ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1168-1180

УДК 547.473.2 + 547.514.4

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

С ЭКЗОМЕТИЛИДЕНЦИКЛОПЕНТЕНОНОВЫМ

ФРАГМЕНТОМ

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

*e-mail: gimazetdinov@anrb.ru

Поступила в редакцию 09.02.2022 г.

После доработки 19.02.2022 г.

Принята к публикации 23.02.2022 г.

Рассмотрены возможности получения ряда экзометилиденциклопентенонов от простых до близких к

природным, из доступного хирального базисного бициклического γ-лактона. Обсуждены особенности

их строения и аспекты стабильности, а также биологические и химические свойства.

Ключевые слова: циклопентеноны, γ- и δ-лактоны, кросс-сопряженные системы, цитотоксичность,

биоактивные циклопентаноиды

DOI: 10.31857/S0514749222110052, EDN: LRRDPC

ВВЕДЕНИЕ

Анализ строения большинства cyPGs позво-

ляет определить ряд необходимых структурных

Данные по синтезу и биомедицинским иссле-

элементов, наличие которых может обуславливать

дованиям циклопентеноновых простагландинов

(cyPGs) в последние два десятилетия занимают

присующие им свойства. Обязательным элемен-

том выступает кросс-сопряженный фрагмент, со-

заметное место в литературе [1-3]. Основная при-

чина этого - их биологические свойства, главным

стоящий из двух эндо- и экзо-циклических двой-

образом связанные с противовоспалительной и

ных связей, разделенных кетогруппой. К наиболее

противоопухолевой активностью [4, 5]. При этом

простым соединениям данного типа относится

интерес исследователей постепенно переключает-

соединение 2 или его бициклическая форма - со-

ся с классических «кислотных» нативных соеди-

единение 3, способное переходить в соединение 2

нений на их более стабильные, избирательные и,

in vivo. При этом следует отметить то, что высокая

зачастую, более активные производные: амиды,

ненасыщенность структуры 2 в сочетании с малы-

лактоны и эфиры (см. рисунок) [6, 7]. С учетом

ми размерами ставит под сомнение возможность

многостадийности полного синтеза подобных со-

реального существования подобной моноцикличе-

единений поиск аналогичных структур, имеющих

ской формы циклопентенона. В этой связи отно-

более простое строение, но обладающих сходны-

сительная стабильность гомологичных структур 4

ми биологическими свойствами, несомненно, - ак-

и 5 не вызывает сомнений и их получение ранее

туальная задача. Кроме того, результаты подобных

нами было успешно осуществлено [8, 9]. Кроме

исследований расширяют возможности как для

того, особый интерес представляет своеобразная

создания соответствующих библиотек данных, так

промежуточная форма между природными соеди-

и для дизайна и направленного синтеза подобных

нениями и их наиболее простыми аналогами - со-

соединений.

единение 6, содержащее лишь α-цепь. Данная ра-

1168

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

1169

CO₂H

D¹²-PGJ3

15-d-D^12,14-PGJ₂

D¹²-PGJ₂-(1,15)-lactone

Me₃Si

CO₂Me

-PMJ₂

15-d-D^12,14

CO₂Me

Некоторые кросс-сопряженные циклопентеноны и их аналоги

бота представляет собой продолжение исследова-

можности получения соединения 2 также служит

ний по поиску новых методов синтеза подобных

низкая стабильность сходного с ним по строению

соединений на основе доступного хирального би-

саркомицина А (9) и его метилового эфира 10 [14,

циклического лактона 1 [10]. Кроме того, для оцен-

15]. Отмеченный факт, к сожалению, приводит к

ки перспективности этого направления особое

выводу об отсутствии перспектив использования

внимание было уделено сравнительному анализу

и бициклической формы - соединения 3 - в биоло-

цитотоксических свойств некоторых полученных

гических исследованиях, так как вероятность до-

соединений.

стижения соединением 2 биологической мишени

in vivo крайне низкая.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Возможности синтеза соединений 4 и 5 были

Все предпринятые нами попытки синтеза со-

продемонстрированы на основе лактондиола Кори

единения 2 на основе полученных из соединения 1

12 и лактона 1. При этом синтез моноциклическо-

аллиловых спиртов 7 [11] и 8 [10] оказались без-

го соединения 4 был осуществлен в ходе трехста-

успешными, вероятно, вследствие его нестабиль-

дийной последовательности реакций из лактонди-

ности. Применяемые в подобных случаях методы

ола Кори 12, как рацемического, так и хирального

[11, 12] «one-pot» окисления/дегидрохлорирова-

[8, 16]. Кроме того, нами также был получен ряд

ния производного 7 с использованием пириди-

его производных, а также проведены предвари-

нийхлорхромата и расщепления лактонного цикла

тельные биологические исследования цитоток-

под действием смеси HCl-MeOH в циклопентено-

сичности, которые подтвердили наличие у данных

не 3, полученного согласно [13] из соединения 8,

соединений противоопухолевых свойств, поэтому

приводили лишь к осмолению реакционных масс

перспективны дальнейший поиск и синтез подоб-

(схема

1). Косвенным подтверждением невоз-

ных структур [17]. В синтезе бициклического со-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1170

АЛЬМУХАМЕТОВ и др.

Схема 1

PCC

HCl/

MeOH

9, R = H; 10, R = Me.

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɜɢɹ i ɪɟɚɝɟɧɬ Ⱦɟɫɫ-Ɇɚɪɬɢɧɚ &+₂Cl₂, 24°& ɱ

единения 5, в свою очередь, мы исходили из оп-

Особый интерес был связан с синтезом бици-

тически активного соединения 11, полученного из

клического производного 5. Дело в том, что ранее

бициклического лактона 1 [9].

