре ЯМР ¹³С четвертичный сигнал атома

углерода, связанный с ОН группой, проявляется

С помощью спектров ¹Н-¹³С HMBC и ¹Н-¹³С

при 95.8 м.д. Сигналы метильных групп проявля-

HSQC определили структуру продуктов 2 и 3. В

ются в области сильного поля при 26.7 и 28.8 м.д.

спектре ЯМР ¹Н соединения 2 протоны метильных

соответственно. Сигнал метинового атома угле-

групп проявляются в виде синглета при 0.96 м.д.

рода проявляется при 66.0 м.д. В спектре ¹Н-¹³С

Синглет при 2.70 м.д. соответствует атому водо-

HMBC (рис. 4) для метинового протона (3.96 м.д.)

рода ОН группы, а синглет при 3.44 м.д. принад-

наблюдаются корреляции с атомами С³, С¹⁰, С⁵,

лежит атомам водорода хлорметильной группы.

С⁶ (78.4, 37.2, 37.4, 42.0 м.д.) и атомом углерода

Сигнал четвертичного атома углерода, связан-

хлорметильной группы (49.8 м.д.). Протон хлор-

ного с ОН группой, проявляется при 96.5 м.д. В

метильной группы при 3.52 м.д. взаимодействует

спектре ¹Н-¹³С HMBC для протонов хлорметиль-

с атомами С³ и С⁴ (78.4 и 66.0 м.д. соответствен-

ной группы наблюдаются корреляции с атома-

но). Отсутствуют корреляции с атомом углерода

ми С^4,10 и С³ (42.8 и 76.4 м.д. соответственно)

(рис. 2). Для однозначного подтверждения струк-

С¹ (95.8 м.д.). В масс-спектре дихлорида 3 име-

туры были выращены монокристаллы соединения

2 из петролейного эфира, и проведен РСА (рис. 3).

Рис. 2. Дальние взаимодействия некоторых атомов во-

Рис. 3. Молекулярная структура соединения 2 в пред-

дорода и углерода в спектре ¹H-¹³C HMBC соедине-

ставлении неводородных атомов эллипсоидами тепло-

ния 2

вых колебаний с 30%-ной вероятностью [46]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

ИВЛЕВА и др.

метил-1,3-динитроксиадамантана (6) [44]: через

10 мин после начала реакции. Содержание 2-окса-

адамантанов 2, 3 и 4 по данным ГЖХ составило

9.3, 4.8 и 0.6% соответственно, а нитроксипроиз-

водных - 85.3%. Перекристаллизацией получен-

ной смеси из метанола был выделен 5,7-диме-

тил-1,3-динитроксиадамантан (6), что подтверж-

дено спектрами ЯМР ¹Н и ¹³С.

Мы предполагаем, что 5 протонируется по

ONO₂-группе, что сопровождается отщеплением

Рис. 4. Дальние взаимодействия некоторых атомов во-

молекулы азотной кислоты и образованием кар-

дорода и углерода в спектре ¹H-¹³C HMBC соедине-

бокатиона А, который подвергается фрагментации

ния 3

Гроба [47] и через ряд промежуточных превра-

щений приводит к

7-метиленбицикло[3.3.1]но-

ется малоинтенсивный пик молекулярного иона

нан-3-ону (В). Присоединение высвободившегося

(m/z 264).

хлора к В, реакция с HNO₃, последующая тран-

Реакция протекает через образование 5,7-ди-

саннулярная циклизация и отщепление катиона

метил-3-хлор-1-адамантилнитрата

(5) и

5,7-ди-

нитрония приводят к продукту 2 (схема 2).

Схема 2

ONO₂

HNO₃

20-25°C

+ Me

ONO₂

10 мин

ONO₂

^H Me

-HNO₃

ONO₂

H₂O

Cl₂

HNO₃

-HCl

-Cl^-

-H

ONO

NO₂

-NO₂

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСААДАМАНТАНА

Схема 3

H⁺

Cl₂

-H₂O

-Cl^-

ONO₂

HNO₃

H⁺

-H⁺

-NO

Спирт 2, вероятно существующий в реакцион-

дихлорида 3 и трихлорида 4. Однако это отража-

ной смеси в равновесии со своей раскрытой фор-

ется на выходе продуктов, что связано с парал-

мой С, через стадию дегидратации с образованием

лельным протеканием более глубоких окисли-

бициклононенового производного D подвергает-

тельных трансформаций в условиях реакции. Так,

ся электрофильной атаке хлором, возникающим

при непродолжительном кипячении реакционной

за счет окисления хлорид иона дымящей азотной

смеси наряду с продуктами 3 и 4 было зафикси-

кислотой, с образованием катиона E, присоеди-

ровано образование 1-хлорметил-5,7-диметил-3-

нение нитрат-аниона к которому с последующей

оксо-2-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-карбальдегида

циклизацией приводит к образованию дихлорида

(7). Строение соединения 7 было подтверждено

3. Аналогичная последовательность превращений

данными ¹H, ¹³C и 2D ЯМР спектроскопии.