описанный [9] способ формирования δ-лактонного

цикла при попытке типичного снятия силильной

При разработке общего подхода к синтезу

защитной группы в моноциклическом соединении

биоактивных простаноидов, в частности, экзоме-

11 изначально не предполагал циклозамыкания с

тилиденциклопентенон

(4) рассматривался как

получением соединения 14, так как протекание

возможный прекурсор, подходящий для введе-

этого процесса при использовании ионообменных

ния ω-цепи cyPGs реакциями олефинирования по

смол в метаноле при комнатной температуре до-

Хеку, Сузуки и др. В связи с этим мы предприняли

статочно необычно. Данные условия реакции ха-

попытку выхода к соединению 4, обработав мета-

рактерны для осуществления гидролиза простых

нольным хлористым водородом δ-лактон 4. Как и в

эфиров, тогда как для расщепления сложноэфир-

случае γ-лактона, эта попытка также оказалась без-

ной группировки необходимы более жесткие ус-

успешной. Тем не менее мы оценили возможность

ловия длительного выдерживания в кипящем аце-

построения нижней цепи в соединении 4 олефини-

тоне. При этом принципиальных затруднений для

рованием 1-иодгептеном по Хеку с применением

осуществления данного превращения в указанных

ряда типовых методик [Pd(Ph3P)4-K2CO3/Et3N-

MeCN/ДМФА], однако и эти попытки не привели

условиях все же не имеется, и оно протекает по

классическому механизму переэтерификации в

к положительному результату. Тем не менее нель-

зя отрицать возможность успешного построения

кислой среде (маршрут i). Также очевидным бла-

данной цепи в более специфических условиях и

гоприятным фактором данного механизма высту-

использование данного фрагмента в иного типа

пает пространственная близость эфирного и ги-

функционализациях. Кроме того, для сравнения с

дроксильных фрагментов, что также подтвердило

моноциклической формой 4 была проведена так-

и «неклассическое» взаимодействие с т-бутилам-

же оценка цитотоксичности лактона 5, результаты

мония фторидом (TBAF), которое приводило к той

которой свидетельствовали о более выраженной

же структуре 14 (схема 3). Однако в этом случае

относительной эффективности лактонных форм

процесс протекает в ходе классического процес-

[18]. С одной стороны, это выразилось в уменьше-

са переэтерификации в щелочной среде (маршрут

нии общей цитотоксичности к клеточной линии

ii), в результате образования соответствующего

HEK293, а с другой - в увеличении избирательной

алкоксид-аниона после взаимодействия с фто-

активности в отношении опухолевых линий SH-

рид-анионом. Данные случаи получения исключи-

SY5Y и MCF-7 (схема 2).

тельно циклического продукта в условиях обоих

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

1171

Схема 2

Ɉɥɟɮɢɧɢɪɨɜɚɧɢɟ

CO₂Me

ɩɨ ɏɟɤɭ

3 ɫɬɚɞɢɢ

78%

Me₃Si

HCl/MeOH

4 ɫɬɚɞɢɢ

CO₂Me

54%

OTBS

IC50 ɦɤɆ

ɋɨɟɞɢɧɟɧɢɟ

Hek293

SH-SY5Y

MCF-7

A549

0.83±0.24

0.76±0.04

1.45±0.19

19.63±2.16

25.84±6.12

21.30±2.73

30.14±3.92

Ȼɨɥɶɲɟ

описанных превращений подтверждают извест-

чения на возможность выхода к моноциклическим

ный факт высокой стабильности и выгодности

структурам, подобным соединению 4. В пред-

δ-лактонных структур. Таким образом, наличие

ставленном ранее варианте успешного синтеза

гидроксиметильного фрагмента при использова-

соединения 4 из лактондиола Кори подобный уча-

нии соединения 11 накладывает серьезные ограни-

сток имел другую пространственную конфигура-

Схема 3

Me₃Si

O H

OCH

«i»

OCH₃

TBS⁺

CH₃OH

2H₃O+

2H₂O

H⁺

Me₃Si

i ɢɥɢ ii

CO₂Me

OTBS

TBSF

CH₃O

Me₃Si

«ii»

OCH₃

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɜɢɹ i 'RZH[ $PEHUO\VW

0H2+

°& ɱ

ii 7%$) ɌȽɎ

°& ɱ

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1172

АЛЬМУХАМЕТОВ и др.

цию и представлял собой хлорметильную группу

внимание как предшественник альдегида 19, ин-

[8, 16].

тересного гипотетической возможностью суще-

ствования в виде таутомерной кросс-сопряжен-

В качестве альтернативного варианта построе-

ной формы А. Однако использование различных

ния моноциклического соединения 4 рассматрива-

окислительных систем (PCC, реагенты Сверна,

лось первоначальное формирование циклопенте-

Джонса, Десса-Мартина и Коллинза) для реализа-

нонового остова как участка, который должен был

ции данного перехода приводило лишь к быстрому

способствовать дегидратации гидроксиметильной

осмолению реакционной массы (схема 4).

группы в ходе образования кросс-сопряженной

системы. Последовательностью реакций эпокси-

Подход к моноциклическому соединению

дирования c использованием диметилдиоксирана

был ограничен структурными особенностями ис-

(DMDO) in situ и фрагментацией по Петерсону

ходного соединения 11, и поэтому следующей це-

в кислой среде были получены эпимерные ал-

лью стало получение своеобразной «переходной»

лиловые спирты 15 и 16 в соотношении 7:1 [19].

структуры между наиболее простыми и природ-

Необходимый циклопентеноновый фрагмент был

ными циклопентенонами на примере соединения

синтезирован в ходе последующего окисления по

6. Для реализации этой цели в качестве исходных

Коллинзу полученной смеси эпимеров, приводя-

соединений были выбраны эпимерные аллиловые

щего к производному 17. Попытка осуществления

спирты 15 и 16. Для построения боковой цепи

тандемного превращения гидролиза-дегидратации

была использована последовательность реакций

при катализе сильной неминеральной трифторук-

восстановления сложноэфирной группы/олефини-

сусной кислоты [20] в течение 5 мин при 0°C при-

рования по Виттигу, которые приводили к различ-

вела к образованию эквимолярной смеси эфира

ным результатам. В случае цис-производного 15

18 и лактона 5. При дальнейшем выдерживании и

реакция Виттига сопровождалась [1,5]-миграцией

при повышении температуры был получен только

силильной защитной группы и при достаточном

лактон 5. Индивидуальный эфир 18 привлекает

избытке основания основным продуктом реакции

Схема 4

Me₃Si

1. [O]

CO₂Me

2. H⁺

CO₂Me

OTBS

89%

OTBS

7:1

CO₂Me

ii, 0°C,

CO₂Me

ɦɢɧ

OTBS

1:1

ii, 24°C,

[O]

ɦɢɧ

CO₂Me

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɵɢ i ɪɟɚɝɟɧɬ Ʉɨɥɥɢɧɡɚ &+₂Cl₂, 24°& ɱ

ii ɌɎɍɄ ɜɨɞɚ &+₂Cl₂, 24°C.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

1173

Схема 5

(CH₂)₃CO₂Me

CO₂Me

i, ii, iii

72%

OTBS

TBSO

10:1

t-Bu

(CH₂)₃CO₂

CO₂Me

CHO

ii, iii

88%

78%

OTBS

ɇO

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɜɢɹ i, i-Bu₂AlH, CH₂Cl₂, -78°&

ɦɢɧ ii, Ph₃P+[(CH₂)₄CO₂H]Br- ɷɤɜ

1D+0'6

ɷɤɜ ɌȽɎ ɨɬ -78°& ɞɨ

°&

ɱ iii, CH₂N₂, Et₂O, 0°& ɱ

выступало производное 20 вместо ожидаемого

особых затруднений. При этом при 0°C происходил

региоизомера 21. Данное направление взаимодей-

лишь гидролиз, сопровождающийся эпимеризаци-

ствия конкурировало с основным, и содержание

ей гидроксиметильного фрагмента, приводя к поч-

продукта миграции варьировалось от 50 до 90%

ти эквимолярной смеси изомеров 25. Отмеченная

при изменении сверхэквивалентного количества

легкость эпимеризации углеродного атома, несу-

от 0 до 1. Этот процесс достаточно хорошо изве-

щего гидроксиметильную функцию, вполне объ-

стен и его протекание через пентакоординирован-

ясняется кето-енольной таутомерией соседнего

ное на атоме кремния шестичленное состояние

атома. Кроме того, к сожалению, указанное об-

возможно в основных средах [21]. Кроме того,

стоятельство значительно нивелирует возможные

пространственная близость участвующих групп

a priori преимущества использования в аналогич-

и образование стерически менее затрудненного

ных процессах дегидратации транс-изомеров по

региоизомера благоприятствуют реализации дан-

гидроксиметильному участку. В этом же случае

ного перехода в случае эпимера 15. В случае сте-

дальнейшее повышение температуры реакции до

реоизомера 16 данная последовательность превра-

комнатной приводило к ожидаемой дегидратации

щений, независимо от количества используемого

с получением требуемого кросс-сопряженного

основания, приводила только к соединению 23

циклопентенона 6. Также необходимо отметить

(схема 5).

то, что попытки получения альдегида 26 под дей-

В любом случае формирование циклопентено-

ствием различных окислителей (PCC, реагенты

нового фрагмента требовало наличия свободной

Сверна, Джонса, Десса-Мартина и Коллинза), а

аллильной спиртовой группы, и окисление реаген-

также метилового эфира 15-дезокси-∆^12,14-проста-

том Коллинза как соединения 23, так и соединения

гландина J₂ 27 олефинированием по Хеку в стан-

21 приводило к одному продукту 24 с высоким вы-

дартных условиях [катализ - Pd(Ph₃P)₄, основа-

ходом. В случае соединения 17 «one-pot» превра-

ние - K₂CO₃ или Et₃N, растворитель - MeCN или

щение десилилирование/дигидратация под дей-

ДМФА] приводили к образованию большого числа

ствием трифторуксусной кислоты протекало без

неидентифицированных соединений (схема 6).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1174

АЛЬМУХАМЕТОВ и др.

Схема 6

(CH₂)₃CO₂Me

OTBS

23 (21)

(CH₂)₃CO₂Me

ii, 0°C

ii, 24°C

85%

82%

Ɉɥɟɮɢɧɢɪɨɜɚɧɢɟ

[O]

ɩɨ ɏɟɤɭ

(CH₂)₃CO₂Me

CO₂Me

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɜɢɹ i ɪɟɚɝɟɧɬ Ʉɨɥɥɢɧɡɚ &+₂Cl₂, 24°& ɱ

ii ɌɎɍɄ +₂O, CH₂Cl₂ ɱ

Далее исследовали цитотоксичность получен-

линиями. При этом наиболее выраженную актив-

ного экзометилиденциклопентенона с α-цепью

ность циклопентенон 6, по сравнению с наиболее

простагландинов при сравнении с цитотоксично-

простым по структуре соединением 4, демонстри-

стью соединений 4 и 5. Установлено (см. таблицу),

рует в отношении клеток MCF-7.

что наиболее выраженной цитотоксичностью ко

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

всем линиям клеток обладает моноциклическое

соединение 4; лактон 5 демонстрирует снижение

ИК спектры получены на спектрофотоме-

показателей цитотоксичности как в отношении ра-

тре UR-20 (Karl Zeiss, Германия) в тонком слое

ковых, так и нормальных линий клеток. При рас-

или в виде суспензии в нуйоле. Спектры ЯМР

смотрении его в качестве латентной циклической

¹H и ¹³С записаны на спектрометре Bruker AM-

формы экзометилиденциклопентенона 4 следует

300 (Bruker, США) [300 (¹Н) и 75.47 (¹³С) МГц]

подчеркнуть сохранение и относительное усиле-

или Bruker Avance III (Bruker, США) [500 (¹Н) и

ние избирательности активности последнего в от-

125 (¹³С) МГц]; для растворов в CDCl₃ (Aldrich®)

ношении линии SH-SY5Y; наличие верхней цепи

внутренний стандарт CHCl₃ или ТМС, для рас-

простагландинов в структуре кросс-сопряженного

творов в CH₃OD (Aldrich®) внутренний стандарт

циклопентенона 6 приводит к более значительно-

ТМС. Масс-спектры сняты в этаноле на спек-

му снижению цитотоксичности в отношении нор-

трометре Shimadzu LCMS-2010 EV (Shimadzu,

мальной линии HEK293, по сравнению с раковыми

Япония). Для ТСХ анализа применяли хромато-

Цитотоксическая активность соединений 4-6

IC₅₀, мкМa

М.м.,

Растворимость

Соединение

г/моль

(100% ДМСО)

Hek293

SH-SY5Y

HepG2

MCF-7

A549

166

0.83±0.24

0.76±0.04

1.45±0.19

19.63±2.16

152

25.84±6.12

21.30±2.73

30.14±3.92

больше 100

234

6.88±0.11

17.85±0.11

5.03±0.05

20.03±0.21

^a IC₅₀ - концентрация полумаксимального ингибирования клеточного роста

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

1175

графические пластины Sorbfil (Имид, Россия).