способствует дальнейшему образованию трихло-

В спектре ЯМР ¹³С имеются сигналы четвер-

рида 4 из дихлорида 3 (схема 3).

тичных атомов углерода, отвечающих карбониль-

Строение кетоспирта C позволяет предполо-

ным группам при 169.4 и 202.9 м.д. соответствен-

жить альтернативный механизм включения второ-

но. В спектре ¹Н-¹³С HMBC отчетливо наблюда-

го атома хлора в структуру 2 - через его енольную

ется корреляция протонов (2.17 и 2.44 м.д.) при С⁴

форму. Однако данные спектра ¹H-¹³C HMBC со-

(42.5 м.д.) и атома углерода С³ (169.4 м.д.), а также

единения 3 позволяют однозначно доказать поло-

протона (9.36 м.д.) альдегидной группы с атомом

жение второго атома: как было упомянуто выше,

углерода С⁷ (45.4 м.д.), который, в свою очередь,

отсутствуют корреляции протона при атоме угле-

находит взаимодействие с протонами одной из ме-

рода С⁴ с атомом С¹ (рис. 4).

Предложенный нами механизм превращения

исходного субстрата 1 в продукты 2-оксаадаман-

тановой природы 2-4 объясняет невозможность

CHO

селективного получения 2, т.к. его образование из

промежуточного нитроксипроизводного 5 и даль-

нейшее превращение в дихлорид 3 - параллельно

протекающие процессы. С другой стороны, более

длительное выдерживание реакционной массы, в

том числе при повышенной температуре (40°С),

Рис. 5. Дальние взаимодействия некоторых атомов во-

позволяет практически полностью сместить со-

дорода и углерода в спектре ¹H-¹³C HMBC соедине-

отношение продуктов в сторону образования

ния 7

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

ИВЛЕВА и др.

Схема 4

HNO₃

20-25°C

1.5 ч

тильных групп (1.09 м.д.) и протонами при С⁶ и С⁸

лий. Флэш-хроматографию проводили на приборе

(рис. 5). Имеют место и другие корреляции, гово-

BUCHI Reveleris X2 (Швейцария), адсорбент - си-

рящие в пользу предложенной структуры.

ликагель (25-40 мкм, 12 г), скорость потока МФ

20 мл/мин.

В аналогичных условиях была получена смесь

продуктов 2-оксаадамантанового строения 9-11

Температуры плавления определены капил-

из 1,3-дихлорадамантана (8), которую не удалось

лярным методом на приборе MPM-H2 90-264V/

разделить ни с помощью флэш-хроматографии,

AC (Германия), не корректировались. Элементный

ни перекристаллизацией (схема 4). Выдерживание

анализ выполнен на элементном анализаторе

реакционной смеси в течение 24 ч позволило вы-

EuroVector 3000 EA (Италия) с использованием в

делить смесь продуктов, в которой преобладал

качестве стандарта L-цистина. Чистота соедине-

3-хлорметил-4-хлор-1-гидрокси-2-оксаадамантан

ний ≥ 96.0%.

(10) - 81% по данным ГЖХ. Перекристаллизацией

1,3-Дихлор-5,7-диметиладамантан (1) полу-

из CCl₄ был выделен продукт 10 в индивидуаль-

чен по методике [48].

ном виде.

Взаимодействие 1 с дымящей азотной кис-

В спектре ЯМР ¹Н метиновый протон, связан-

лотой. К раствору 0.5 г (2.14 ммоль) 1,3-ди-

ный с атомом хлора, проявляется в виде сингле-

хлор-5,7-диметиладамантана (1) в 0.5 мл хло-

та при 4.33 м.д. Атомы водорода хлорметильной

ристого метилена в течение 5 мин при переме-

группы проявляются в виде двух дублетов при

шивании при комнатной температуре добавляли

3.49 и 3.64 м.д. с КССВ 11.6 Гц. В спектре ЯМР

2.2 мл (0.054 моль) дымящей азотной кислоты.

¹³С продукта 10 сигнал третичного атома углеро-

Реакционную смесь выдерживали в течение 3 ч,

да, связанного с хлором, проявляется при 60.5 м.д.,

выливали на измельченный лед и экстрагировали

сигнал четвертичного атома углерода, связанного

хлористым метиленом (4×10 мл). Объединенные

с ОН группой, проявляется при 94.8 м.д.

органические экстракты последовательно про-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

мывали раствором бисульфита натрия (2×10 мл),

ИК спектры регистрировались на спектрометре

10%-ным водным раствором NaOH (1×10 мл) и во-

Shimadzu IR Affinity-1 (Япония). Спектры ЯМР

дой. После этого экстракты сушили над Na₂SO₄,

¹Н и ¹³C зарегистрированы на спектрометре JEOL

растворитель упаривали в вакууме. По данным

NMR-ECX400 (Япония) (400, 100 МГц, соответ-

ГЖХ содержание продуктов составило:

(2)

ственно), внутренний стандарт ТМС. Химические

66.1%; (3) - 32.6%; (4) - 1.3%. Полученную смесь

сдвиги сигналов определены в шкале δ, м.д.

разделяли на флэш-хроматографе с применени-

Масс-спектры зарегистрированы на спектрометре

ем градиентного элюирования в системе хлоро-

Finnigan Trace DSQ (США) с энергией ионизирую-

форм-этанол (6 мин: 0% этанола; 3 мин: 0→3%

щих электронов 70 эВ. Изучение количественного

этанола; 3 мин: 3→12% этанола), скорость потока

состава смесей проводили на газовом хроматогра-

МФ 20 мл/мин. После разделения были получены:

фе «Thermo Scientific Focus GC» (США). Кварцевая

3-хлорметил-5,7-диметил-2-оксаадамантанол-1

колонка DB-5: 30 м×0.32 мм. Температура колон-

(2). Выход 0.17 г (35%). Бесцветные кристаллы,

ки 80°С до 340°С (скорость нагрева 20°С/мин).

т.пл. 82.5-84°С (гексан). ИК спектр, ν, см^-1: 3425

Температура испарителя 250°С. Газ-носитель - ге-

(OH), 2945, 2922, 2864, 2845 (СН). Спектр ЯМР ¹Н

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСААДАМАНТАНА

(СDCl₃), δ, м.д.: 0.96 с (6Н, 2СН₃), 1.20-1.21 м (2Н,

вакууме, остаток перекристаллизовывали из ме-

Н^6,6'), 1.25-1.40 м (6Н, Н^4,4', Н^10,10', Н^8,8'), 1.45-1.49

танола. Выход 45%, бесцветные кристаллы, т.пл.

м (2Н, Н^9,9'), 2.70 с (1Н, ОН), 3.45 с (2Н, СН₂Сl).

43-45°С (лит. т.пл. 43-45°С [49]).

Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 29.2 (2СН₃),

1-Хлорметил-5,7-диметил-3-оксо-2-окса-

33.3 (С^5,7), 42.8 (С^4,10), 47.1 (С^8,9), 48.3 (С⁶), 51.8

бицикло[3.3.1]нонан-7-карбальдегид (7) полу-

(СН₂Сl), 76.4 (С³), 96.6 (С¹). Масс-спектр, m/z (I_отн,

чен в результате выдерживания 1.5 г (0.006 моль)

%): 230 (20) [M]⁺, 232 (6) [M + 2]⁺, 215 (4), 195 (2),

дихлорида 1 в 30 мл (0.72 моль) дымящей азотной

194 (4), 181 (100), 138 (50). Найдено, %: С 62.56; Н

кислоты в течение 4 сут с последующим кипячени-

8.20. С₁₂Н₁₉ClО₂. Вычислено, %: С 62.47; Н 8.30.

ем реакционной массы в течение 20 мин и разделе-

анти-3-Хлорметил-4-хлор-5,7-диметил-2-

нием полученной смеси продуктов на флэш-хро-

оксаадамантанол-1 (3). Выход 0.1 г (18%). Бес-

матографе в системе четыреххлористый углерод-

цветные кристаллы, т.пл. 92-94°С. ИК спектр,

МТБЭ. Выход 0.2 г (12%). Бесцветные кристаллы.