По окончании инкубации к клеткам прибавляли

Углы вращения измерены на приборе Perkin-Elmer

коммерческий раствор PrestoBlue^® в количестве,

241 МС (Perkin Elmir, США). Элементный анализ

рекомендованном производителем

(1/9 объема

выполнен на приборе EuroEA 3000 CHNS-analyzer

культуры). Флуоресценцию красителя (степень

(Eurovector, S.p.A., Италия). Чистоту исходных со-

редукции красителя) измеряли при длине волны

единений контролировали методом ГЖХ на при-

590 нм, используя мультипланшетный анализа-

боре Хромос-1000 (Хроманалитсервис, Россия).

тор 2300 EnSpire® Multimode Plate Readers (Perkin

Elmer, США). Процент метаболической актив-

Все клеточные линии получены из Российской

ности клеток рассчитывали по сравнению с кон-

коллекции клеточных культур, Институт цито-

тролем, который принимали за 100%. В контроле

логии РАН, Санкт-Петербург. Цитотоксические

клетки инкубировали в отсутствие соединений, но

свойства веществ изучали с помощью витального

в присутствии растворителя ДМСО (0.1%).

красителя PrestoBlue^® согласно протоколу изго-

товителя (Invitrogen, США). Для этого клетки ли-

Вычисление значения IC₅₀, характеризующего

нии Hek293 высевали по 35×10³ клеток на лунку в

параметры цитотоксичности (концентрация со-

96-луночные планшеты в 100 мкл среды (DMEM,

единения, необходимая для 50%-ного ингибирова-

10% FBS, 2 ммоль L-Glu, 50 мкг/мл гентамицин).

ния жизнеспособности клеток in vitro), построение

После образования монослоя (~ 24 ч) добавляли

графиков зависимости log C от ингибирования, %,

соединения 4-6 в концентрациях 1; 10; 100 мкМ

и статистическую обработку данных проводили в

(0.1% ДМСО), инкубировали 48 ч при 37°С, 5%

программах Excel и GraphPad Prism v.5.0 [22].

СО₂.

(3aR,6aS)-3a,6a-Дигидро-1H-циклопента[c]-

Клетки линии SH-SY5Y высевали по

фуран-1,4(3H)-дион (3). К перемешиваемому рас-

50×10³ клеток на лунку в 96-луночные планшеты

твору 0.77 г (1.24 ммоль) реагента Десса-Мартина

в 100 мкл среды (DMEM, 10% FBS, 2 ммоль L-Glu,

в 30 мл хлористого метилена при 0°C приливали

50 мкг/мл гентамицин). После образования монос-

раствор 69 мг (0.49 ммоль) аллильного спирта 11

лоя (~ 24 ч) добавляли соединения 4 и 5 в концен-

в 25 мл хлористого метилена. Реакционную мас-

трациях 1; 10; 100 мкМ (0.1% ДМСО), инкубиро-

су перемешивали при комнатной температуре

вали 48 ч при 37°С, 5% СО₂.

3 ч (контроль методом ТСХ), после чего обраба-

Клетки линии MCF-7 высевали по 12×10³ кле-

тывали 5 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и

ток на лунку в 96-луночные планшеты в 100 мкл

5 мл насыщенного раствора Na₂S₂O₃. Полученную

среды (DMEM, 10% FBS, 2 ммоль L-Glu, 50 мкг/мл

смесь перемешивали 1 ч, экстрагировали хлори-

гентамицин). После инкубации в течение 24 ч со-

стым метиленом (3×10 мл), объединенные орга-

единения 4-6 добавляли в концентрациях 1; 10;

нические экстракты сушили над сульфатом маг-

100 мкМ (0.1% ДМСО) инкубировали 48 ч.

ния, концентрировали при пониженном давлении

и очищали колоночной хроматографией на SiO₂

Клетки линии A-549 высевали по 12×10³ кле-

(петролейный эфир-этилацетат, 5:1). Выход 48 мг

ток на лунку в 96-луночные планшеты в 100 мкл

среды (DMEM,

10% FBS,

2 ммоль L-Glu,

(70%), бесцветное маслообразное вещество. [α]_D20

50 мкг/мл гентамицин). После образования моно-

+315.3° (c 0.96, CH₂Cl₂). Спектральные данные

слоя (~ 24 ч) добавляли соединения 4-6 в концен-

соединения с брутто-формулой C₇H₆O₃ аналогич-

трациях 1; 10; 100 мкМ (0.1% ДМСО), инкубиро-

ны представленным для изомера, описанного ра-

вали 48 ч при 37°С, 5% СО₂.

нее [13].

Клетки линии HepG2 высевали по 15×10³ кле-

Метиловый эфир

2-[(1S,5R)-5-(гидрокси-

ток на лунку в 96-луночные планшеты в 100 мкл

метил)-4-оксоциклопент-2-ен-1-ил]уксусной

среды (DMEM, 10% FBS, 2 ммоль L-Glu, 50 мкг/мл

кислоты (18) и (4aS,7aR)-1,4,4a,7a-тетрагидро-

гентамицин). После образования монослоя

циклопента[c]пиран-3,7-дион (5). a. К раствору

(~ 24 ч) добавляли соединение 6 в концентрациях

0.35 г (1.17 ммоль) енона 17 в 25 мл хлористого

1; 10; 100 мкМ (0.1% ДМСО), инкубировали 48 ч

метилена при 0°С прибавляли 1 мл смеси 10:1

при 37°С, 5% СО₂.

трифторуксусной кислоты и воды и перемешива-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1176

АЛЬМУХАМЕТОВ и др.