ν, см^-1: 3412 (OH), 2947, 2924, 2868, 2848 (СН).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.02 с (3Н, СН₃),

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.97 с (3Н, СН₃),

1.09 с (3Н, СН₃), 1.12-1.18 м (1Н, Н^9'), 1.60-1.72

1.04 с (3Н, СН₃), 1.02-1.06 м (1Н, Н⁶), 1.15 д (1Н,

м (3Н, Н^6', Н⁶, Н^8'), 2.17 д.д (1Н, Н⁴, ²J 19.0, ⁴J

H¹⁰, ²J 13.1 Гц), 1.42-1.53 м (2Н, Н^8,8'), 1.67-1.72

1.8 Гц), 2.35 д.т (1Н, Н⁹, ²J 14.0, ⁴J 2.0 Гц), 2.45 д.т

м (3Н, Н⁶, Н^9,9'), 1.76 д (1Н, H^10', ²J 13.1 Гц), 3.19

(1Н, Н⁸, ²J 14.6, ⁴J 2.0 Гц), 2.53 д.д (1Н, Н^4', ²J 19.0,

уш.с (1Н, ОН), 3.52 д (1Н, СН₂Сl, ²J 11.7 Гц), 3.73

⁴J 2.5 Гц), 3.58 к (2Н, СН₂Сl, ²J 11.6 Гц), 9.36 с (1Н,

д (1Н, СН₂Сl, ²J 11.7 Гц), 3.96 с (1Н, Н₄). Спектр

СНО), 9.37 с (1Н, СНО). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 26.7 (СН₃), 28.8 (СН₃),

δ, м.д.: 25.2 (СH₃), 30.5 (С⁵), 30.8 (СH₃), 39.7 (С⁶),

32.7 (С⁷), 37.2 (С¹⁰), 37.4 (С⁵), 42.0 (С⁶), 46.8 (С⁸),

41.6 (C⁸), 42.0 (С⁹), 42.5 (С⁴), 45.4 (С⁷), 50.6 (С¹⁰),

48.6 (С⁹), 49.8 (СН₂Сl), 66.0 (С⁴), 78.4 (С³), 95.8

82.0 (С¹), 169.4 (С³), 202.9 (СHO). Найдено, %: С

(С¹). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 268 (1) [M + 4]⁺,

58.97; Н 6.92. С₁₂Н₁₇ClО₃. Вычислено, %: С 58.90;

266 (3) [M + 2]⁺, 264 (6) [M]⁺, 253 (1), 251 (6), 249

Н 7.00.

(9), 206 (12), 204 (18) 159 (24), 137 (34), 105 (52),

Взаимодействие

1,3-дихлорадамантана

(8)

93 (64), 91 (100), 77 (78). Найдено, %: С 54.44;

с дымящей азотной кислотой. К раствору 0.5 г

Н 6.76. С₁₂Н₁₈Cl₂О₂. Вычислено, %: С 54.35; Н

(2.5 ммоль) 1,3-дихлорадамантана (8) в 0.5 мл

6.84.

хлористого метилена в течение 5 мин при пере-

Смесь 3 и анти-анти-3-хлорметил-4,10-ди-

мешивании при комнатной температуре добавля-

хлор-5,7-диметил-2-оксаадамантанола-1

(4).

ли 2.5 мл (0.06 моль) дымящей азотной кислоты.

Соотношение продуктов 3 и 4 по данным ГЖХ со-

Реакционную смесь выдерживали в течение 1.5 ч,

ставляет 5.5:1. Масс-спектр 4, m/z (I_отн, %): 302 (2)

выливали на измельченный лед и экстрагировали

[M + 4]⁺, 300 (4) [M + 2]⁺, 298 (7) [M]⁺, 265 (8), 263

хлористым метиленом (4×10 мл). Объединенные

(8), 241 (60), 91 (100), 77 (84).

органические экстракты последовательно промы-

5,7-Диметил-1,3-динитроксиадамантан (6). К

вали раствором бисульфита натрия (2×10 мл), 10%-

раствору 0.5 г (2.14 ммоль) 1,3-дихлор-5,7-диме-

ным водным раствором NaOH (1×10 мл) и водой.

тиладамантана (1) в 0.5 мл хлористого метилена в

После этого экстракты сушили над Na₂SO₄, раство-

течение 5 мин при перемешивании при комнатной

ритель упаривали в вакууме. Остаток разделяли на

температуре добавляли 2.2 мл (0.054 моль) дымя-

флэш-хроматографе с применением градиентного

щей азотной кислоты. Реакционную смесь выдер-

элюирования в системе хлористый метилен - эта-

живали в течение 10 мин, выливали на измельчен-

нол (7 мин: 0% этанола; 4 мин: 0→4% этанола;

ный лед и экстрагировали хлористым метиленом

2 мин: 4→10% этанола; 1.5 мин: 10→20% этанола),

(4×10 мл). Объединенные органические экстракты

скорость потока МФ 20 мл/мин. После разделения

последовательно промывали раствором бисульфи-

получили: смесь 3-хлорметил-2-оксаадаманта-

та натрия (2×10 мл), 10%-ным водным раствором

нола-1 (9), анти-3-хлорметил-4-хлор-2-оксаада-

NaOH (1×10 мл) и водой. После этого экстракты

мантанола-1 (10). Соотношение продуктов 9 и 10

сушили над Na₂SO₄, растворитель упаривали в

по данным ГЖХ составляет 3:1. Масс-спектр 9,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

ИВЛЕВА и др.

m/z (I_отн, %): 204 (7) [M + 2]⁺, 202 (30) [M]⁺, 167

проведены с использованием программного ком-

(30), 166 (76), 124 (100), 107 (88). Масс-спектр 10,

плекса SHELX [50]. Изображение молекулы по-

m/z (I_отн, %): 238 (8) [M + 2]⁺, 236 (20) [M]⁺, 203

лучено с использованием программы ORTEP [51].

(12), 201 (58), 200 (38), 165 (56).

Структурные параметры соединения 2 депониро-

ваны в Кембриджском банке структурных данных

Смесь анти-3-хлорметил-4-хлор-2-оксаада-

(депонент CCDC 1833287 [46]).

мантанола-1 (10), анти-анти-3-хлорметил-4,10-

дихлор-2-оксаадамантанола-1 (11). Соотношение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

продуктов 9 и 10 по данным ГЖХ составляет 1:2.

Предложен новый метод получения новых про-

Масс-спектр 11, m/z (I_отн, %): 274 (2) [M + 4]⁺, 272

изводных 2-оксаадамантанового ряда, заключаю-

(<2) [M + 2]⁺, 270 (4) [M]⁺, 239 (4), 237 (20), 235

щийся во взаимодействии 1,3-дихлорпроизводных

(28), 200 (6), 199 (20).

адамантана с дымящей азотной кислотой. В ходе

реакции протекает нитролиз исходных дигало-

анти-3-Хлорметил-4-хлор-2-оксаадаманта-

генпроизводных с образованием соответствующих

нол-1 (10). К раствору 1 г (5 ммоль) 1,3-дихлора-

нитроксипроизводных, которые затем претерпева-

дамантана (7) в 0.5 мл хлористого метилена в те-

ют структурные трансформации каркаса, включа-

чение 5 мин при перемешивании при комнатной

ющие фрагментацию Гроба и трансаннулярные

температуре добавляли 5 мл (0.12 моль) дымящей

циклизации. Полученные соединения могут быть

азотной кислоты. Реакционную смесь выдер-

использованы в качестве исходных субстратов в

живали в течение 24 ч, выливали на измельчен-

синтезе веществ с широким спектром биологиче-

ный лед и экстрагировали хлористым метиленом

ской активности.

(4×10 мл). Объединенные органические экстракты

последовательно промывали раствором бисульфи-

БЛАГОДАРНОСТИ

та натрия (2×10 мл), 10%-ным водным раствором

Работа выполнена с использованием научно-

NaOH (1×10 мл) и водой. После этого экстракты

го оборудования центра коллективного пользова-

сушили над Na₂SO₄, растворитель упаривали в

ния СамГТУ «Исследование физико-химических

вакууме. Остаток перекристаллизовывали из че-

свойств веществ и материалов», а также дифрак-

тыреххлористого углерода. Выход 0.46 г (40%).

тометра Stoe STADI VARI Pilatus100K, приобре-

Бесцветные кристаллы, т.пл. 121-123°C. Спектр

тенного по программе развития МГУ.