ли 5 мин (контроль методом ТСХ). Полученную

5.41-5.51 м (1H, С^5'H, С^6'H), 5.52 с (1Н, СН₂=),

смесь нейтрализовали насыщенным раствором

5.96 с (1Н, СН₂=), 6.32 д.д (1H, С³H, J 1.1, 5.9 Гц),

соды, отделяли органическую фазу, а водную экс-

7.70 д.д (1H, С²H, J 1.5, 5.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

трагировали хлористым метиленом (3×20 мл).

[(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 25.52 (C^3'), 27.20 (C^4'), 31.50

Объединённые органические экстракты сушили

(C^2'), 33.70 (C^7'), 45.04 (C¹), 51.51 (CH₃O), 116.16

над сульфатом магния, концентрировали при по-

(CH₂=), 127.32 (C^6'), 132.12 (C^5'), 135.39 (C³), 146.85

ниженном давлении и очищали колоночной хро-

(C⁵), 163.30 (C²), 173.99 (C=O), 219.50 (C⁴). Mасс-

матографией на SiO₂ (этилацетат-петролейный

спектр, m/z (I_отн, %): 235 (100) [M + H⁺]. Найдено,

эфир, 1:1) с получением 0.1 г (46%) циклопентено-

%: C 71.56; H 7.61. C₁₄H₁₈O₃. Вычислено, %: C

на 18 и 0.08 г (46%) лактона 5.

71.77; H 7.74.

b. По методике, аналогичной получению ци-

(4aR,5R,7aR)-5-(Триметилсилил)-4,4a,5,7a-

клопентенонов 18 и 5, из 50 мг (0.27 ммоль) со-

тетрагидроциклопента[c]пиран-3(1H)-он

(14).

единения 18 при комнатной температуре в течение

a. К раствору 0.5 г (1.4 ммоль) эфира 11 в 25 мл

30 мин (контроль методом ТСХ) получали 30 мг

метанола прибавляли по 0.25 г ионообменных

(74%) бицикла 5 с брутто-формулой C₈H₈O₃.

смол Amberlyst-15^® и Dowex^® MB-50 и переме-

шивали в течение 16 ч (контроль методом ТСХ).

Соединение 18. Бесцветная прозрачная вязкая

Реакционную массу отфильтровывали, осадок на

жидкость, R_f 0.3 (петролейный эфир-этилацетат,

фильтре промывали метанолом (3×15 мл), органи-

1:1). [α]_D20 +75.0° (c 1.0, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν,

ческий растворитель отгоняли, остаток очищали

см^-1: 3449 (О-Н), 2954, 2853, 1736 (C=O), 1702

колоночной хроматографией на SiO₂ (петролей-

(С=О), 1437, 1259, 1172, 1040, 801. Спектр ЯМР

ный эфир-этилацетат, 3:1). Выход 0.23 г (77%).

¹Н [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 2.53-2.60 м (2H, С5H,

b. К перемешиваемому раствору

0.25 г

CH₂C=O), 3.0 д.д (1H, CH₂C=O, J 6.8, 16.7 Гц),

(0.7 ммоль) эфира 11 в 25 мл свежеперегнанного

3.49-3.55 м (1H, С¹H), 3.67 с (3H, CH₃), 3.75-3.78 м

ТГФ при комнатной температуре прибавляли 1 мл

(1H, CH₂OSi), 3.78-3.84 м (2H, CH₂OSi, ОН), 6.15

(1 ммоль) 1M раствора тетрабутиламмоний фто-

д.д (1H, С³H, J 2.1, 5.7 Гц), 7.78 д.д (1H, С²H, J 2.4,

рида в ТГФ и перемешивали 10 ч (контроль мето-

5.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 33.35

дом ТСХ). Органический растворитель упаривали

(CH₂C=O), 40.21 (C¹), 50.17 (СH₃), 50.93 (C⁵), 59.40

при пониженном давлении, остаток очищали ко-

(CH₂OSi), 133.19 (C³), 166.94 (C²), 172.51 (C=O),

лоночной хроматографией на SiO₂ (петролейный

208.37 (C⁴). Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 185 (100)

эфир-этилацетат, 3:1) с получением 0.09 г (81%)

[M + H⁺]. Найдено, %: C 58.44; H 6.35. C₉H₁₂O₄.

бицикла 14.

Вычислено, %: C 58.69; H 6.57.

Соединение 14. Физико-химические характе-

Соединение 5. Физико-химические характери-

ристики аналогичны представленным ранее [9].

стики аналогичны представленным ранее [3].

Метиловый эфир

2-[(1S,4R,5R)-5-{[(трет-

Метиловый эфир (S,Z)-7-(5-метилен-4-оксо-

бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-гидрокси-

циклопент-2-ен-1-ил)гепт-5-еновой кислоты (6)

циклопент-2-ен-1-ил]уксусной кислоты

(15)

получен аналогично соединениям 18 и 5 при 24°С

и метиловый эфир

2-[(1S,4S,5R)-5-[(трет-

из 0.13 г (0.51 ммоль) смеси эпимеров 25. Выход

бутилдиметилсилил)окси]-4-(гидроксиметил)-

0.1 г (82%). Прозрачная маслообразная жидкость,

циклопент-2-ен-1-ил]уксусной кислоты

(16).

R_f 0.5 (петролейный эфир-этилацетат, 3:1). [α]_D20

Способ получения и аналитические соединений

+164.0° (c 0.4, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 2952,

15 и 16 с общей брутто-формулой C₁₅H₂₈O₄Si дан-

2928, 2855, 1736 (С=О), 1706 (С=О), 1436, 1257,

ные представлены ранее [19].

1216, 1138, 843. Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂CО], δ,

м.д.: 1.63 квинтет (2H, С^3'H, J 7.4 Гц), 2.08 к (2H,

Метиловый эфир

2-[(1S,5R)-5-{[(трет-

С^4'H, J 8.4 Гц), 2.29 т (2H, С^2'H, J 7.4 Гц), 2.37 д.т

бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-оксоцикло-

(1H, С^7'H, J 7.31, 14.0 Гц), 2.52 д.т (1H, С^7'H, J 6.3,

пент-2-ен-1-ил]уксусной кислоты (17). К рас-

14.1 Гц), 3.48-3.54 м (1H, С¹H), 3.60 с (3H, CH₃O),

твору 0.35 г (1.2 ммоль) смеси 7:1 спиртов 15

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

1177

и 16 в 5 мл хлористого метилена при комнатной

ную фазу экстрагировали хлористым метиленом

температуре прибавляли 60 мг (0.23 ммоль) ре-

(3×30 мл), объединенные органические экстракты

агента Коллинза и перемешивали 4 ч (контроль

сушили над сульфатом магния, концентрировали

методом ТСХ). Полученную смесь отфильтровы-

при пониженном давлении и очищали колоночной

вали через небольшой слой силикагеля и промы-

хроматографией на SiO₂ (петролейный эфир-эти-

вали хлористым метиленом (3×20 мл), фильтрат

лацетат, 10:1). Выход 0.58 г (88%) соединения 22.

концентрировали при пониженном давлении и

Прозрачная маслообразная жидкость, R_f 0.25 (пе-

остаток очищали колоночной хроматографией на

тролейный эфир-этилацетат, 3:1). [α]_D20 +93.1° (c

SiO₂ (петролейный эфир-этилацетат, 3:1). Выход

0.7, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 3415 (О-Н), 2955,

0.3 г (87%). Бесцветная прозрачная вязкая жид-

2929, 2885, 2857, 1725 (С=О), 1471, 1257, 1085,

кость, R_f 0.3 (петролейный эфир-этилацетат, 3:1).

837, 777. Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 0.08

[α]_D20 +8.0° (c 0.85, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1:

с [6H, (CH₃)₂Si], 0.90 с [9H, (CH₃)₃C], 2.20-2.26

2954, 2857, 1738 (C=O), 1713 (С=О), 1472, 1257,

м (1H, С⁵H), 2.33 д.д.д (1H, CH₂OSi, J 1.5, 8.4,

1170, 837, 778. Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂CО], δ,

17.1 Гц), 2.77 д.д.д (1H, CH₂OSi, J 1.4, 6.3, 17.1 Гц),

м.д.: 0.01 с (3H, CH3Si), 0.04 с (3H, CH3'Si), 0.82 с

3.30-3.36 м (1H, С⁴H), 3.77 д.д (1H, CH₂CHO,

[9H, (CH₃)₃C], 2.51-2.55 м (1H, С⁵H), 2.65 д.д (1H,

J 8.6, 10.5 Гц), 3.85 т.д (2H, CH₂CHO, OH, J 5.1,

CH₂C=O, J 8.2, 16.7 Гц), 2.98 д.д (1H, CH₂C=O,

10.5 Гц), 4.54-4.61 м (1H, С¹H), 5.75 д.т (1H, С³H,

J 7.3, 16.8 Гц), 3.48-3.55 м (1H, С¹H), 3.68 с (3H,

J 1.5, 5.7 Гц), 5.85 д.т (1H, С²H, J 2.0, 5.4 Гц), 9.76 т

CH₃), 3.86 д.д (1H, CH₂OSi, J 2.6, 10.6 Гц), 3.99 д.д

(1H, CHO, J 1.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³С [(CD₃)₂CО],

(1H, CH₂OSi, J 5.0, 10.5 Гц), 6.14 д.д (1H, С³H, J

δ, м.д.: -5.35 [(CH3)2Si], 18.76 [(CH3)3C], 26.26

2.1, 5.8 Гц), 7.76 д.д (1H, С²H, J 2.3, 5.8 Гц). Спектр

[(CH₃)₃C], 40.69 (C⁴), 45.45 (CH₂CHO), 53.46 (C⁵),

ЯМР ¹³С [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: -6.43 [(CH₃)₂Si], 17.80

62.21 (CH₂OSi), 78.32 (C¹), 135.66 (C³), 136.26 (C²),

[(CH₃)₃C], 25.22 [(CH₃)₃C], 33.26 (CH₂C=O), 40.17

202.39 (CHO). Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 253 (48)

(C¹), 49.86 (СH₃), 50.95 (C⁵), 60.62 (CH₂OSi), 133.46

[M - HО^-], 156 (100) [M - TBS^-]. Найдено, %: C

(C³), 166.91 (C²), 172.20 (C=O), 207.93 (C⁴). Mасс-

61.93; H 9.50. C₁₄H₂₆O₃Si. Вычислено, %: C 62.18;

спектр, m/z (I_отн, %): 299 (100) [M + H⁺]. Найдено,

H 9.69.

%: C 60.21; H 8.59. C₁₅H₂₆O₄Si. Вычислено, %: C

Метиловый эфир (Z)-7-[(1S,4S,5R)-5-{[(трет-

60.37; H 8.78.

бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-гидрокси-

Метиловый эфир (Z)-7-[(1S,4R,5R)-4-[(трет-

циклопент-2-ен-1-ил]гепт-5-еновой кислоты

бутилдиметилсилил)окси]-5-(гидроксиметил)-

(23) получен аналогично соединениям 20 и 21 [19]

циклопент-2-ен-1-ил]гепт-5-еновой кислоты

по 2-стадийной методике из 0.49 г (1.55 ммоль)

(20) и метиловый эфир (Z)-7-[(1S,4R,5R)-5-

альдегида 22. Выход 0.51 г (78%). Прозрачная

{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-ги-

вязкая жидкость, R_f 0.5 (петролейный эфир-этил-

дроксициклопент-2-ен-1-ил]гепт-5-еновой кис-

ацетат, 5:1). [α]D20 +72.0° (c 0.83, CH2Cl2). ИК

лоты (21). Способ получения и характеристики

спектр, ν, см^-1: 3372 (О-Н), 2954, 2929, 2856, 1738

соединений представлены ранее [19].