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.53 т (2Н, СН, ²J 13.6 Гц),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1.74-1.87 м (2Н, СН), 1.98 с (2Н, СН), 2.35-2.44 м

(2Н, СН), 2.99 уш.с (1Н, ОН), 3.49 д (1Н, СН₂Сl,

Синтез соединений выполнен при финансовой

²J 11.6 Гц), 3.64 д (1Н, СН₂Сl, ²J 11.6 Гц), 4.33 с

поддержке Российского научного фонда (проект

№ 20-73-00250). Исследование спектральных ха-

(1Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 28.0

рактеристик выполнено при финансовой поддерж-

(СН₂), 28.4 (СН), 30.9 (СН₂), 36.3 (СН), 40.9 (СН₂),

ке Минобрнауки РФ в рамках проектной части го-

42.8 (СН₂), 49.8 (СН₂), 60.5 (СН), 77.3 (С_четв), 94.8

сударственного задания № 0778-2020-0005.

(С_четв). Найдено, %: С 50.74; Н 5.88. С₁₀Н₁₄Cl₂О₂.

Вычислено, %: С 50.65; Н 5.95.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Рентгеноструктурное исследование соедине-

Ивлева Елена Александровна, ORCID: http://

ния 2. Кристаллы продукта 2, пригодные для РСА,

doi.org/0000-0001-5778-860X

выращены из петролейного эфира путем медлен-

Рыбаков Виктор Борисович, ORCID: http://

ного испарения при комнатной температуре.

doi.org/0000-0002-6720-0619

Рентгеноструктурное исследование монокри-

Климочкин Юрий Николаевич, ORCID: http://

сталла соединения 2 проведено на дифрактометре

doi.org/0000-0002-7335-4040

Stoe STADI VARI Pilatus-100K (CuK_α-излучение).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Структура расшифрована прямым методом и уточ-

нена полноматричным МНК в анизотропном при-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ближении для неводородных атомов. Все расчеты

тересов.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСААДАМАНТАНА

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

J. Organomet. Chem.

1985,

292,

93-104. doi

10.1016/0022-328X(85)87325-3

Krohn K., Biele C., Drogies K.H., Steingröver K.,

17.

Moon S., Wright D.G., Schwartz A.L. J. Org. Chem.

Aust H.J., Draeger S., Schulz B. Eur. J. Org.

1976, 41, 1899-1903. doi 10.1021/jo00873a003

Chem. 2002, 2002, 2331-2336. doi 10.1002/1099-

0690(200207)2002:14<2331::AID-EJOC2331>

18.

Yokoshima S., Ishikawa M., Beniyama Y., Fukuyama T.

3.0.CO;2-P

Chem. Pharm. Bull. 2016, 64, 1528-1531. doi 10.1248/

cpb.c16-00507

Kesel A.J. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4599-4613.

doi 10.1016/S0968-0896(03)00500-5

19.

Djaidi D., Leung I.S.H., Bishop R., Craig D.C., Scud-

der M.L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000, 2037-

Adedeji A.O., Sarafianos S.G. Curr. Opin. Virology.

2042. doi 10.1039/b002544p

2014, 8, 45-53. doi 10.1016/j.coviro.2014.06.002

20.

Dixon D.D., Sethumadhavan D., Benneche T., Ba-

Kesel A.J. Anti-Infect. Agents Med. Chem. 2006, 5,

naag A.R., Tius M.A., Thakur G.A., Bowman A.,

161-174.

Wood J.T., Makriyannis A. J. Med. Chem. 2010, 53,

Duque M.D., Camps P., Profire L., Montaner S., Váz-

5656-5666. doi 10.1021/jm100390h

quez S., Sureda F.X., Mallol J., López-Querol M.,

21.

Krishnamurthy V.V., Fort Jr. R.C. J. Org. Chem. 1981,

Naesens L., De Clercq E., Prathalingam S.R., Kel-

46, 1388-1393. doi 10.1021/jo00320a033

ly J.M. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3198-3206. doi

10.1016/j.bmc.2009.02.007

22.

Benneche T., Tius M.A. Tetrahedron Lett. 2016, 57,

3150-3151. doi 10.1016/j.tetlet.2016.06.027

Leiva R., Gazzarrini S., Esplugas R., Moroni A.,

Naesens L., Sureda F.X., Vázquez S. Tetrahedron Lett.

23.

Stetter H., Gärtner J., Tacke P. Сhem. Ber. 1966, 99,

2015, 56, 1272-1275. doi 10.1016/j.tetlet.2015.01.160

1435-1438. doi 10.1002/cber.19660990502

Codony S., Pujol E., Pizarro J., Feixas F., Valverde E.,

24.