(С=О), 1471, 1257, 1084, 839, 776. Спектр ЯМР

2-[(1S,4S,5R)-5-{[(трет-Бутилдиметилси-

¹Н [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 0.12 с [6H, (CH₃)₂Si], 0.91

лил)окси]метил}-4-гидроксициклопент-2-

с [9H, (CH₃)₃C], 1.63 квинтет (2H, С^3'H, J 7.4 Гц),

ен-1-ил]ацетальдегид (22). К перемешиваемому

2.01-2.09 м (3H, С^4'H₂, С^7'H), 1.91-1.96 м (1H,

раствору 0.75 г (2.1 ммоль) соединения 16 в 40 мл

С⁵H), 2.15-2.21 м (1H, С^7'H), 2.28 т (2H, С^2'H, J

абсолютного хлористого метилена в атмосфере ар-

7.5 Гц), 2.36-2.43 м (1H, С¹H), 3.60 с (3H, CH₃O),

гона при -78°C по каплям прибавляли 0.8 мл 75%-

3.65 д (1H, OH, J 6.1 Гц), 3.82 д.д (1H, CH₂O, J 5.9,

ного диизобутилалюминийгидрида в 15 мл сухо-

10.2 Гц), 3.87 д.д (1H, CH₂O, J 4.3, 10.3 Гц), 4.51-

го гексана. После перемешивания в течение 1 ч

4.56 м (1H, С⁴H), 5.34-5.46 м (2H, С^5'H, С^6'H), 5.71-

(контроль методом ТСХ) прибавляли 10 мл насы-

5.75 м (1H, С³H), 5.85-5.89 м (1H, С²H). Спектр

щенного раствора хлорида аммония и повышали

ЯМР ¹³С [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: -6.09 [(CH₃)₂Si],

температуру до комнатной. Полученную массу от-

17.85 [(CH₃)₃C], 24.70 (C^3'), 25.38 [(CH₃)₃C], 26.45

фильтровывали, органический слой отделяли, вод-

(C^4'), 28.13 (C^7'), 32.90 (C^2'), 45.52 (C¹), 50.61 (C⁵),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1178

АЛЬМУХАМЕТОВ и др.

53.37 (CH₃O), 61.55 (CH₂O), 77.84 (C⁴), 129.23

пентеноновых и родственных им структур, как

(C^5'), 129.34 (C^6'), 134.37 (C³), 136.13 (C²), 173.05

наиболее простых, так и близких к природным,

(C=O). Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 351 (100) [M -

как возможных противораковых соединений.

HО^-]. Найдено, %: C 65.02; H 9.71. C₂₀H₃₆O₄Si.

Полученные производные в зависимости от стро-

Вычислено, %: C 65.17; H 9.85.

ения проявили избирательность и противоопу-

холевую активность в отношении разных линий

Метиловый эфир (Z)-7-[(1S,5R)-5-({[трет-

раковых клеток (соединения 4 и 5 - в отношении

бутил(диметил)силил]окси}метил)-4-оксоци-

линии SH-SY5Y, соединение 6 - в отношении ли-

клопент-2-ен-1-ил]гепт-5-еновой кислоты (24).

нии MCF-7). Последнее обстоятельство с учетом

получен аналогично соединению 17 из 60 мг

крайне высокой цитотоксичности в сочетании с

(0.16 ммоль) спирта 23. Выход 50 мг

(84%).

малой селективностью природных соединений

Физико-химические характеристики аналогичны

открывает возможности для дальнейшего поиска

представленным ранее [19].

и изучения веществ с более избирательным дей-

Метиловый эфир (Z)-7-[(1S)-5-({[трет-

ствием. В этой связи наиболее перспективно ва-

бутил(диметил)силил]окси}метил)-4-оксоци-

рьирование заместителей, соответствующих α-це-

клопент-2-ен-1-ил]гепт-5-еновой кислоты (25)

пи простагландинов, и в особенности получение

получен аналогично соединениям 18 и 5 при 0°С

циклических (подобных лактонным) форм.

из 0.24 г (0.65 ммоль) эфира 24. Выход 0.14 г

БЛАГОДАРНОСТИ

(85%) неразделимой на силикагеле смеси 4:3 (со-

гласно данным спектров ЯМР ¹Н) эпимеров 25.

Спектральная часть исследования и теорети-

Прозрачная маслообразная жидкость, R_f 0.3 (пе-

ческие вычисления проведены на оборудовании

тролейный эфир-этилацетат, 1:1). ИК спектр, ν,

ЦКП «Химия» УфИХ УФИЦ РАН.

см^-1: 3444 (О-Н), 2950, 2928, 2874, 1736 (С=О),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1703 (С=О), 1438, 1247, 1198, 1173, 1034. Спектр

ЯМР ¹Н [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 1.62-1.69 м (2H,

Работа выполнена по государственному зада-

С^3'H), 2.07-2.14 м (2.43H, С^4'H₂, С^7'H), 2.21-2.27

нию № АААА-А17-117011910032-4.

м (0.43H, С^7'H), 2.31 т.д (2.43H, С^2'H₂, С⁵H, J 1.3,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

7.4 Гц), 2.34-2.40 м (0.57H, С5H), 2.56-2.61 м

(0.57H, С^7'H), 2.64-2.70 м (0.57H, С^7'H), 2.77-2.81

Альмухаметов Айдар Зуфарович, ORCID:

уш.с (0.43Н, ОН), 3.01-3.06 м (0.43H, С¹H), 3.10-

https://orcid.org/0000-0002-3162-2801

3.17 м (0.57H, С¹H), 3.60 с (3H, CH₃O), 3.66-3.70

Гимазетдинов Айрат Маратович, ORCID:

уш.с (0.57Н, ОН), 3.70-3.84 м (1.43H, CH2O),

https://orcid.org/0000-0002-8539-3442

3.88-3.93 м (0.57H, CH₂O), 5.46-5.61 м (2H, С^5'H,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

С^6'H), 6.07 д.д (0.43H, С³H, J 1.8, 5.7 Гц), 6.12 д.д

(0.57H, С³H, J 1.8, 5.7 Гц), 7.74 д.д (0.43H, С²H,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

J 2.2, 5.7 Гц), 7.79 д.д (0.57H, С²H, J 2.5, 5.8 Гц).

тересов.

Спектр ЯМР ¹³С [(CD₃)₂CО], δ, м.д.: 24.60 и 24.66

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(C^3'), 26.31 и 26.40 (C^4'), 27.48 и 30.96 (C^7'), 32.80

и 32.84 (C^2'), 44.09 и 44.56 (C¹), 50.62 и 50.95 (C⁵),

1. Лоза В.В., Гимазетдинов А.М., Мифтахов М.С.

53.60 (CH₃O), 59.24 и 60.65 (CH2O), 127.18 и

ЖОрХ. 2018, 54, 1575-1620. [Loza V.V., Gimazetdi-

nov A.M., Miftakhov M.S. Russ. J. Org. Chem. 2018,

128.19 (C^6'), 130.51 и 130.92 (C^5'), 132.58 и 133.16

54, 1585-1629.] doi 10.1134/S1070428018110015

(C³), 167.25 и 167.81 (C²), 173.10 (C=O), 209.85 и

209.91 (C⁴). Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 253 (100)

2. Li J., Ahmed T.S., Xu C., Stoltz B.M., Grubbs R.H.

J. Am. Chem. Soc. 2018, 141, 154-158. doi 10.1021/

[M + H⁺]. Найдено, %: C 66.44; H 7.53. C₁₄H₂₀O₄.

jacs.8b12816

Вычислено, %: C 66.65; H 7.99.

3. Bie Q., Dong H., Jin C., Zhang H., Zhang B. Am.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

J. Transl. Res. 2018, 10, 648-658

Проведенные исследования свидетельствуют

4. Pelss A., Gandhamsetty N., Smith J.R., Mailhol D.,

о перспективности синтеза экзометилиденцикло-

Silvi M., Watson A., Perez-Powell I., Prévost S.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ПРОСТАНОИДОВ

1179

Schutzenmeister N., Moore P., Aggarwal V.K.

16. Гимазетдинов А.М., Ишмурзина Г.В., Мифта-

Chem. Eur. J. 2018, 24, 9542-9545. doi 10.1002/

хов М.С. ЖОрХ. 2012, 48, 16-52. [Gimazetdinov A.M.,

chem.201802498

Ishmurzina G.V., Miftakhov M.S. Russ. J. Org. Chem.

5. Li J., Ahmed T.S., Xu C., Stoltz B.M., Grubbs R.H.

2012, 48, 8-17.] doi 10.1134/S1070428012010022

J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 154-158. doi 10.1021/

17. Al’mukhametov A.Z., Gimazetdinov A.M., Mifta-

jacs.8b12816

khov M.S. Mendeleev Commun. 2018, 28, 362-363.

6. Li J., Guo C., Wu J. PPAR Res. 2019, 2019, 1-10. doi

doi 10.1016/j.mencom.2018.07.006

10.1155/2019/7242030

18. Gais H.J., Lied T. Angew. Chem. 1984, 96, 143-145.

7. Abis G., Charles R.L., Kopec J., Yue W.W., Atkin-

doi 10.1002/anie.198401451

son R.A., Bui T.T.T., Lynham S., Popova S., Sun Y.-B.,

19. Govindan S.V., Hudlicky T., Koszyk F.J. J. Org. Chem.

Fraternali F., Eaton P., Conte M.R. Commun. Biol.

1983, 48, 3581-3583. doi 10.1021/JO00168A050

2019, 2, 1-14. doi 10.1038/s42003-019-0426-2

20. Vostricov N.S., Spirikhin L.V., Lobov A.N., Gima-

8. Smith W.L. Biochem. J. 1989, 259, 315-324. doi

10.1042/bj2590315

zetdinov A.M., Zileeva Z.R., Vakhitova Y.V., Ma-

caev Z.R., Pivnitsky K.K., Miftakhov M.S. Mendeleev

9. Marcone S., Evans P., Fitzgerald D.J. Front. Immunol.

Commun.

2019,

29,

372-374. doi

10.1016/

2016, 7, 1-14. doi 10.3389/fimmu.2016.00459

j.mencom.2019.07.003

10. Ladin D.A., Soliman E., Escobedo R., Fitzgerald T.L.,

Yang L.V., Burns C., Dross R.V. Mol. Cancer Ther.

21. Vostrikov N.S., Macaev Z.R., Zagitov V.V., Lakh-

2017, 16, 838-849. doi 10.1158/1535-7163.MCT-16-

vich F.A., Pashkovsky F.S., Miftakhov M.S. Russ.

0484

Chem. Bull. 2020, 69, 547-551. doi 10.1007/s11172-

020-2796-5

11. Nicolaou K.C., Pulukuri K.K., Rigol S., Peitsinis Z.,

Yu R., Kishigami S., Cen N., Aujay M., Sandoval J.,

22. Nicolaou K.C., Pulukuri K.K., Rigol S., Heretsch P.,

Zepeda N., Gavrilyuk J. J. Org. Chem. 2019, 84, 365-

Ruocheng Yu., Grove C.I., Hale C.R.H., ElMarrou-

378. doi 10.1021/acs.joc.8b03057

ni A., Fetz V., Brönstrup M., Aujay M., Sandoval J.,

12. Gimazetdinov A.M., Khalfitdinova L.A., Mifta-

Gavrilyuk J. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6550-6560.

khov M.S. Mendeleev Commun. 2013, 23, 321-322.

doi 10.1021/jacs.6b02075

doi 10.1016/j.tet.2013.09.047

23. Gimazetdinov A.M., Al’mukhametov A.Z., Zagi-

13. Al’mukhametov A.Z., Gimazetdinov A.M., Mifta-

tov V.V., Miftakhov M.S. Mendeleev Commun. 2021,

khov M.S. Mendeleev Commun. 2020, 30, 10-11. doi

31, 239-241. doi 10.1016/j.mencom.2021.03.031

10.1016/j.mencom.2020.01.003

24. Sosa A.C.B., Yakushijin K., Horne D.A. Org. Lett.

14. Gimazetdinov A.M., Gataullin S.S., Bushmarinov I.S.,

2000, 2, 3443-3444. doi 10.1021/ol000233v

Miftakhov M.S. Tetrahedron. 2012, 68, 5754-5758.

25. Green T.W., Wuts P.G. Protective Groups in Organic

doi 10.1016/j.tet.2012.05.036

Synthesis. 4th Edn. New York: Wiley. 2007, 166-171.

15. Gimazetdinov A.M., Gataullin S.S., Miftakhov M.S.

Tetrahedron.

2013,

69,

9540-9543. doi

10.1016/

26. Miller J.R. GraphPad Prism Version 4.0 Step-by-Step

j.tet.2013.09.047

Examples. San Diego: GraphPad Software Inc, 2003.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022