Yeh V.S.C., Kurukulasuriya R., Madar D., Patel J.R.,

Loza M.I., Brea J.M., Saez E., Oyarzabal J., Pineda-

Fung S., Monzon K., Chiou W., Wang J., Jacobson P.,

Lucena A., Perez B., Perez C., Rodríguez-Franco M.I.,

Sham H.L., Link J.T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,

Leiva R., Osuna S., Morisseau C., Hammock B.D.,

16, 5408-5413. doi 10.1016/j.bmcl.2006.07.062

Vazquez-Carrera M., Vazquez S. J. Med. Chem. 2020,

25.

Camps P., Gomez E., Munoz-Torrero D., Font-Bar-

63, 9237-9257. doi 10.1021/acs.jmedchem.0c00310

dia M., Solans X. Tetrahedron. 2003, 59, 4143-4151.

Ronco C., Jean L., Renard P.Y. Tetrahedron Lett. 2010,

doi 10.1016/S0040-4020(03)00577-5

66, 7399-7404. doi 10.1016/j.tet.2010.07.021

26.

Meyer W.P., Martin J.C. J. Am. Chem. Soc. 1976. 98,

Ronco C., Foucault R., Gillon E., Bohn P., Nachon F.,

1231-1241. doi 10.1021/ja00421a030

Jean L., Renard P.Y. ChemMedChem. 2011, 6, 876-

27.

Quast H., Witzel M., Peters E.M., Peters K., von

888. doi 10.1002/cmdc.201000523

Schnering H.G. Liebigs Ann. 1995. 1995, 725-738. doi

10.

Ho T.C., Tius M.A., Nikas S.P., Tran N.K., Tong F.,

10.1002/jlac.1995199505108

Zhou H., Zvonok N., Makriyannis A. Bioorg.

28.

Camps P., El Achab R., Görbig D.M., Morral J.,

Med. Chem. Lett. 2021, 38, 127882. doi 10.1016/

Muñoz-Torrero D., Badia A., Baños J.E., Vivas N.M.,

j.bmcl.2021.127882

Barril X., Orozco M., Luque F.J. J. Med. Chem. 1999.

11.

Mlinarić-Majerski K., Kragol G. Tetrahedron. 2001,

42, 3227-3242. doi 10.1021/jm980620z

57, 449-457. doi 10.1016/S0040-4020(00)01013-9

29.

Kubilius R., Bagdžiūnas G., Butkus E. Tetrahedron Lett.

12.

Marchand A.P., Kumar K.A., McKim A.S.

2011, 52, 346-348. doi 10.1016/j.tetlet.2010.11.067

Tetrahedron.

1997,

53,

3467-3474. doi

10.1016/

30.

Mlinarić-Majerski K., Kragol G., Ramljak T.Š. Synlett.

S0040-4020(97)00075-6

2008, 2008, 405-409. doi 10.1055/s-2008-1032054

13.

Аверина Н.В., Зефиров Н.С. Усп. хим.

1976,

31.

Camps P., El Achab R., Font-Bardia M., Gorbig D.,

45, 1077-1101. [Averina N.V., Zefirov N.S. Russ.

Morral J., Mufioz-Torrero D., Solans X., Simon M.

Chem. Rev.

1976,

45,

544-556.] doi

10.1070/

Tetrahedron. 1996, 52, 5867-5880. doi 10.1016/0040-

RC1976v045n06ABEH002680

4020(96)00217-7

14.

Liu J.H., Kovacic P. J. Org. Chem. 1973, 38, 3462-

32.

Степанов Ф.Н., Уточка Т.Н., Юрченко А.Г. ЖОрХ.

3466. doi 10.1021/jo00960a004

1972, 8, 1183-1186.

15.

Subramaniam R., Fort Jr R.C. J. Org. Chem. 1984, 49,

33.

Степанов Ф.Н., Уточка Т.Н., Юрченко А.Г.,

2891-2896. doi 10.1021/jo00190a010

Исаев С.Д. ЖОрХ. 1974, 10, 59-62.

16.

Bubnov Y.N., Grandberg A.I., Grigorian M.S., Kise-

34.

Black R.M., Gill G.B. J. Chem. Soc. D. 1971, 3, 172-

lev V.G., Struchkova M.I., Mikhailov B.M.

173. doi 10.1039/C29710000172

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022

ИВЛЕВА и др.

35. Black R.M., Gill G.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.

45. Климочкин Ю.Н., Ивлева Е.А., Скоморохов М.Ю.

1980, 410-418. doi 10.1039/P19800000410

ЖОрХ. 2020, 56, 1344-1352. [Klimochkin Yu.N., Ivle-

36. Marchand A.P., Kumar V.S., Hariprakasha H.K. J. Org.

va E.A., Skomorokhov M.Yu. Russ. J. Org. Chem. 2020,

Chem. 2001, 66, 2072-2077. doi 10.1021/jo001611c

56, 1525-1531.] doi 10.1134/S1070428020090043

37. Black R.M., Gill G.B., Hands D. J. Chem. Soc.,

46. Rybakov V.B., Klepikov V.V., Ivleva E.A., Klimoch-

Chem. Commun. 1972, 6, 311-312. doi 10.1039/

kin Y.N. CCDC

1833287: Experimental Crystal

C39720000311

Structure Determination. CSD Commun. 2018. doi

38. Suginome H., Yamada S. Tetrahedron Lett. 1984, 25,

10.5517/ccdc.csd.cc1zjp9h

3995-3998. doi 10.1016/0040-4039(84)80049-0

47. Grob C.A., Baumann W. Helv. Chim. Acta. 1955, 38,

39. Suginome H., Yamada S. Synthesis. 1986. 1986, 741-

594-610. doi 10.1002/hlca.19550380306

743. doi 10.1055/s-1986-31761.

48. Лерман Б.М., Арефьева З.Я., Кузыев А.Р., Толсти-

40. Krasutsky P.A., Kolomitsin I.V., Carlson R.M.,

ков Г.А. Изв. АН. СССР. Сер. хим. 1971, 20, 894.

Jones Jr M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5673-5674.

[Lerman B.M., Aref’eva Z.Yu., Kuzyev A.R., Tolsti-

doi 10.1016/0040-4039(96)01202-6

kov G.A. Russ. Chem. Bull. 1971, 20, 820.] doi

41. Criegee R. Chem. Ber. 1945, 77, 722-726.

10.1007/BF00853945

42. Krasutsky P.A., Kolomitsyn I.V., Kiprof P., Carl-

49. Моисеев И.К., Багрий Е.И., Климочкин Ю.Н., Дол-

son R.M., Fokin A.A. J. Org. Chem. 2000, 65, 3926-

гополова Т.Н., Трахтенберг П.Л., Земцова М.Н. Изв.

3933. doi 10.1021/jo991745u

АН. СССР. Сер. хим. 1985, 9, 2141-2143. [Moise-

43. Fokin A.A., Zhuk T.S., Pashenko A.E., Dral P.O.,

ev I.K., Bagrii E.I., Klimochkin Yu.N., Dolgopolo-

Gunchenko P.A., Dahl J.E.P., Carlson R.M.K.,

va T.N., Zemtsova M.N., Trakhtenberg P.L. Russ. Chem.

Koso T.V., Serafin M., Schreiner P.R. Org. Lett. 2009,

Bull. 1985, 9, 1980-1982.] doi 10.1007/BF00953950

11, 3068-3071. doi 10.1021/ol901089h

50. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. C. 2015, 71,

44. Климочкин Ю.Н., Ивлева Е.А., Моисеев И.К.

3-8. doi 10.1107/S2053229614024218

ЖОрХ. 2020, 56, 1353-1362. [Klimochkin Yu.N.,

Ivleva E.A., Moiseev I.K. Russ. J. Org. Chem. 2020,

51. Farrugia L.J. J. Appl. Crystallogr. 2012, 45, 849-854.

56, 1532-1539.] doi 10.1134/S1070428020090055

doi 10.1107/S0021889812029111

Synthesis of 2-Oxaadamantane Derivatives

E. A. Ivlevaa, *, V. V. Klepikov^a, Yu. E. Khatmullina^a, V. B. Rybakov^b, and Yu. N. Klimochkin^a

^a Samara State Technical University, ul. Molodogvardeiskaya, 244, Samara, 443100 Russia

^b Lomonosov Moscow State University, Leninskie gory 1/3, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: ivleva.ea@samgtu.ru

Received July 19, 2021; revised August 11, 2021; accepted August 14, 2021

The reaction of 1,3-dichloroadamantanes with fuming nitric acid gave the mixture of 2-oxaadamantane deriva-

tives. The structural features of new compounds are investigated using 2D NMR spectroscopy and XRD analysis.

The obtained compounds can be used in the directed synthesis of substances with high molecular complexity

for studying of biological activity.

Keywords: 2-oxaadamantane, fuming nitric acid, transannular cyclization, Grob fragmentation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 1 2022